Diabetes Mellitus Prof. Dr. Nilgün BAŞKAL

Diabetes Mellitus Hiperglisemi ile seyreden metabolik hastalıktır.(Karbonhidrat-protein-lipid) Kronik seyirli ve progressif özelliktedir. Akut ve kronik komplikasyonlar oluşabilmektedir.

Diabetes Mellitus En sık görülen endokrin hastalıklarındandır Farklı etyolojik nedenlerle oluşmaktadır. Klinik Diabetes Mellitus bir sendromdur.

Diyabet Epidemisi !!!

Dünya’da her 10 saniyede, 2 kişi Diabetes Mellitus tanısı almaktadır ! IDF  Dünya’da her 10 saniyede, 2 kişi Diabetes Mellitus tanısı almaktadır ! Genel erişkin popülasyonun %2.8-10’u tanı almamış tip 2 Diabetes Mellitus’tur !

Diyabet Epidemisi 1994 2000-2004 2025 2030 Tüm yaş grupları (milyon) Prevalans (%) 110,4 1-2 194 2,8 333 4,4 20-79 yaş (milyon) 99 171 4,6 7,7 * 9 366 * Türkiye-Akdeniz-Orta Doğu-K.Amerika

Diyabet Epidemisi 2000 yılı Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre aşikar diyabetik hasta sayısı 171 milyon Uluslararası Diabet Federeasyonu (IDF) 2014 yılı verilerine göre dünya genelinde aşikar diyabetik insan sayısı 387 milyon ve 20-79 yaş grubunda prevalansı %8,3 Günümüzde Diyabetik sayısı 415 milyon Bu hızla artmaya devam ederse 2035 ‘de 592 milyon, 2040’da 642 milyon olacağı öngörülmektedir. Tanısından habersiz diyabet hastalarının sayısı ise 179 milyon olarak tahmin edilmektedir.

Diyabet Epidemisi Dünya’da 2010’da 285 milyon , 2014’de 387 , günümüzde 415 milyon diyabetik 2040 da 642 milyon insan diyabetik olacak Her yıl 7 milyon insanda diyabet gelişmekte

(İ.Ü. Tıp Fakültesi, Sağlık Bakanlığı, DSÖ) TURDEP 1 Türkiye’de Diabetes Mellitus (2000 yılı 20+ yaş erişkin nüfus sayımına göre) (İ.Ü. Tıp Fakültesi, Sağlık Bakanlığı, DSÖ) TURDEP 1 Oran Hasta sayısı Diyabet %7.2 2.600.000 Yeni DM %32.3 832.000 Bilinen DM %67.7 1.768.000 IGT %6.7 1.800.000 (Satman İ, TURDEP Group: D Care 2002)

Türkiye’de Diabetes Mellitus 2010 (TURDEP 2 ) %13.7

TURDEP-2 Sonuçları Ocak 2010-Haziran 2010 15 ilde 540 merkezde 20 yaş ve üzerinde 26 499 kişi TURDEP-II çalışması, 1997-98 yıllarında yapılan TURDEP-I çalışmasının tekrarı TURDEP-I‘den itibaren geçen 12 yıllık süreçte erişkin nüfusumuzun yaş ortalaması 4 yıl artmıştır. Ortalama kadın ve erkek boyu 1’er cm artmış; Kadınlarda kilo 6 kg, bel çevresi 6 cm, kalça çevresi 7 cm; erkeklerde ise kilo 8 kg, bel çevresi 7 cm, kalça çevresi 2 cm artmıştır. Türkiyede sorun Satman ve ark 2010

1997’den 2010’a Türkiye’de neler oluyor? Diyabet Prevalansı (%) Ortalama Ağırlık (Kg) Diyabet Prevalansı (%) 7 Kg 80 80 15 6 Kg 13.7 73 70 72 10 66 7.2 İlki 1997 yılında yapılan Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite ve Endokrinolojik Hastalıklar Prevelans Çalışması’nın ikincisi (TURDEP-2), 5 coğrafi bölgedeki 15 kentte, her bir kentin 6′şar ilçesi ve bu ilçelerin 3′er mahallesinde gerçekleştirildi. Çalışmada 20 yaş üstü 16 bin 696′u kadın ve 9 bin 327′si erkek olmak üzere 26 bin 499 kişinin laboratuvar sonuçları incelendi.    TURDEP-2 çalışmasının ön sonuçlarına göre, 13 yılda Türk kadını 6 kilo alarak, ortalama ağırlığı 72 kilograma, Türk erkeği de yine 7 kilo alarak ortalama ağırlığı 80 kilograma yükseldi. TURDEP-2 çalışması, diyabet görülme sıklığının arttığını da gösterdi: Türkiye’de diyabet prevalansı 1997 yılında TURDEP-1 ile yüzde 7.2 iken, 2010 yılında yüzde 13,7′ye ulaştı. Kaynak: Satman İ ve ark. TURDEP Çalışma sonuçları. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi 2010. 60 5 Kadınlar Erkekler Satman İ. ve ark. TURDEP Çalışma sonuçları. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi 2010. 12

Diabetes Mellitus Klinik Poliüri-polidipsi-polifaji Anoreksi-kusma Bulanık göreme-katarakt Duyu kaybı-şuur bulanıklığı Kilo kaybı-obezite Dehidratasyon -aseton kokusu Pruritis-ksantoma Lipodistrofi İmpotens -nörojenik mesane Postural hipotansiyon Baş dönmesi Anjinal ağrılar-taşikardi

Asemptomatik erişkinlerde diyabet ve prediyabet için tarama kriterleri 1-Aşırı kilolu veya obez bireylerde aşağıdaki ek risk faktörlerinden biri var ise Fiziksel inaktivite 1. derece akrabalarında DM olması Yüksek riskli ırklar Öyküsünde gestasyonel diyabet olması veya iri bebek doğurmuş olmak Hipertansiyon HDL <35 mg/dl ve/veya trigliserid düzeyinin >250 mg/dl olması Polikistik over sendromlu kadınlar HbA1C>%5.7 olması veya önceden IGT ya da IFG tanısı olması İnsülin direnci ile giden diğer klinik tablolar (akantozis nigrikans, ciddi obezite ) KVH öyküsü 2- 45 yaş üzeri tüm bireyler 3- Test sonuçları normal ise 3 yıllık aralıklarla tekrarlanması gerekmektedir (risk durumuna göre aralık sıklaştırılabilir).

Diabetes Mellitus Tanı Kriterleri Klasik semptomlar + Random Plazma Glukoz seviyesi >200 mg/dl ( 11,1 mmol/L) Açık Plazma Glukozu >126 mg/dl (7.0 mmol/L) OGTT de 2. saat Plazma glukozunun >200 mg/dl oluşu

ADA(American Diabetes Asociation) 1997-1998 kriterleri Açlık plazma glukozu Normal Bozulmuş açlık glukozu (IFG-Impaired Fasting Glucose) Diabetes Mellitus 110mg/dl ( 100mg/dl) (6.1 mmol/I) 100-126 mg/dl (6.1-7.0 mmol/I) >126mg/dl (7.0 mmol/I)

OGTT’i etkileyen Koşullar İlaçlar Tiazidler Nikotinik asit Dilantin Salisilat Glukokortikoidler Tiroksin Kontraseptifler Beta blokerler Difenilhidantoin Emosyonel stres İnfeksiyon Akut kardiyovasküler hastalıklar Santral sinir sistemi hastalıkları Aktif endokrinopatiler Ağır hepatik-renal bozukluklar Düşük karbonhidratlı diyet Hipopotasemi Fiziksel aktivite

Standart OGTT’nin değerlendirilmesi (75 gr glukoz ) Zaman Plazma Glukozu(mg/dl) (mmoL/L) Normal IGT DM 0.dk (Açlık) <110 (6,1) <126 (7,0)  126 (7,0) 0.5-1-1.5 saat <200 (11,1) >200 (11,1)  200 (11,1) 2. saat <140 (7,8) 140-200 IGT-İmpaired Glucose Tolerance: Bozulmuş glukoz toleransı

Aşikar Diyabet-Tanı APG  126 mg/dl veya HbA1c  %6.5 veya 75 gr OGTT ile 2. saat plazma glukozu  200 mg/dl Rastlantısal plazma glukozu  200 mg/dl, hipergliseminin klasik semptomları Position Statement,Diabetes Care,2012:35;14-15

Gestasyonel Diyabet (GDM)Tanısı Plazma Glukozu (Random) 50 gram Tarama testi (mg/dl) (Açlıkta) 100 gram Tanı testi Açlık 1.Saat 2.Saat 3.saat _ 140  105  190  165  145  95  180  155  1982 ve 1997 1964 ve 1979

GDM Tanı Kriterleri   APG 1.st PG 2.st PG 3.st PG İki Aşamalı test İlk aşama 50 gr glukozlu test - ≥140 İkinci aşama 100 gr glukozlu test ≥95 ≥180 ≥155 Tek aşamalı test IADPSG/ADA kriterleri 75 gr glukozlu OGTT ≥92 ≥153 IADPSG: Uluslararası Diyabetik Gebelik Çalışma Grupları Birliği, ADA: Amerikan Diyabet Birliği

Diabetes Mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri   Aşikar DM İzole IFG İzole IGT IFG+IGT DM Riski Yüksek APG (≥8st açlıkta) ≥126 mg/dl (7 mmol/L) 100-125 mg/dl <100 mg/dl - OGTT 2.st PG (75 gr glukoz) ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L) <140 mg/dl 140-199 mg/dl Rastgele PG ≥200 mg/dl +diyabet semptomları A1C ≥ % 6.5 (≥48 mmol/mol) %5.7-6.4 (39-46 mmol/mol)

GDM/Aşikar Diyabet-Tanı-Yeni < 24 hafta gebelik Yüksek riskli ise APG,Rasgele glukoz ölçümü veya HbA1c APG<92 mg/dl veya HbA1c<6.5 RBPG<200 mg/dl APG92 mg/dl ve <126 mg/dl APG126 mg/dl veya HbA1c 6.5 RBPG 200 mg/dl GDM ileri test gereksiz Aşikar Diyabet İleri test gereksiz 24-28. haftada 75 gr OGTT 24 haftalık gebelik 75 gr OGTT IADPSG,Diabetes Care;2010

GDM-Tanı(Yeni ) APG 92 mg/dl (<126 mg/dl) Gebeliğin 24-28. haftalarında yapılan 75 gr OGTT ile en az bir anormal sonuç: APG 92 mg/dl (<126 mg/dl) veya 1. saat 180 mg/dl veya 2. saat 153 mg/dl Position Statement,Diabetes Care,2012:35;14-15

Glikohemoglobin =HbA1C Hb ile glukoz arasındaki nonenzimatik –irreversibl ketoamin reaksiyonu Eritrosit yaşamı=120 gün Gösterge =2-3 aylık glisemik kontrol Normal =%5-8 Totalin % 4-6’sı HbA1C

Glikohemoglobin seviyesini etkileyen haller Yanlış yüksek değer Pre HbA1C (akut hiperglisemi) Karbamile Hb (üremi) HbF (genetik-hematolojik) Yanlış düşük değer Hemoglobinopatiler ( HbC-D-S) Eritrosit yaşam süresinin kısalması (Flebotomi-Hemolitik hastalık)

Früktozamin glikolize serum proteinleri Serum proteinlerinin non-enzimatik glikolizasyonu Yarı ömür: 17 gün Gösterge: 1-3 haftalık glisemik kontrol Normal: 1.5-2.7 mmol/l

Diabetes mellitus’da laboratuvar Serum keton cisimleri Betahidroksibütirat Asetoasetat-Aseton Plazma insülin seviyesi Açlıkta.5-20 mic.U/ml Post parandial 1.saat :50-130 mic.u/ml 2.saat: < 30 mic.u/ml İnsülin otoantikorları = IAA Adacık hücre antikorları = ICA

İdrar Glukoz Renal eşik-180-220 mg/dl Diabetes mellitus’da-300mg/dl olabilir. Yanlış negatif:Askorbik asit-salisilik asit-Alkaptonüri Non Diabetik glukozüriler (Fankoni S-proksim renal tubuli disfonk-kronik renal yetmezlik-gebelik 1. trimestr. Laktozüri-gebelik 3. trimestr) Fruktoz-galaktoz-pentozüri:Konje metabolizma hastalıkları Keton (Ketoasidoz-Açlık-yüksek yağlı diyet-Alkol-ateşli haller)

İdrar Protein 24 saatlik idrarda Dakikada Normal < 30 mg < 20 micg Mikroalbuminuri 30-300 mg 20-200 micg Makroalbuminuri 300 mg> 200 micg > Glomerul hasarı ile olmayan proteinüriler:Egzersiz-dehidratasyon ateş-stres-renal tübüler asidoz-soğuk-postur-fankoni-pyelonefrit

Glisemi bozuklukları * Prediyabet (2005) Evre Tip Normoglisemi Hiperglisemi Normal glukoz regülasyonu IGT* veya IFG Diabetes Mellitus İnsülin gerektirmeyen Kontrol için insülin gereken Yaşam için insülin gereken Tip 1 Tip 2 Diğer Gestasyonel DM IGT: Imparied glucose tolerance IFG: Imparied fasting glucose * Prediyabet (2005)

Diabetes mellitusun yeni sınıflandırması (ADA-1997) 1. Tip 1 Diyabet (Tip1DM) -İmmün aracılı - idyopatik 2. Tip 2 Diyabet (Tip2DM) -İnsülin rezistansı rölatif insülin eksikliği -İnsülin sekresyon bozukluğu insülin rezistansı 3. Diğer Spesifik Tipler -Beta hücre fonksiyonunda genetik hata -İnsülin etkisinde genetik hata -Ekzokrin pankreas hastalıkları -Endokrinopatiler -İlaçlar-kimyasal maddeler -İnfeksiyonlar -Nadir görülen immün aracılı diabet -Diğer genetik sendromlar 4. Gestasyonel DM(GDM)

DM Yeni Sınıflandırması (ADA-1997) Diğer Spesifik Tipler(1) Beta Hücre Genetik Hatası İlaç Veya Kimyasal Maddeler -Krom 20,HNF-4(MODY1) -Vakor -Krom7 ,glukokinaz(MODY2) -Pentadine -Krom12,HNF 1(MODY3) -Nikotinik acid -Krom13,IPF1(MODY4) -Glukokortikoidler -Krom17, HNF-(MODY5) -Tiroid hormonları -Mitokondrial DNA -Diazoksid -Mutant insülinler -Beta adrenerjik agonistler -Hiperproinsülinemi -Dilantin -Diğerleri -Alfa-interferon -Diğerleri

DM Yeni Sınıflandırmasıması (ADA-1997) Diğer Spesifik Tipler (2) İnsülin Etkisinde Genetik İnfeksiyonlar Hata -Konjenital Rubella -Tip A insülin rezistansı -Sitomegalavirüs -Leprechaumism -Diğerleri -Rabson-Mendehall Nadir Görülen İmmün Sendromu Aracılı DM -Lipoatrofik DM -”Stiff-man sendromu -Diğerleri -Antiinsülin reseptör antikoru -Diğerleri

DM Yeni Sınıflandırması (ADA-1997) Diğer Spesifik Tipler (3) Ekzokrin Pankreas Hastalığı -Pankreatit -Travma /pankreatoktomi -Neoplazi -Kistik Fibrozis -Hemokromatozis -Fibrokalküloz pankreopati -Diğerleri

DM Yeni Sınıflandırması (ADA-1997) Diğer Spesifik Tipler (4) Diğer Genetik Sendromlar -Down sendromu -Klinefelter sendromu -Wolfram sendromu -Friedrich ataksisi -Huntington koresi -Laurence Moon-Biede -Myotonik distrofi -Porfiria -Prader Will sendromu -Diğerleri Endokrinopatiler -Akromegali -Cushing Sendromu -Glucagonoma -Feokromositoma -Hipertroidizm -Somatostatinoma -Aldesteronoma -Diğerleri

Glisemi bozuklukları * Prediyabet (2005) Evre Tip Normoglisemi Hiperglisemi Normal glukoz regülasyonu IGT* veya IFG Diabetes Mellitus İnsülin gerektirmeyen Kontrol için insülin gereken Yaşam için insülin gereken Tip 1 Tip 2 Diğer Gestasyonel DM IGT: Imparied glucose tolerance IFG: Imparied fasting glucose * Prediyabet (2005)

Diabetes Mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri   Aşikar DM İzole IFG İzole IGT IFG+IGT DM Riski Yüksek APG (≥8st açlıkta) ≥126 mg/dl (7 mmol/L) 100-125 mg/dl <100 mg/dl - OGTT 2.st PG (75 gr glukoz) ≥200 mg/dl (11.1 mmol/L) <140 mg/dl 140-199 mg/dl Rastgele PG ≥200 mg/dl +diyabet semptomları A1C ≥ % 6.5 (≥48 mmol/mol) %5.7-6.4 (39-46 mmol/mol)

Diabetes Mellitus Klinik Poliüri-polidipsi-polifaji Anoreksi-kusma Bulanık göreme-katarakt Duyu kaybı-şuur bulanıklığı Kilo kaybı-obezite Dehidratasyon -aseton kokusu Pruritis-ksantoma Lipodistrofi İmpotens -nörojenik mesane Postural hipotansiyon Baş dönmesi Anjinal ağrılar-taşikardi

Tip 1 ve Tip 2 Diyabetin genel özellikleri (1) Tip 1 DM Tip 2 DM Başlangıç yaşı < 30 yaş > 30 yaş Obezite Yok Var (% 90) Ketoasidoza eğilim ve tedavide mutlak insülin gereksinimi Var Endojen insülin sekresyonu Çok az-yok Plazma glukoz seviyesine oranla az ve insülin rezistansı var. İkizlerde görülme % 50 > % 90

Tip 1 ve tip 2 diyabetin genel özellikleri (2) Tip 1 DM Tip 2 DM Spesifik HLA-D antijenleri Var Yok Tanıda adacık hücre antikorları Adacık patalojisi İnsülitis Beta hücre kaybı Çok az Amiloid deposu Kronik dejeneratif komplikasyon Retinopati-nefropati-ASKH-periferik vasküler hastalık Seyri sırasında Başlangıçta Sulfonilürelere yanıt Başlangıçta Var

Diabetes Mellitus’un Patogenezi Genetik Otoimmünite Çevresel faktörler

Diabetes Mellitus İnsülin Sekresyon Bozukluğu Etki Bozukluğu Her ikisinin beraberliği Hiperglisemi

Tip 1 diyabete eğilim yaratan ve koruyucu olan haplotipler HLA-DR3/DQB1*0201 HLA-DR4/DQB1*0304 HLA-DQA1*501/DQB1*0302 HLA DQA1-0201 / DQB1-0602

Tip 1 diyabette ailevi risk Akrabalık Risk (%) Kardeş 6 İdantik ikiz DR3 ve DR4 70 Baba 5-6 Anne -10 yaş öncesinde DM -10 yaşından sonra DM 2-3 Birinci derecede akrabalar DR3 ve DR4 20 DR3 veya DR4 5 DR2 veya DQB1-0502 DR2 ile DQB1 *0602 < 0,2 Genel popülasyon 0,5-1 DR3 ile DR 4

Tip 1 diyabetet beta hücre otoantijenleri İnsülin GAD 65 – GAD 67 ICA 512/IA2 ICA 69 Gangliosid GM 2-1 Carboxypeptidase H 37 kd antijen = non GAD 38 kd Antijen 51 kd antijen 52 kd antijen GAD = Glutamik acid decarboxylase ICA= Islet cell autoantigen

Tip 1 DM genetik özellikleri Otomozal dominant Otomozal Resesif Poligenik geçiş Kromozom 2- 6- 11 -15 HLA- Class II Antijen DR-DQ allelleri belirleyici DR3-DR4-DR3 / DR4 (Tip 1 DM % 95’inde) DR2 alleli koruyucu Mikst

Tip 1 DM’da hücresel otoimmünite Stotoksik Lenfositler T (CD8)-NK hücreler Aktive Makrofajlar Makrofajlardan salınan Sitokinler İnterlökin (IL-1) TNF Alfa İnterferon(IF) Beta hücre hasarı Adacık immünopatolojisi İnsulitis-isletitis

Tip 1 DM’da humoral otoimmünite ICA-Islet celll autoantibodies (Sitoplazmik gangliozidlere karşı) IAA İnsülin autoantibodies GAD 65 Antikorları (Beta hücresinde ve Santral sinir sisteminde GABA sentezini sağlayan GAD’a karşı) IA-2,IA-2B (Tyrosine phosphatlara karşı) _____________________________________________ Diğer=IRS (İnsülin Reseptor) Adacık hücre yüzey Antikoru Carboxy peptiase H antikoru

Tip 1 DM’da beta hücresinin doğal öyküsü GENETİK EĞİLİM Beta hücre kitlesi (%) İMMÜNOLOJİK BOZUKLUKLAR Normal İnsülin salınımında progressif bozukluk 100 İnsülin salınımı Aşikar DM Balayı dönemi 50 Doğum Zaman (yıl)

Tip 2 DM patogenezi İnsülin Rezistansı Karaciğerde lipid sentezi Reseptör azalışı Post Reseptör defekt (Amylin birikimi ? ) Hiperinsülinemi Hiperglukagonemi (Rölatif) Alfa hücre artışı ile (alfa/beta >) Karaciğerde lipid sentezi Dokularda Lipitoksisite Beta hücre hasarı Glukozun oksidatif metabolizması (CO2 – H2O-Lakat-Lipid) Glikojen sentezinin blokajı (Nonoksidatif metabolizma)

Genetik beta hücre fonksiyon bozukluğu Tip 2 DM patogenezi Genetik beta hücre fonksiyon bozukluğu Ve/veya İnsülin resiztansı Obezite Çevresel faktör Hafif hiperglisemi Beta hücre fonksiyon bozukluğu İnsülin rezistansı Tip 2 DM

İnsüline doku yanıtının azalması Tip 2 DM’ de insülin rezistansı ve insülin sekresyonu ilişkisi İnsülin eksikliği Glukoza bağlı insülin sekresyonunda azalma Hepatik glukoz üretiminin artışı Beta hücre fonksiyon bozukluğu Hiperglisemi İnsüline doku yanıtının azalması Post Reseptör defekt Sellüler glukoz uptake azalışı İnsülin rezistansı