Biyolojik kuramlar Süheyla Ünal

“Her çarpık düşünce ardında, çarpık bir molekül vardır.” R.W. Gerard

Kuramlar 5-HT (LSD) kuramı DMPEA kuramı Dopamin kuramı Glutamat kuramı

Serotonin yolları

Serotonin kuramı LSD ve PCP, 5HT2 reseptörlerini antagonize ederler. Bu ilaçlar şizofreni benzeri etkiler ortaya çıkarır.

Atipik nöroleptikler Serotonin dopamini inhibe eder. Atipik ilaçlar korteksteki 5HT2 reseptörlerini antagonize ederler. Dopamin inhibisyonunun 5HT ile bloke edilmesi frontal lobda DA’i arttırır. Böylece frontal loblarda DA artar. Negatif belirtiler azalır ve frontal lob işlevleri normalize olur.

Şizofrenide DMPEA kuramı DMPEA, DA’nin anormal bir metabolitidir (transmetile dopamin) Birçok hallusinojen metil (CH3) grupları içerir. DMPEA yapısal olarak meskalinle ilişkilidir. Bu nedenle DMPEA bir “schizotoxin” olabilir. Ancak şizofrenili hastalarda metabolit düzeylerinde anormallik saptanmamıştır DMPEA hallusinasyona neden olmaz. Daha güncel bir “şizotoksin” kuramı bir endojen amfetamin olan PEA’yı ilgilendirmektedir.

Dopamin Uyaranı gürültüden ayırabilmek için gerekli bilgi işleme süreçlerinde önemli rol oynar. Prefrontal korteksteki bilgi işleme süreçlerinin ince ayarını gerçekleştirir. Fazla DA girdisi kortikal bilgi işleme sürecinde bozucu etki oluşturur.

Dopamin Reseptörleri D1, D2, D3, D4, D5 D1 ve D5 eksitatör (cAMP’yi uyarır) D2, D3 ve D4 inhibitör (cAMP’yi inhibe eder)

Şizofrenide Dopamin Prefrontal kortekste DA D1 reseptörlerinin uyarılmasında azalma- negatif ve bilişsel belirtiler Striatal DA D2 reseptörlerinin aşırı uyarılması-pozitif belirtiler

DOPAMİN YOLLARI

Şizofrenide dopamin kuramı PFK’teki DA nöronlarının aktivite azlığı, mezolimbik dopaminerjik nöronların inhibisyondan kurtulmasına neden olur. (Laruelle et al., 1996; Breier et al., 1997; Abi-Dargham et al., 1998; Abi-Dargham et al., 2000)

Şizofrenide dopamin kuramı Dopamin agonistleri (kokain vb) psikozu indükler. L-DOPA psikotik belirtileri alevlendirir. D2 reseptör antagonistlerinin DA’e bağlanma kapasitesi ile antipsikotik etki arasında ilişki bulunmaktadır. Ölüm sonrası çalışmalarda ve PET çalışmalarda D2 DA ve D4 DA reseptörlerinde artış gözlenmektedir.

Şizofrenide dopamin kuramı Psikoz Normal Dopamin

Mezolimbik DA Normal Weinberger 1987 Mezokortikal DA Mezolimbik DA NegŞiz PozŞiz Şizofreni Mezokortikal DA

DA kuramına eleştiriler DA reseptör agonistleri (apomorfin) psikoz ortaya çıkarmamaktadır. DA blokajı çok hızlı olduğu halde pozitif belirtiler haftalar sonra hafiflemektedir. Aşırı dopamin belirtilerin hepsini açıklamamaktadır.

Şizofrenide NMDA kuramı Şizofreni NMDA reseptör hipofonksiyonu ile ilişkilidir. Şizofrenideki DA dengesizliği PFK’teki NMDA hipofonksiyonuna ikincildir.

Glutamat ve Şizofreni Glutamat dopamin nöronlarını uyarır. PCP, ketamin gibi glutamat NMDA reseptör antagonistleri normal bireylerde psikoza benzer yaşantılar oluştururlar. Glutamat NMDA reseptör antagonistleri şizofrenili hastalarda belirtileri alevlendirirler. Klozapin gibi antipsikotikler NMDA reseptör ekspresyonunu arttırırlar.

Şizofrenide glutamat kuramı Bir sentetik agonist olan LY354740, PCP modeli ile oluşturulan şizofreniyi bloke etmektedir. Bu madde şizofrenideki kısa süreli bellek bozukluğunu da engellemektedir.

Şizofrenide glutamat kuramı Şizofrenide düşük düzeyde glutamat hem pozitif, hem negatif belirtilerin oluşmasında rol oynar. PFK’te, hipokampusta glutamat azlığı, mezolimbik yolakta NMDA üzerindeki fren etkisinin ortadan kalkmasına yol açarak dopamin aktivitesi artışına neden olur. Bu yolaklardaki DA artışı pozitif belirtilerle sonuçlanır.

Dopamin-Glutamat etkileşimi

Şizofrenide NAA NAA glutamat reseptörlerinde endojen agonistik etki oluşturarak glutamat salınımını azaltır. Aynı zamanda glutamatın bir metabolitidir. Şizofreni hastalarında ya da risk altındakilerde NAA azalmış olarak saptanmıştır.

Glisin Glisin glutamat ile birlikte bilişsel işlevlerde önemli rol oynar. Glutamat agonisti olarak davranan glisin şizofrenide negatif belirtilerin tedavisinde yararlı olabilir.

GABA sentezini katalizleyen enzimler de eksik olabilir. Şizofrenide GABA kuramı Şizofrenide GABA düzeylerinin düşük olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. GABA sentezini katalizleyen enzimler de eksik olabilir. Frontal kortekste yetersiz inhibisyon, filtreleme eksikliğine ve seçici dikkatin bozulmasına neden olur. GABA mezolimbik dopaminerjik aktiviteyi de regüle eder.

Şizofrenide GABA kuramı Kortikal GABA nöronları doğumda gelişir, bu nedenle perinatal etkilere duyarlıdır.

Şizofrenide GABA kuramı Divalproex sodium, dopamin etkinliğini GABAerjik mekanizmalarla inhibe ederek psikotik belirtileri azaltabilir. GABA etkinliğinin artışı DA etkinliğinin aşırı uyarılmasını azaltarak psikozu azaltabilir. Wassef AA, et al., J Clin Psychopharmacol 1999;19:222-232

GABA-Dopamin bağlantıları (A) Eksitatör sinaptik terminal intrinsik piramidal nöronla sinaps yapmakta. Dopaminerjik afferent de bu dentritin boynunda sonlanmakta. (B) İnhibitör internöron ise dentritin sapında ya da somada sonlanmaktadır. 28

Subkortikal dopamin salınımının GABAerjik modülasyonu Şizofrenideki DA hiperfonksiyonu GABAerjik regülasyonun bozulmasına ikincil olabilir.

Şizofrenide nörotransmitter genetiği

Şizofrenide nörotransmitter genetiği COMT, D1 reseptörleri aracılığı ile kortikal dopamini regüle eder. D1 reseptörleri ise NMDAR akımını amplifiye eder. NRG1, NMDAR ve GABAA reseptör ekspresyonunu modüle eder, sinapsta yeni CHRNA7 reseptörleri olmasını sağlar. Dysbindin ve PRODH, glutamat salınımını regüle eder. Calcineurin ve Akt1 intracellular moleküler yollarını şekillendirirr ve eksitatör inputları aktive eder. GRM3, NMDAR ile etkileşime girerek glutamat salınımını ve glialar tarafından geri alınmasını modüle eder.