Çocuklarda Enflamatuar Romatizmal Hastalıklar

Tanım Kas - iskelet, cilt ve damarların akut ve kronik enflamasyonu sonucu oluşan, klinik tabloları benzer olan ve pek çok sistemi etkileyen kronik hastalıklar Erken tanı zor: spesifik bulgusu aylar - yıllarca olmayabilir Bazı ANA (+) JIA’ lı hastalarda zamanla SLE gelişebilir. Juvenil İdiopatik Artrit (JIA), Reaktif Artritler SLE, Dermatomiyozit, Skleroderma Vaskulitler

Etiyo-patogenez Genetik yatkınlığı olan bireylerde hedef organ hasarına yol açan anormal immun yanıt Bazı HLA antijenine sahip bireylerde sık Bağ dokusu antijenlerine karşı antikorların ve hiperimmunglobulinemi varlığı İmmun sistemin kendi hücrelerine olan toleransı kaybolmuştur : Konak hücreler ile yabancı arasındaki benzerlik Baskılanmış immun yanıtın viral enfeksiyonlar ile abartılı olarak ortaya çıkması

Etiyo-patogenez Makrofajlar tarafından üretilen proenflamatuar maddeler (-TNF, IL-1, 6) direkt veya indirekt olarak diğer hücreleri toplar. Daha sonra, helper T lenfositler ile uyarılan B lenfositlerden konağın kendi antijenlerine bağlanan aşırı miktarda antikor üretimi olur. Komplemen fiksasyonu, -TNF, NK ve sitolitik T hücreleri ile doku hasarı (sitoliz) gerçekleşir.

Semptom ve bulgular spesifik değil, ancak yol gösterici olabilir : Sabah sertliği  JIA, RA Fasial rash (kelebek tarzı – SLE, heliotropik – DM) Raynoud fenomeni  Skleroderma Monoartrit, travma öyküsü  menisküs, osteokondirit Kene ısırması  Lyme artriti Enterit sonrası  Reaktif artrit Halsizlik  juvenil dermatomiyozit Yüksek ateş  JIA Malar rash  SLE Göğüs ağrısı  JIA, SLE (perikardit, kostokondrit) Sırt ağrısı  JIA, spondiloartropati

Nonspesifik laboratuvar bulguları Yüksek ESR ve CRP (düşük olabilir). ANA test; artmış lenfosit aktivasyonu belirteci Nükleer bileşiklere karşı gelişen spesifik antikorlar için tarama testi olarak kullanılır Kollejen hastalıklar dışında (+) olabilir: ITP, Chron, otoimmun hepatit, Graves hastalığı, lösemi, ilaçlar (phenitoin, procainamid), malaria, parazitoz v.s Total hemolitik kompenent (CH50), C3 ve C4 Aktif lupus ve vaskulitte azalmıştır Lökopeni, anemi, trombositopeni, yüksek LDH

Spesifik antikorlar Anti- dsDNA  SLE Anti- Histon  ilaça bağlı SLE Anti- Pm / Scl  Sklerodermatomiyozit Anti- Scl  Skleroderma Anti- Sm  SLE Anti- Ro/SSA  Sjögen, Neonatal SLE (AV blok) Anti- La/SSA  Sjögen

Juvenil İdiopatik Artrit (JIA) En sık görülen romatizmal hastalık Başlangıç yaşı < 16 yaş, K/E : 2/1 Bir veya daha fazla eklemde yumuşak doku şişliği ve efüzyon ile birlikte seyreden artrit (kısıtlı hareket, hassas, ağrı, ısı  ) Tanı için bir veya daha fazla eklemde artritin > 6 hafta, tip tayini için ise artritin > 6 ay devam etmesi gerekir Başlangıç bulgularına göre tipleri Oligoartiküler: < 5 eklem tutulumu Poliartiküler: ≥ 5 eklem tutulumu Sistemik: ateş, döküntü, artrit Diğerleri: psöriatik, entezit (tendon yapışma yeri)

Oligoartiküler JIA Genellikle diz ve ayak bileği tutulumu Erken başlayan tip < 5 yaş (1-3), kızlarda sık, üveit (+) Geç başlayan tip >8 yaş, erkeklerde sık, sakroiliak eklem (+)

Poliartikuler JIA RF (-), %20 Küçük ve büyük eklemlerde simetrik poliartrit Kızlarda sık Erken ve geç yaşta başlangıç ANA (+) %25 Ciddi artrit %10-15

Poliartikuler JIA RF (+), %5-10 Küçük ve büyük eklemlerde simetrik poliartrit Kızlarda sık Başlangıç yaşı geç ANA (+) %50-75 Romatoid nodul sıklıkla (+) Ciddi artrit >%50 Servikal omurga tutulumu sık

Sistemik JIA %10-20 Sistemik bulgular Erkeklerde sık RF ve ANA (-) Yüksek ateş (>2 hafta, 39-40° ) Döküntü (Maküler, soluk pembe, kaşıntısız) Adenopati Hepatosplenomegali Serosit (perikardit) Erkeklerde sık RF ve ANA (-) Ciddi artrit %25

Etiopatogenez Multifaktöriyel (İmmunogenetik + Çevresel) Primer stimulus (Antijen) Klas II MHC pozitif lenfositler tarafından CD4 lenfositlere (helper) sunularak immunolojik reaksiyon başlar IL1, IL6 ve TNF salgılanır, B lenfositlerden Ab  Ag + Ab ve kompleman sistemi aktivasyonu ile doku hasarı oluşur HLA-DR4 (+) Sistemik ve poliartiküler formda

Klinik Hastalığın tipine göre değişiklik gösterir Halsizlik, anoreksi, kilo kaybı Büyümede duraklama ve seksüel maturasyonda geçikme Tenosinovit (el-ayak sırtında) - entezit

Laboratuvar Anemi Lökositoz Trombositoz ESR ve CRP yüksek ANA (+), %40-85 (oligo – poliartiküler) RF (+), %8 (poliartikuler )

X-ray yumuşak doku şişliği, osteoporoz Periostitis → subkondral erozyon ve kartilaj yüzeyinde daralma MRI : eklem ve yumuşak dokuyu değerlenme

Tanı – ayırıcı tanı Patognomonik bulgusu yok Sınıflama kriterleri tanıda yardımcı olur Ayırıcı tanı : SLE Vaskulitler: HSP, PAN, Kawasaki Septik artrit, Reaktif artrit Ailevi Akdeniz Hastalığı (FMF) Skleroderma Juvenil dermatomiyosit

Tedavi Amaç: remisyon sağlamak, eklem hasarını önlemek ve normal büyüme ve gelişim sağlamak NSAID’ s Oligoartiküler : kısmi yanıt, 4-6 haftada yanıt yok veya eklemde fonksiyon kaybı varsa intraartikuler KS (Triamcilon hexacetonid 40 mg) yapılabilir: >12 ay remisyon (+) Poliartikuler : tek başına nadiren remisyon. İbuprofen ve Naproksen (15-20 mg/kg/gün)

Metotraxate (MTX) Hücre proliferasyonu, sitokin yapımını ve antikor sentezini inhibe eder Eski, en az toksik etki 10 mg /m2 / hafta 6-12 haftada etki görülür Yetersiz görülürse biyolojik ilaçlar kullanılır

Biyolojik İlaçlar α –TNF antagonisti : Etanercept, adalimumb, infliximab IL-1 reseptör antagonisti : Sistemik semptomlar belirgin olduğunda Dramatik, hızlı cevap Anakinra 1-2 mg/kg, SC

Sistemik KS Genellikle diğer ilaçlara ilaveten düşük dozda kullanılır Ciddi kardiyak tutulum veya hayatı tehdit eden komplikasyon varlığında yüksek doz kullanılır. 30 mg/kg, iv pulse, 3-5 gün veya 1-2 mg/kg/gün, po Yan etki sık: Cushing sendromu, büyüme geriliği, osteopeni vs

Destek Tedavi Kalsiyum Vitamin D İyi beslenme (protein, kalori) Fizik tedavi

Prognoz Biyolojik ilaçlar öncesi > %50 ‘ da ciddi fiziksel fonksiyon kaybı Oligoartrit’ li ANA (+) kızlarda (<6 yaş) üveit gelişme riski yüksek Psikososyal adaptasyon

Reaktif &Postenfeksiyöz Artrit Direkt enfeksiyon (septik artrit) İndirekt (immun kompleks üretimi ve depolanması) steril inflamasyon (antikor veya T hücre bağımlı çapraz reaksiyon) Reaktif Artrit (RA): yakın zamanda geçirilen enterit veya ürogenital infeksiyonu takiben Postenfeksiyöz Artrit (PİA) : infeksiyöz (virüs, AGBHS) bir hastalıktan sonra

RA : remisyon veya kronik spondiloartrit PİA : genellikle geçici (< 6 hafta) RA × Enterit (salmonella, şigella, enterokolitika, kampilobakter), ve ürogenital infeksiyonları (klamidia trokomatis, üreaplazma) takiben HLA -B27 (+), % 75 PİA × virüs (rubella, herpes, CMV, HBV) ve AGBHS infeksiyonları sonrası

Klinik Artrit (oligoartrit) Üretrit, konjuktivit (Reiter sendromu) Ağız içi lezyonlar, ülseratif vulvitis, balanitis Sistemik semptomlar (ateş, halsizlik, yorgunluk) Erken dönemde sedimantasyon ve CRP yüksek PİA ‘ de atralji, simetrik eklem şişmesi, sabah sertliği CMV enfeksiyonu sonrası sık PSRA’ de oligoartiküler, alt extremitede, hafif semptomlar aylarca sürebilir, kalp kapak tutulumu olabilir

Geçici Sinovit (Toksik Sinovit) PİA’ nın farklı formu Kalçayı tutar (ÜSYE sonrası) Erkeklerde sık (3-10 yaş) 1 haftada spontan iyileşir Akut faz reaktanları N

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) Vücudun kendi antijenlerine, özellikle DNA, karşı oluşan otoantikorların hedef organlarda meydana getirdiği enflamasyonla karekterize multisistemik, epizodik, otoimmun bir hastalık. Deri, eklemler, böbrek, kan hücreleri, damarlar, SSS Erişkinlere göre daha ciddi (yaygın organ tutulumu) Tedavi edilmezse ilerleyici, mortal

Etiyoloji ARA ve JİA’ dan sonra 3.sıklıkla Patogenez net değil Genetik yatkınlık, hormonal ve çevresel faktörler Bazı viral enfeksiyonlar (EBV) İlaça bağlı (hidralazin, prokainamid) «lupus-like» Kızlarda sık (5/1), prepubertal (puberte sonrası 9/1)

Patogenez Normalde apopitozus yoluyla aşınmaya karşı direnç var Normal B ve T cell fonksiyonları bozulmuş, dolayısıyla hücre nekrozu veya apopitozus mevcut. Kendi antijenlerine (hücre içi nükleik asid) karşı otoantikor geliştiriyor. SLE’ de dolaşan otoantikorlar immun komplex oluşturabilir, dokularda depolanabilir veya lokal komplement aktivasyonu ile enflamatuvar süreçi başlatır ve doku hasarına yol açar. Anti-dsDNA, immun komplex oluşturur (glomerulonefrit nedeni), dolaşımda nefrit yapmadan da bulunabilir

Klinik bulgular Multisistemik hastalık (herhangi bir organ tutulabilir) Ateş, halsizlik, kilo kaybı, atralji, artrit, hematolojik anormallikler Malar veya kelebek tarzı döküntü, tipik Eritemöz, kalınlaşmış epidermis (fotosensitif) Eritemöz makuler döküntüler Parmaklar, el ayası ve ayak tabanı Renal tutulum sıklıkla asemptomatik Periyodik (alevlenme – remisyon) Nöropsikiyatrik bulgular Uzun dönemde ateroskleroz, osteoporoz

Tanı – ACR 1997 (4/11) Malar rash Ansefalopati Diskoid rash Fotosensitivite Oral ve nazal ülserler Artrit - noneroziv, ≥ 2 Serozit Plörit, perikardit, peritonit Renal tutulum Proteinüri, hematüri, silendir Biyopsi Ansefalopati Konvülziyon veya psikoz Hematolojik - sitopeni Anemi (hemolitik), Lökopeni, lenfopeni Trombositopeni İmmunolojik bulgular Anti-dsDNA veya anti-Sm Antifosfolipid antikor ANA (+)

Laboratuvar ANA (+) %90-95 (Sağlıklı kişilerde %20 +) Zayıf tarama testi, spesifik değil , tanı için gerekli değil Hastalık aktivitesini göstermez, tekrarlama Anti-dsDNA, daha spesifik, aktivite ile ilişkili, özellikle nefritte + Anti-Smith (Sm), spesifik, aktivite ile ilişkili değil Total hemolitik kompenent (CH50), C3, C4 düşük Hipergamaglobulinemi, nonspesifik Yüksek ESR, CRP Antifosfalipid antikor ; pıhtılaşma riskini artırır

Tedavi Genel önlemler Güneş ve diğer ultraviole ışınlara maruziyeti azalt Hidroksiklorakin (5-7 mg/kg/gün) : deri bulguları Göz muayenesi, 6-12 ay NSAID’s : atralji, artrit Kortikosteroid 30 mg/kg/gün, 3 gün veya 1-2 mg/kg/gün Sistemik hastalıkta Semptomları kontrol etmek Otoantikor üretimini azaltmak Cyclofosfamid, sitotoksik tedavi, ciddi olgularda

Prognoz 5 yıllık yaşam > %90 Ölüm nedenleri Enfeksiyon Glomerulonefrit Nöropsikiyatrik hastalık Ateroskleroz Malignensi

Neonatal Lupus 16. haftada maternal otoantikorlar (Anti-Ro/SSA) fetusa geçmeye başlar Konjenital kalp bloğu, Deri lezyonları, Hepatit, Trombositopeni Tedavi Destek, düzelir Kalp bloğu kalıcı  pacemaker

Reynoud fenomeni Arterioyoler spasm – erken bulgu Soğuğa maruz kalınca oluşur, uç kısımları etkiler. Solukluk  siyanoz eritem Birkaç dakikadan saatlerce sürebilir Genellikle romatizmal bir hastalığa bağlı (Reynoud Hastalığı) Skleroderma, SLE, MKDH «Skleroderma» nın ilk bulgusu

Periyodik Ateş Sendromları (Otoenfeksiyonlar)

Tanım Tekrarlayan ateş ataklarının eşlik ettiği, farklı düzeylerde enflamatuar bulgularla karekterize ve akut faz reaktanlarının yüksek olduğu hastalık gurubu Periyodik, ancak bulgular eşit zaman diliminde ortaya çıkmıyor (tekrarlayan) Belirgin klinik enfeksiyon bulgusu gösterilemez Çoğu herediter özellik gösteriyor < 10 yaş klinik bulgu verir, ancak bazıları ileri yaşta tanı alır.

Tipleri (periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit, servikal adenopati) – PFAPA Ailevi Akdeniz Hastalığı – FMF Hiper IgD Sendromu – Mevolenat kinaz eksikliği Siklik Nötropeni TNF Reseptör Defekti – TRAPS

Patogenez Otoimmun hastalıklardan farkı : otoantikor ve otoreaktif T hücre yok Konağın kendisine karşı olan immun yanıtın disregülasyonu neticesi gelişen otoenflamasyon ile karekterize

Klinik yaklaşım Ateşin düzeyi, süresi, tekrarlama aralıkları, ateşe eşlik edebilen klinik bulgular, aile öyküsü ve diğer hastalık durumları araştırılmalı Ateşsiz dönemlerdeki fizik muayene bulguları da kayda geçmeli, ve normal bir muayenenin olduğu görülmeli Ateşli dönemlerde karın ağrısı, eklem ağrısı, artrit bulgularının olması FMF hastalığını; splenomegali , IgD yüksekliği ve artrit sorunları mevolenat kinaz eksikliğini; yüzde ödem, göz kapaklarında şişlik, artrit gibi bulgular TRAPS’ı akla getirmeli.

Laboratuvar Tam kan sayımı, ESR ve CRP : hem ateşli hem de en az bir kez ateşsiz dönemde bakılmalı Antikor seviyeleri  immün yetersizlik hastalıkları için C3, C4 veya CH50 ise otoimmün eşlik edebilecek hastalıklar için istenmeli Eğer PFAPA sendromu düşünülüyorsa tek doz prednizolon tedavisine olan ateş yanıtı değerlendirilir. Buna yanıt yoksa diğer sendromlar incelenebilir. Siklik nötropenilerde ise ateşli atak dönemlerinde nötropenilerin olması tipiktir

PFAPA sendromu Nedeni bilinmiyor < 5 yaş (ort. 2.8 yaş) Periyodik, 3-5 gün kadar süren ateş, aftöz stomatit, farenjit (kriptik) ve servikal lenfadenopati Halsizlik, iştahsızlık, huzursuzlukla başlar. Ateş tipik olarak hızla yükselir ve daima 38.5-39°C düzeyindedir. Ateş persiste eder, dirençlidir, 3-5 gün kadar sürer ve aniden düşer Lökositoz, nötrofil artışı, CRP artışı görülebilir

Prognoz, tedavi Prognoz iyi, amiloidoz gelişmez Tedavisi ampirik, nedeni bilinmiyor Prednizolon 1-2 mg/kg , tek doz yeterli, dramatik yanıt verir, hızla düzelir Tonsillektomi : tartışmalı, uzun dönem avantaj sağlamaz

Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) Düzensiz aralıklarla ortaya çıkan akut, kısa süreli, kendini sınırlayan ateş ve poliserozit atakları ile seyreden bir hastalık Ateşli epizodları tipiktir, ancak en karakteristik özelliği ateşlerin düzensiz olmasıdır. Eğer düzensiz tekrarlayan ateşli bir olgu varsa ülkemizde bunun en sık, en olası nedeni FMF’ dir. Otozomal resesif (OR) geçişli kalıtsal bir hastalık: heterozigot taşıyıcılık : 1/1000 Ateşli ataklar < 5 yaşında (%40) başlar. Olguların %90’ ı 10 yaşa kadar semptom verir.

Tedavi edilmediğinde amiloidoz (AA) ve KBY gelişebilir Atakların patogenezi tam bilinmiyor Karın ağrısı genellikle ilk bulgudur ve bunu ateş izler. Ateş 1-3 gün kadar sürer ve ortalama 3-4 aylık aralarla devam eder. Ateşe eşlik eden diğer semptomlar daha ciddi boyuttadır. Şiddetli karın ağrıları, artrit, eklem ağrıları, ve göğüs ağrısı olabilir. Deride özellikle ayak bileği veya diz ekleminde unilateral ağrılı, ödemli bir eritem “erizipeloid eritem” görülür.

Hastalık 16. kromozomda bulunan MEFV genindeki mutasyon sonucu gelişir Hastalık 16. kromozomda bulunan MEFV genindeki mutasyon sonucu gelişir. Bu genin kodladığı pyrin, özellikle nötrofillerde bulunan proinflamatuvar mediyatörleri azaltan, düşüren bir özelliğe sahiptir. Ülkemizde en sık MEFV (M694V) mutasyonu var FMF’ de klinik bulgularla şüphe edilen olgularda mutasyon analizi tanıya yardımcı olur. Uzun dönemde en önemli riski renal amiloidoz ile böbrek yetersizliğine yol açmasıdır.

Klinik bulgular Tipik ataklar 1-4 gün sürer Karın ağrısı (peritonit) Artrit (%65), Artralji (%85), Göğüs ağrısı (plörezi, perikardit %20)

Tel-Hashomer Kriterleri Majör kriterler: Poliserözit ile birlikte ortaya çıkan ve tekrarlayan ateş atakları Başka bir nedeni bulunamayan AA tipi amiloidoz Sürekli kolşisin tedavisine iyi yanıt Minör Kriterler: Tekrarlayan ateşli ataklar Erizipel (yılancık) benzeri cilt döküntüsü Birinci derecede akrabasında FMF varlığı 2 majör veya 1 majör + 2 minör kriter varlığı kesin tanı, 1 majör + 1 minör kriter varlığı ise olası tanı koydurur

Tedavi : «Colchicine» Temel ilaçtır, profilaktik olarak kullanılır Atakların sıklığını azaltır, amiloidoz gelişimini, dolayısıyla böbrek yetmezliğini önler Gelişmiş amiloidozun gerilemesini sağlar Gebelerde güvenli olarak kullanılabilir Colchicum dispert 0.5 mg draje < 5 yaş 0,5 mg/gün 5-10 yaş 1 mg/gün > 10 yaş ise 1,5 mg/gün

HiperIgD sendromu (mevelonat kinaz eksikliği) Gen mutasyonu neticesi gelişir (12q24 ) Otoenfeksiyon (otoantikor ve T hücre yanıtı yok) Ani başlayan yüksek ateş : 3-6 gün sürer, yavaş yavaş kaybolur. Periodlar 4-6 hafta arasında değişmektedir. Servikal adenopati, şiddetli karın ağrısı, hepatosplenomegali, atralji, bazen artrit Akut faz reaktanları, IgD yüksek, amiloidoz nadir Atak anında idrarda mevelonik asid düzeyi artmış Tedavi : destek ; KS faydasız, Kolşisin %15 vakada faydalı

Siklik nötropeni < 5 yaş çocuklarda 19p13.3 bölgesindeki nötrofil elastez geninde mutasyon sonucu gelişir. OD kalıtımlı bir hastalık Hastalık karakteristik olarak kemik iliğinde miyeloid seride maturasyon duraksaması ile karakterize. Nötropeni ve ateş eşlik eder. Ateş episodları oldukça düzenlidir ve 21 gün arayla gelir, 3-5 gün kadar sürer. Gingivit, stomatit, ishal, servikal lenfadenit eşlik edebilir Tanısı ateşli dönemlerde tipik nötropenin gösterilmesiyle veya genetik analizle mümkündür. Tedavide rekombinan granülosit koloni stimülan faktör kullanılır

TNF reseptör bozukluğu ile birlikte olan periyodik sendrom (TRAPS) 12. kromozomun kısa kolunda yer alan TNFr1A genindeki mutasyondan kaynaklanır (OD) Ateşli ataklar düzensizdir ve ateşli atak süresi günler hatta haftalar boyu sürebilir. Atak kas krampları ile başlar, bunu ateş izler, deride ağrılı selüliti andıran döküntü görülebilir. Miyalji ve döküntü gezici olabilir. Orbita çevresinde ödem, kızarıklık ve konjunktivit eşlik edebilir. Akut faz reaktanları yüksek. Solübl TNF reseptör düzeyi düşük Sistemik amiloidoz görülebilir (% 15). Tedavi : Etanercept.

Ne öğrendik ? Otoimmun hastalıklar  otoenfeksiyonlar ? JİA’ da tanı, tip tayini, RF yeri SLE’ de tanı, ANA ve anti-dsDNA önemi Reaktif artrit  postenfeksiyöz artrit ? Toksit sinovit ? PFAPA – klinik, tedavi FMF – klinik, tedavi