NÖROTRANSMİTTERLER Prof Dr Süheyla Ünal

Hücresel iletişim Nöral Parakrin Endokrin İmmün sistem Nörotransmitter Lokal etki Endokrin Hormonlar kan dolaşımı ile uzak hedeflere ulaşabilir ve etkilerini gösterirler İmmün sistem Mesaj taşıyan bağışıklık hücreleri

Bilginin bütünleştirilmesi, Biliş, duygu, düşünce KORTEKS Duyusal girdi Motor çıktı Ach NA histamin serotonin dopamin

Nörotransmitter kriterleri Nöron tarafından üretilmelidir Nöronun içinde bulunmalıdır Uyarılma ile salgılamalıdır Salındığında spesifik bir reseptöre etki etmeli ve biyolojik bir etkinlik oluşturmalıdır Uyarı iletildikten sonra kimyasal madde inaktive olmalıdır

Nörotransmitter tipleri 1- Küçük moleküllü nörotransmitterler 2- Nöroaktif peptidler

Küçük moleküllü nörotransmitterler . Küçük ve şeffaf veziküllerde depolanırlar . Aktif zonda Ca kanalları adacılığı ile eksositoz ile boşalırlar . Ach, glutamin, GABA, glisin küçük sinaptik veziküllü hücrelerde bulunur . Katakolaminerjik ve serotonerjik nöronlar büyük ve yoğunluklu veziküller içerirler

Biyojenik amin yapısında olanlar Asetilkolin Dopamin Noradrenalin Adrenalin Serotonin Histamin Asetilkolin- Öğrenme Dopamin - Ödül Serotonin- Zamanlama Noradrenalin- Eylem

Aminoasit yapısında olanlar Gama-aminobutirik asit (GABA) Glisin Glutamat Aspartat

Diğer NT’ler Nöropeptidler ATP ve Adenozin Membranda Eriyebilen Moleküller Nitrik Oksit (NO) Karbon Monoksit Araşidonik asit

Hızlı ve yavaş ileti Ach Glisin

Hızlı ileti (İyonotropik reseptörler)

Yavaş ileti- Metabotropik reseptörler

Asetilkolin Kolinerjik hücrelerin büyük bölümü orta septal çekirdek, diagonal band çekirdeği ve bazal çekirdekte yer alır Bu hücreler hipokampusa, serebelluma ve serebral kortekse projekte olurlar Nöromüsküler kavşak ve parasempatik sinir sisteminde de yer alır

Ach Ach kolin ve asetil CoA’dan kolin asetiltransferaz (ChAT) aracılığı ile sentezlenir Ach, VAchT ile veziküller içine depolanır

Asetilkolin reseptörleri Nikotinik reseptörler İyonotropik Hızlı etkili İnhibitor, bazı alt tipleri eksitatör Muskarinik reseptörler Metabotropik Yavaş ve uzun etkili Eksitatör

Asetilkolinin işlevleri Kolinerjik sistem ve özellikle “septohippokampal yolak” öğrenme ve kısa süreli bellek fonksiyonlarının düzenlenmesi ve yürütülebilmesi ile ilişkilidir Santral asetilkolin ve kolinerjik sistem uyanıklık ve motor kontrole de katkıda bulunur

Katakolaminler Dopamin Noradrenalin Adrenalin

Beyin Dopamin Sistemi Anatomi Dopamin hücresi Metabolizması signal DA Reseptörleri Anatomi DA DA DA DA DA DA DA signal Dopamin hücresi Metabolizması

Dopamin reseptörleri Reseptör Dönüştürücü D1 cAMP D2 cAMP IP3/DAG, K+, Ca2+ D3 D4 cAMP, K+ D5 D1 ve D5 reseptörler eksitatör D2, D3 ve D4 reseptörler inhibitör

Dopamin yolları ve işlevleri Nigrostriatal yol Spontanite İstemli eylem Motor öğrenme, alışkanlık edinme, pekiştirme Mezolimbik yol Ödül yordama İştah, haz ve yaklaşma Duygulanım Motivasyon

Dopamin yolları ve işlevleri Mezokortikal yol Dikkat Adaptasyon Soyutlama Kavramlaştırma Akıl yürütme Önceleme Eylem seçiciliği Problem çözme

Dopamin İşlevleri Patolojisi Haz ve ödül sistemi Pekiştirme Motivasyon Öğrenme Dikkat İşlem belleği Eylem seçiciliği Yetersizliği Haz almada yetersizlik Motivasyon azlığı Apati Dikkatte azalma Bilişsel yavaşlama Fazlalığı Psikozun alevlenmesi Psikomotor aktivasyon

Noradrenalin Lokus seruleus, lateral tegmental sistem ve dorsal meduller gruptaki nöronlardan kaynaklanır Talamus, serebral korteks, serebellum ve spinal korda projekte olur Eksitatör (alfa ve beta reseptörler) İnhibitör (alfa ve beta reseptörler)

Noradrenalinin işlevleri Farkındalık/ Uyanıklılık Alarm sistemi Stres tepkileri

Noradrenalin yetmezliği Dikkatte bozulma Konsantrasyon güçlüğü İşlem belleğinde bozulma Bilgi işleme süreçlerinde yavaşlama Deprese duygudurum Psikomotor yavaşlama Yorgunluk, halsizlik Letarji, uyanıklıkta azalma

Serotonin Beyin sapı Rafe çekirdeğindeki nöron gövdelerinde sentezlenir Çeşitli bölgelere projekte olur

Serotonin Reseptörleri Eksitatör (5HT-1, 5HT-2 ve 5HT-3) İnhibitör (bazı 5HT-1 reseptör alt tipleri) 5-HT1A - Anksiyete, depresyon, alkolizm, cinsel işlev, iştah, agresyon, ağrı 5-HT2A - Vazokonstriksiyon, migren, anksiyete 5-HT2B - Depresyon, uyku, varsanılar, intihar 5-HT2C - Anksiyete, depresyon, iştah, öğrenme, psikoz 5-HT1C - Anksiyete, migren 5-HT1D - Migren, iştah, vazokonstriksiyon 5-HT2 - Anksiyete, depresyon, şizofreninin negatif belirtileri, cinsel işlevler 5-HT3 - Migren, bulantı, anksiyete, ödül, şizofreni 5-HT4 - Anksiyete, öğrenme, biliş, şizofreni?, barsak ve kalp kaslarının kasılması, uyku, bulantı 5-HT7 -Sirkadiyan ritm

İşlevleri Olgunlaşma, akılcı davranış Öğrenme, biliş, bellek Güdülenme, agresyon, sosyal baskınlık Ağrı algısı Uyku-uyanıklık Ön pitüiter hormonların düzenlenmesi İştah düzenlenmesi Beden ısısı düzenlenmesi Sirkadiyan ritm

Serotonin patolojileri

Histamin Genel beyin aktivitesi (uyarılma, sedasyon) Biliş, bellek, öğrenme Uyku-uyanıklık Psikomotor performans Beslenme Gelişme Cinsel etkinlik Isı düzenlenmesi

GABA SSS’nin en yaygın inhibitör nörotransmitteridir Nöronların uyarılmasını düzenler Anksiyete ve öğrenmede rol oynar SSS’deki sinapsların % 40’ı GABA-erjiktir.

GABA reseptörleri GABA A GABA B GABA c Cl kanalları içerir İyonotropik reseptördür Hızlı geçiş sağlar GABA B G proteinine bağlıdır Metabotropiktir Yavaş geçiş sağlar GABA c Cl kanallarına bağlıdır İyonotropik Bazı özellikleri farklıdır

Glisin Beyin ve spinal kordda bulunur İnhibitör etkilidir Glikozdan serin aracılığı ile üretilir GABA ile veziküler VGAT pompasını paylaşır

Glisin reseptörleri Glisin-A reseptörü İyonotropiktir Cl- kanalı ile bağlantılıdır Spinal kordda motonöron aktivitesini negatif geribildirimle inhibe eder Kapılamada rol oynar ARAS’ı inhibe eder Glisin B reseptörü NMDA’nın kofaktörü olarak işlev görür Öğrenmeye katkıda bulunur Antişizofrenik etki?

Glutamat SSS’deki en yaygın ve en hızlı eksitatör nörotransmitterdir Sinaptik plastisite, öğrenme ve bellekte önemli rol oynar Depolarizasyonun uzaması ile gelişen eksitotoksisiteden sorumludur

Glutamat reseptörleri İyonotropik Glu Reseptörleri NMDA reseptörleri (N-metil d-aspartat) Non-NMDA reseptörleri AMPA Kainat Metabotrobik Glu Reseptörleri Sinaptik plastisite ile ilişkilidir mGLuR1-8 –adenil siklazı inhibe ederek Presinaptik membranda Glu ve GABA için otoreseptör işlevi görür

İyonotropik Glu Reseptörleri AMPA (Na, K) Hızlı SSS’de hızlı EPSP Kainat NMDA (Na, K, Ca) Yavaş Mg++ ile bloke edilir Nöroplastisite, sinaps oluşumu Öğrenme ve bellek Anestezi, epilepsi Eksitotoksisite

Aspartat Eksitatör özelliktedir Enerji ve beyin işlevleri açısından önemlidir İdrarda düşük düzeyde bulunması yorgunluk ve çökkünlük ile ilişkili bulunmuştur Yüksek düzeyleri anksiyete ve epilepsi ile ilişkili görülmektedir

Agmatin İmidazolin reseptörlerine bağlanarak glutamatın NMDA reseptörleri üzerindeki etkisini bloke eder Aşırı glutamat düzeylerinin zarar verici etkilerini önler Antienflamatuvar etkisiyle kronik nöropatik ağrıyı engeller Düşük düzeyi anksiyete, stres ve depresyon ile ilişkili bulunmuştur

Taurin Nöromodulatör etkilidir İnhibitör özellikte bir aminoasittir GABA reseptör agonizmasıyla GABA reseptörlerini aktive eder Aşırı glutamat düzeylerinin zarar verici etkilerini önler Sıvı dengesini sağlar Kardiyak işlevler, kc toksisitesi, safra tuzları, uyku sorunları ve kaygılılık açısından belirteçtir

Nitrik oksit Sinir uçlarında veziküllerde depolanmaz ve salıverildikten sonra sinir uçlarına geri alınmaz Klasik nörotransmitterlerin aksine eksositoz ile salıverilmez Salıverildikten sonra hedef organ ve dokularda kendine özgü reseptörlere bağlanmaz

Nitrik oksit NO bir nörondan aynı anda birçok bir nörona difüze olur O2, Ca2+ / CaM L-arginin (NO prekürsörü) Arginin-OH NOS Ca2+ O2 CaM NADPH Sitrulin + NO NO bir nörondan aynı anda birçok bir nörona difüze olur Moleküler hedefleri guanilat siklaz ve ikincil ulak cGMP aracılığı ile etkiler

Santral NO işlevleri Epileptik aktivite Nosisepsiyon Öğrenme ve bellek Anksiyete Depresyon Yeme ve içme davranışı Dopamin gibi bazı nörotransmitterlerin salıverilmesi, uptake’inin kontrolu veya DA reseptörleriyle etkileşme

Nörotransmitter etkileşimleri Santral sinir sisteminde bütün nörotransmitterler eşgüdüm içinde çalışırlar Diğer beyin korteksi yapıları Prefrontal korteks ACh 5HT NE DA ACh

Nörotransmitter etkileşimleri Negatif geribildirim Noradrenerjik sinapstan salınan NA yanındaki Ach sinapsına diffuze olabilir ve presinaptik 2 reseptörlerini aktive edebilir 2 reseptörler inhibitör özellikte olduğundan, noradrenerjik sinapsların aktivasyonu, asetilkolinerjik sinapsların inhibisyonuna neden olabilir

NA-Dopamin etkileşimi PFK ve nükleus akkumbens, stria terminalisin bed nükleusunda dopamin geri alımı NA taşıyıcıları tarafından yapılır Bu nedenle seçici NA taşıyıcılarına bağlanan antidepressanlar hücre dışı sıvıda DA artışına neden olarak terapötik etkiye katkıda bulunurlar

NA-Serotonin etkileşimi

Ventral Tegmental Alan (A10) Serotonin-Dopamin-GABA etkileşimi Prefrontal Korteks (DA) (5-HT) GABA Glutamat Striatum GABA/ACh Motor Çıktı Limbik Sistem Ventral Tegmental Alan (A10) Substantia Nigra (A9) Median Raphe Dorsal Raphe

Dopamin-Glutamat etkileşimi GABA nöronlarında DA ve GLU terminalleri yan yana durur Hedef nöronların Glutamat girdisi DA tarafından kontrol edilir

Dopamin-Glutamat etkileşimi PFK, Amigdala ve VTA da dopamin-glutamat etkileşimi oldukça yoğundur DA, reseptörün tipine (D1,D2) ve etkileşim anındaki nöronların durumuna göre GLU girdisini zorlaştırır veya kolaylaştırır DA Glutamat salınımını zorlaştırarak negatif geri bildirimle kendi salınımını kontrol altına alır. Düşük frekanslı uyarı N. Akkümbenste DA’i azaltır. Yüksek frekanslı uyarı N. Akkümbenste DA’i arttırır. VTA’da GLU blokajı N. Akkümbenste DA’i arttırır- PFK’de azaltır

NO aracılı glutamaterjik modulasyon NO NMDA inaktif yapar NO nun oksidasyon-reduksiyon dengelerinin farklılaşması neden olur NO azalması NO+ artması toksik peroksinitrit artısına ve NO+ NMDA nın tiol yan zinciriyle reaksiyona girerek GLU geçiş artısına neden olur Ideal nöroprotektor ajan NO+/NO düşüren ajandır Uzbay ve Oglesby, Neurosci Biobehav Rev, 2001

Diagnosis Neurotransmitter Medication Stress-Produced Depression Low Serotonin Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Agitated/Anxious Depression Elevated Norepinephrine SSRI Serotonin Norephinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI) Anxiolytic Major Depression with Psychosis Elevated Dopamine Antipsychotic Bipolar Disorder (Mania) Low GABA Anticonvulsant or Lithium Bipolar Disorder (Depression)

KAYNAKLAR Carboni E, Silvagni A.Dopamine reuptake by norepinephrine neurons: exception or rule? Crit Rev Neurobiol. 2004;16(1-2):121-8 Hyman SE. NEUROBIOLOGY: ON NEUROTRANSMITTERS Current Biology 2005 15:R154 http://www.current-biology.com www.dns.ed.ac.uk/teaching/2NWP/wyllie_glut.ppt psychology.rutgers.edu/~rypma/courses/fall_2002/NT.ppt www.uni-tuebingen.de/neuropharmacology/ lehre-d/Vorlesungsfolien/05%20Vorl%20Dopamine.ppt Neural communication. Microsoft PowerPoint - NewBiosignaling.ppt