Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı

... konulu sunumlar: "Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı"— Sunum transkripti:

1 Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı
SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİNE GİRİŞ Dr. Faruk ERDEN Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

2 AMAÇ Santral sinir sistemi (SSS) hastalıklarına etkili ilaçların (genellikle nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda kullanılan ilaçlar) etki mekanizmalarının daha kolay anlaşılmasına yardımcı olmaktır.

3 SSS’nin kolay algılanması için Perspektifler-1
A- Makro-Ayrımlar: Korteks, Limbik sistem, Serebellum gibi B- Mikro-Bakış: Nöron, Sinaps, Kan-beyin bariyeri gibi

4 SSS’nin kolay algılanması için Perspektifler-2
A- Moleküler Düzey: Adrenalin, Serotonin, P maddesi vb. B- Hücresel Düzey: Sinaptik aşırımın etkilenmesi vb. C- Sistemsel Düzey: Nigro-striyatal yolak, Serebellum vb. D- Davranışsal Düzey: Depresyon, Mani, Bradikinezi vb.

5 Farmakolojik Bakış Açısı
Sinaptik Aşırım üzerine ilaçların olası etkileri Presinaptik Bölge, Postsinaptik Bölge Reseptörler, İyon Kanalları, Nöromediyatörler vb.

6 SSS’nin kendi hücreleri arasındaki veya SSS ile endokrin sistem arasındaki iletişimde aracı olarak belirli kimyasal maddeler kullanılır. Bu maddelere nöroregülatörler denir. Nöroregülatörler: 1)Nörotransmiterler 2)Nöromodülatörler 3)Nörohormonlar Nörotransmiterler ve nöromodülatörler birlikte nöromediyatörler diye de adlandırılır.

7

8 Nörotransmiterler Presinaptik uçta bulunmalı
Nöron uyarıldığında salıverilmeli Aynı madde dışardan uygulandığında, nöron uyarıldığındakine benzer etki gösterebilmeli İletişimden sorumlu temel maddeler Kendilerine özgü reseptörleri uyarırlar ve/veya iyon kanalını etkilerler. Nöron membranını nöromodülatörlere göre hızlı bir şekilde etkilerler ve etkileri kısa sürer.

9

10

11 Nöromodülatörler Genellikle ko-transmiterdirler
İmpuls aşırımını ayarlarlar Membran eksitabilitesinde değişim yaparlar. Nöron membranı üzerinde yavaş başlayan ve uzun süren bir değişikliğe neden olurlar. Nöronal devrelerin iç ve dış ortamdaki uzun süreli değişikliklere adaptasyonlarını ve fleksibilitelerini sağlarlar.

12 Nörotransmiter-Nöromodulatör benzerlikleri
Her iki madde de sinir ucunda sentez edilir (peptid nöromediyatörler hariç) Sinir ucunda konsantre veya depo edilirler Sinir ucundan depolarizasyon sonucu voltaja bağımlı Ca2+ kanallarından sitoplazmaya giren Ca2+ tarafından parsiyel ekzositoz ile salıverilirler. Karşılarındaki nöron membranı üzerinde kendilerine özgü reseptörleri etkilerler.

13 Nörohormonlar Mesajı çok daha uzun mesafeye taşırlar
Hormonlardan farkı, endokrin hücreden değil, sinir uçlarından salgılanmalarıdır. SSS ile endokrin sistem arasında iletişim sağlarlar. Hipotalamo-hipofizer bölgedeki peptid salgılayan nöronlar Somatostatin, Dopamin, GnRH, ADH, Oksitosin

14 Reseptörler Metabotropik (G proteini ile kenetlenen) R. İyonotropik R.
-Nikotinik-kolinerjik -GABA-A R. -Glisin R. -5-HT-3 R. Enzim Şeklindeki Reseptörler:Tirozin kinazlar, Serin/treonin kinazlar vb.

15

16 Sinapsta etkinin sona ermesi
Re-uptake (Nöronal, Non-nöronal) Enzimatik (MAO enzimi gibi) Difüzyon

17 İlaçların Etkilediği Olaylar
1) Nöromediyatör biyosentezinin inhibisyonu 2) Re-uptake mekanizmasının blokajı 3) Presinaptik nöromediyatör salınımında artış 4) Veziküllerde nöromediyatör depolanmasının bozulması 5) İlacın substrat yerine geçmesi 6) Nöromediyatör inaktive edici enzimin inhibisyonu

18 7) Agonistik etki 8) Antagonistik etki 9) Presinaptik reseptörlere etki 10) Reseptör desensitizasyonu ve sayısının azaltılması 11) Reseptör afinitesinin ve sayısının artırılması 12) İyon kanallarını etkileme

19

20 Nöromediyatörler Amin yapılılar Amino asid yapılılar
Peptid yapılılar (nöropeptidler)

21 Nörotropik Faktörler Nöronal hasar tamirinde yardımcı maddelerdir.
Rehabilitasyon tedavisinde yararları gösterilmiştir. 1. Klasik nörotrofinler (NGF gibi) 2. Nöropoietik faktörler 3. Peptid büyüme faktörleri 4. Fibroblast büyüme faktörleri 5. İnsülin-benzeri büyüme faktörleri 6.Trombosit-kökenli büyüme faktörü

22 Amin Yapılı Nöromedyatörler
Katekolaminler ( Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) Serotonin Asetilkolin Histamin

23

24 DOPAMİN Özellikle D2 reseptörleri Şizofreni ve Parkinsonda sorumlu gözükmektedir. SSS’nde toplam katekolaminlerin %50’sini oluşturur. Tirozin L-Dopa Dopamin Sitoplazma içindeki dopamin MAO enzimi ile DOPAC’a yıkılır. Hücre dışında DOPAC, KOMT enzimi ile HVA’e yıkılır.

25

26

27 Santral Dopamin Reseptörleri
D1-benzeri: Adenilat siklaz aktivasyonu D2- benzeri: Adenilat siklaz inhibisyonu

28 Periferik Dopamin Reseptörleri
Bazı damar düz kaslarında GİS düz kaslarında Böbrek tübulus hücrelerinde Adrenerjik sinir uçlarında bulunur. DA1 DA2

29

30 Dopaminerjik Yolaklar
Nigrostriatal yolak: Beyindeki total dopaminin %75’ini içerir. Bu yolakta dopamin eksikliği parkinsona neden olur. Mezolimbik-Mezokortikal yolak: Aşırı etkinliği şizofreniye yol açar. Tuberoinfundibuler yolak Hipotalamus-beyin sapına giden yolak

31

32 Fizyolojik rolü Duygulanım (Affekt)
Lokomotor fonksiyonun başlatılması, eşgüdüm ve optimizasyonu Ön hipofiz salgılama fonksiyonun düzenlenmesi Dopaminerjik sistemin aşırı etkinlik kazanması şizofreni benzeri psikozlara neden olur Motor koordinasyon bozukluğu ile kendini gösteren Parkinson’da, bazal gangliyonlarda dopamin düzeyi %80 veya daha fazla azalmıştır.

33

34 Antidopaminerjik ilaçlarla tedavide de parkinson belirtilerine rastlanmıştır.
Dopamin agonisti olan apomorfin deney hayvanlarında lokomotor hareketleri arttırır. Yüksek dozda stereotipik davranış oluşturur. Kokain ve amfetaminler gibi ilaçların pekiştirici (keyif verici) etkilerinde, dopaminerjik aşırımın bu ilaçlar tarafından güçlendirilmesi rol oynar.

35

36 NORADRENALİN SSS’de noradrenerjik nöronların büyük kısmının somaları locus coeruleus’da toplanmıştır. Noradrenalin, Dopamin’den dopamin-hidroksilaz enzimi tarafından sentezlenir. SSS’de NA’nin majör metaboliti 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol (MHPG)’dir. İdrar içine atılan MHPG miktarı SSS’de NA metabolizma hızının güvenilir bir ölçüsüdür. İdrarla atılan vanililmandelik asid, normetanefrin ve NA ise periferik sempatik etkinliğin ölçüsüdür.

37

38

39 Fizyolojik Rolü Dikkat kesilme Korku veya alarm Anksiyete ve panik
Antinosisepsiyon Uyku Duygulanım

40 ADRENALİN NA fenil etanolamin N-metil transferaz (PNMT) enzimi ile adrenaline dönüşür. Adrenerjik nöronlarda, adrenalin yanında nöropeptid Y’nin ve P maddesinin bulunduğu saptanmıştır. SSS’deki adrenerjik nöronların ruhsal durum ve davranışa olan katkıları tartışmalıdır.

41 SEROTONİN Serotonin, 5-hidroksitriptamin’dir, 5-HT şeklinde kısaltılabilir. 2 aşamada sentezlenir. L-Triptofan’ın triptofan hidroksilaz enzimiyle hidroksillenmesi ve 5-hidroksitriptofan’ın aromatik L-amino asid dekarboksilaz ile dekarboksillenmesi

42 Serotonin büyük çaplı veziküllerde depo edilir.
Veziküllerden sitoplazmaya sızan serotonin, MAO enzimi tarafından 5-hidroksiindolasetik asid’e (5-HİAA) oksidlenerek inaktive edilir. Serotonerjik sinaps aralığına salıverilen serotonin’in inaktivasyonu esas olarak re-uptake suretiyle olur.

43

44 Yolaklar ve Reseptörler
Beyindeki serotonerjik nöronların büyük kısmı raphe sistemi içinde yerleşmiştir. Serotonin reseptörlerinin SSS’de ve periferde 7 tipinin varlığı gösterilmiştir. Bunlar 5-HT1, 5-HT2, 5HT-3, 5HT-4, 5HT-5, 5HT-6, 5HT-7 reseptörleridir.

45

46 5-HT1 reseptörler: Hipoaktivitesi anksiyete olayına katkıda bulunur
5-HT1 reseptörler: Hipoaktivitesi anksiyete olayına katkıda bulunur. (Buspiron, 5HT-1A Agonisti ) 5-HT1A agonisti gepiron ve ipsapiron gibi antidepresif etkili ilaçların bu etkisine, 5-HT1A reseptörlerinin desensitizasyonunun ve 5-HT2 reseptörlerin dansitesindeki azalmanın eşlik ettiği bildirilmiştir. Sumatriptan ve benzeri triptanların 5-HT1B/D reseptörlerinin selektif bir agonist ligandı olduğu bulunmuştur.

47 5-HT1C reseptörlerinin oldukça güçlü selektif agonisti olan m-klorofenil piperazin (m-CPP), jeneralize anksiyete bozukluğu hastalarında obsesyonları, şizofrenilide psikozu ve Alzheimer hastalarında kognitif bozukluğu alevlendirir. Serotoninin 5-HT2 reseptör agonistlerinin deney hayvanlarında oluşturduğu 5-HT sendromu ve bunun bir parçası olan “wet dog shake”davranışı beyinde 5-HT2 reseptörleri aktive edilmesine bağlıdır.

48 Fizyolojik Rolü Duygu durumu
Depresyon (Fluoksetin benzeri SSRI Grubu İlaçlar) Şizofreni Panik ve anksiyete bozukluğu (5HT-1A Agonisti, Buspiron)

49 Uyku Beslenme (5-HT3 Antagonisti Ondansetron Antiemetik olarak kullanılır.) Analjezi (5-HT1D Agonisti Sumatriptan Migrende kullanılır.) Endokrin işlev Isı regülasyonu Kognitif işlevler Fötal beyin gelişiminin düzenlenmesi

50 ASETİLKOLİN Kolin + Asetil (AKoA) = Ak + KoA
Asetilkolin sentezinde kolin asetiltransferaz enzimi rol alır. Kolinerjik sinapslarda asetilkolin reuptake edilmez. Kolinerjik sinir uçlarında kolin transport mekanizması, sinaps aralığından kolini devamlı olarak sitoplazmaya pompalar.

51

52 Sinaps aralığında asetilkolin, asetilkolinesteraz enzimi tarafından çok hızlı bir şekilde asetik asit ve koline hidroliz edilir. Beyinde glia hücrelerinde asetilkolinesteraz değil, esas olarak butirilkolinesteraz (psödokolinesteraz) bulunur. Asetilkolinesterazın 3 farklı moleküler şekli vardır: G1, G2 ve G4

53

54 Kolinerjik Reseptörler ve Yolaklar
Dorsal tegmental yolak ve ventral tegmental yolak beyin sapından kortekse uzanan asandan retiküler aktive edici sistemin ( ARAS) küçük bir bölümü olan kolinerjik bölümünü teşkil eder. Kolinerjik reseptörler: 2 ana tipi vardır. Muskarinik Reseptörler (M1, M2, M3, M4, M5) Nikotinik Reseptörler

55

56 Alzheimer hastalığının tedavisi için, sağlam kalan nöronlarda M2 otoreseptörleri inhibe ederek Ach salıverilmesini artıracak selektif M2 antagonistlerinin geliştirilmesine çalışılmaktadır. Nikotinik reseptörler beyin kolinerjik sistemiyle ilişkili dikkat, bellek, lokomotor etkinlik, ağrı duyumsama, ısı kontrolü ve beynin genel eksitabilitesi gibi olaylarda ve ayrıca nikotinin bağımlılık yapmasında rol oynar.

57

58 Fizyolojik Rolü Ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışması
Öğrenme ve bellek (Alzheimer Hastalığında rolü gözükmektedir.) Duygudurum Uyanıklığın sürdürülmesi Antinosiseptif etki

59 HİSTAMİN Beyinde histamin kısmen mast hücrelerinde ve kısmen de histaminerjik nöronlarda bulunur. Histidin’in dekarboksilasyonuyla oluşur. (Histidin dekarboksilaz) H1, H2, H3 reseptörleri

60 Histaminerjik yolak (Histaminerjik asandan aktive edici yolak)
Sempatik merkezin aktivasyonu Hipotalamohipofizeal sistem üzerine etki Kortikal uyanç Emezis Hipotermi EEG’de delta aktivitenin artması

61 Amino asid Yapılı Nöromediyatörler
İnhibitör nöromediyatörler: GABA, Glisin, Taurin, Prolin Eksitatör nöromediyatörler: Glutamat, Aspartat

62 GABA Beyinin ana inhibitör nöromediyatörüdür.
GABA, gabaerjik sinir uçlarında glutamik asidin dekarboksillenmesiyle yapılır. Bu olayı glutamik asid dekarboksilaz enzimi (GAD) katalizler. Piridoksala bağımlıdır.

63 Sinaps aralığına salıverilen GABA’nın inaktivasyonu, esas olarak reuptake suretiyle olur.
Bu olaylar, hücre membranında yerleşmiş yüksek afiniteli ve düşük afiniteli iki aktif transport pompası tarafından gerçekleştirilir. Sitoplazmaya geçen GABA, GABA transaminaz (GABA-T) enzimi tarafından süksinik semialdehid’e yıkılır.

64

65 RESEPTÖRLER GABA-A Reseptörleri veya kompleksi
Klasik postsinaptik reseptörlerdir. Klorür kanalı içerirler (İyonotropik) GABA-A Reseptörü üzerinde noktalar: Musimol (Agonisti) x Bikukulin (Antag.) Benzodiyazepin reseptörü Barbitürat x Pikrotoksinin (Barb. Antag.) Etanol, ivermektin (antihelmint bir ilaç)

66

67 GABA B reseptörleri Bikukulin’e duyarsız, G proteini ile kenetli,
Bz.ler ve barbitüratlar etkilemezler. Baklofen’e (Antispastik bir ilaç) duyarlılığa göre 3 alt tipe ayrılır. Genellikle presinaptik yerleşim gösterir. GABA C Reseptörleri de kurbağa ve balık retinasında tanımlanmıştır.

68

69

70 GABAMİMETİK ETKİ Doğrudan agonistik etki
Endojen GABA’nın bağlanmasının fasilitasyonu GABA-T’nin inhibisyonu GABA salıverilmesinin ve bağlanma yerlerinin artırılması

71 Fizyolojik Önemi Beynin ana inhibitör medyatörü
Eksikliğine bağlı hastalık tanımlanmamış Şizofrenide GABA eksikliği hipotezi (GABAerjik etki baskılanırsa, dopaminerjik aşırı-etkinlik mgb.) İnhibisyonu- Eksitasyon etki Aktivasyonu- Antikonvulzan etki

72 GLİSİN Omurilik ve beyin sapında yer alan önemli bir inhibitör nöromediyatördür. Striknin tarafından inhibe edilir. Tetanus toksini glisin salınımını inb. eder. A ve B (Klorürle kenetlenmeyen) tipi Retinada da mediyatördür.

73

74 Glutamik asid Eksitatör bir nöromediyatördür.
İyonize şekli glutamat iyonudur. Re-uptake (glutamat transportörü) Kainik asid, glutamik asidin analogudur. 4 Tür glutamat reseptörü tanımlanmıştır. Bunlar aspartat’a da afinite gösterirler.

75 Glutamerjik Reseptörler (Eksitatör A.A. Reseptörleri)
N-metil-D-aspartat (NMDA) R.leri, AMPA (kiskalat) R.leri, Kainat R.leri ve Metabotropik glutamat reseptörleri En fazla incelenen grup NMDA R.leridir.

76 NMDA Reseptörleri Glisin bağlanma yeri Poliamin bağlanma yeri
Voltaja bağlı Mg2+ bağlanma yeri Fensiklidin bağlanma yeri mevcuttur.

77 Fizyolojik Önemi Ağrı iletiminde, Lokomotor işlev kontrolünde,
Duygudurumun düzenlenmesinde etkileri vardır. Diğer Eksitatör A.A.: Aspartik asid

78 Peptid Yapılı Nöromediyatörler
Daha büyük molekül, Nöronun somasında ribozomlarda sentezlenir. Re-uptake olmaz. Düşük konsantrasyonlarda, Uzun süreli etki gösterirler.

79 P Maddesi ve diğer Nörokininler
P Maddesi Eksitatör etkilidir. Nörokinin A ve B Ağrılı impuls taşınmasında rol alırlar, Kırmızı bibere acılık veren alkaloid olan “Kapsaisin” taşikinin salıvererek etki gös.

80

81 Opioid Nöropeptidler POMK (Pro-opiomelanokortin) Sistemi: ACTH, -lipotropin ve –endorfin Proenkefalin Sistemi: Lö-enkefalin, met-enkefalin Prodinorfin Sistemi: Dinorfin A ve Dinorfin B Nosiseptin/Orfanin FQ Sistemi:

82 Opioid Reseptörler µ “OP3” reseptörleri,1 ve 2 alt tipi var
Delta “OP1” R. Kappa “OP2” reseptörleri Nosiseptin/Orfanin FQ reseptörleri Diğerleri: sigma, epsilon, zeta, lambda R.

83

84 Fizyolojik Önemleri Ağrı Duygudurum Lokomotor sistem
Otonom sinir sistemi Endokrin sistemle ilgisi saptanmıştır.

85 Diğer Nöropeptidler Kolesistokinin, Somatostatin TRH, LHRH, CRH
Vazopresin, Oksitosin VIP, Nörotensin, NPY Anjiotensin ve Bombesin

86 Diğer Nöromediyatör Sistemler
Kanabinoiderjik nöromodülatör sistem Adenozinerjik nöromodülatör sistem Nitrerjik sistem Nörosteroid sistem

87 SSS İlaçları İle İlgili Bazı Açıklamalar
Etkinin özgül olmaması klinikte büyük sorunlara yol açmaktadır. (Doza, veriliş yoluna bağlı değişiklikler de gözlenmektedir.) Özgül Olmayan Etkiler Kabaca: İnhibitörler ve Uyarıcılar olabilir. (Alkoller, Anestezikler, Sedatif Hipnotikler, Kafein vb.) Özgül Etki Gösterenler: Antikonvülsanlar, Antiparkinson ilaçlar, Narkotik Analjezikler, Antipsikotikler, Antidepresanlar, NSAİİ’lar vb.

88 İlaçları kombine kullanmak “ustalık” gerektirir.
İlaç değiştirirken bir “ilaçsız dönem” gerekebilir. Bazı depresan ilaçların küçük dozları uyarıcı olabilir (Disinhibisyon).

89

90 SLAYTLARIN HAZIRLANMASINDAKİ KATKISI Asistanımız Dr. Oğuz MUTLU’ya
İÇİN Asistanımız Dr. Oğuz MUTLU’ya TEŞEKKÜR EDİYORUM. İletişim için