SİNİR SİSTEMİ KİMYASALLARI

... konulu sunumlar: "SİNİR SİSTEMİ KİMYASALLARI"— Sunum transkripti:

1 SİNİR SİSTEMİ KİMYASALLARI
Prof Dr Süheyla Ünal

2 Nörokimyasallar Nörotransmiterler Nöromodülatörler Nöromediyatörler
Nörohormonlar Nörotrofik faktörler

3 Nörotransmiterler Klasik kimyasal ileticilerdir
Özgül reseptörlere bağlanarak işlev görürler Etkilerini sinaps öncesi ve sonrası zarda gösterirler Bilgi aktarımı genellikle kısa sürelidir (dakikadan saate kadar) Eksitatör veya inhibitör etki gösterebilirler

4 Nörotransmiter kriterleri
Nöron tarafından üretilmelidir Nöronun içinde bulunmalıdır Uyarılma ile salgılamalıdır Salındığında spesifik bir reseptöre etki etmeli ve biyolojik bir etkinlik oluşturmalıdır Uyarı iletildikten sonra kimyasal madde inaktive olmalıdır

5 İfadelerinde değişiklikler
Nörotransmiter İyon Kanalları Süre Reseptör İkincil Haberciler Saniyeler Dakikalar Saatler Uyarılabilirliğin Değişmesi Kinazlar Hücresel Süreçlerde Değişiklikler Dakikalar Saatler Transkripsiyon Faktörleri Gen İfadelerinde değişiklikler “Kalıcı Etki” Hücre Çekirdeği

6

7 Hızlı ve yavaş ileti Ach Glisin

8 Hızlı ileti (İyonotropik reseptörler)

9 Yavaş ileti Metabotropik reseptörler

10 Nörotransmiterler Amino asit Nörotransmiterler Reseptörü Glutamat
AMPA, Kainat, NMDA, Metabotrofik mGluR1,5 mGluR 2,3,4,6,7,8 GABA GABA-A GABA-B Glisin

11 Nörotransmiterler Amin nörotransmiterler Reseptörü
Noradrenalin-Duyusal uyarılma Adrenalin-Metabolik uyarılma 1A,1B,1D, 2A,2B,2C, 1,2,3 Dopamin-Psikomotor uyarılma D1, D5 D2, D3, D4 Serotonin (5-HT) 5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2A, 2B, 2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5B, 5-HT6, 5-HT7 Asetilkolin-Dikkat, bellek, uyarılma M1, M3, M5 M2, M4 Nikotinik Histamin H1, H2, H3

12 Dopamin Spontanite İstemli eylem
Motor öğrenme, alışkanlık edinme, pekiştirme Ödül yordama İştah, haz ve yaklaşma Duygulanım Motivasyon Dikkat Çalışma belleği Karar verme Soyutlama Akıl yürütme

13 Serotonin Olgunlaşma, akılcı davranış Öğrenme, biliş, bellek
Güdülenme, agresyon, sosyal baskınlık Ağrı algısı Uyku-uyanıklık Ön pitüiter hormonların düzenlenmesi İştah düzenlenmesi Beden ısısı düzenlenmesi Sirkadiyan ritm

14 Histamin Genel beyin aktivitesi (uyarılma, sedasyon)
Biliş, bellek, öğrenme Uyku-uyanıklık Psikomotor performans Beslenme Gelişme Cinsel etkinlik Isı düzenlenmesi

15 GABA SSS’nin en yaygın inhibitör nörotransmitteridir
Nöronların uyarılmasını düzenler Anksiyete ve öğrenmede rol oynar SSS’deki sinapsların % 40’ı GABA-erjiktir.

16 Nöromodülatörler Sinaptik uçlardan, hücre dışı sıvıya salınırlar
Nörotransmiterlere benzer işlev görürler, çoğu zaman birlikte salınırlar Sinapstan uzakta da etkilerini gösterirler Birçok nöronun etkinliğini düzenler Tetikleyici etkiye sahiptirler, etkileri birçok aşamada ortaya çıkar

17 Nöromodülatörler Etkileri dakikalar içinde (yavaş) ortaya çıkar, uzun sürelidir (günler boyunca) Gen ifadesini etkilerler, dolayısıyla öğrenme ve bellekte rol oynarlar Nöronların transmiter salgılamalarını ve sinaps sonrası olayları etkilerler Örn: Karbon dioksit, adenozin, bazı purinler, prostaglandinler, araşidonik asit metabolitleri, nitrik oksit

18 Nöromodülatörler Burada Glutamat nörotransmiter, Substance P nöromodulatördür

19 Nörotransmiter ve Nöromodülatörlerin Etki Mekanizmaları
Hücre zarı kanallarına doğrudan etki Ach, Glisin Aspartatta olduğu gibi G Proteinleri aracılığı ile dolaylı etki NA, A, Dopamin, Histamin, GABA’da olduğu gibi Hücre içi enzimler aracılığıyla dolaylı etki Yağda eriyen gazlar (NO, CO gibi)

20 Nöromediyatörler Nörotransmiterlerin ortaya çıkardığı sinaps sonrası tepkilerin gerçekleşmesinde ikinci haberciler olarak rol oynarlar Örn. ATP, cAMP, cGMP ve inositol fosfat

21 Nöromediyatörler ADP, AMP, ATP Pürinler Adenozin, adenin dinükleotid,
Reseptörü Adenozin, adenin dinükleotid, ADP, AMP, ATP P1 grubu; A1, A3 A2a, A2b P2Y grubu, P2X grubu

22 Nörotrofik faktörler Santral sinir sistemi nöronlarından, astrositlerden, mikroglialalardan salınırlar Nöromodülatörlerden daha uzun etkilidirler Nöronların ve gliaların büyümesini ve morfolojisini düzenler Tirozin kinaza bağlı reseptörler üzerinden gen transkripsiyonunu etkileyerek beyindeki uzun süreli değişiklikleri (LTP, plastisite, yeniden modelleme vs) düzenler

23 Nörotrofik faktörler Nöronun yaşamını sürdürebilmesi için bazal düzeyde NF gereklidir Polipeptid yapıda, endojen solubl faktörlerdir Sinir sisteminin yapılanmasında önemli rol oynar Yeni dentritlerin oluşumunu sağlar Kontrollü bir nöron ölümünü başlatıp, nöronlardaki ve dentritlerdeki budanmaya aracılık eder

24 Nörotrofik faktörler Tropik= çekim Ligand/reseptör tipleri spesifik
Ephrin & cadherin Aksonun büyüme konisinin hareketine rehberlik, hedefe yönelimi Kimyasal çekiciler Kimyasal iticiler Trofik=beslenme Beyin kaynaklı NF’ler sinaps oluşumundan sonra nöronu ölümden koruyarak yaşamını ve gelişimini destekleme Nöronal farklılaşmayı sağlama Nöronun işlevini yerne getirmesi Etkilenen nöronlar NF için özel reseptörler içerme (Trk) Hücre-hücre sinyali iletişimi Nöronal plastisite

25 Nörotrofik faktörler Sinaps oluşumunda zaman zaman pikler yaparlar (Kritik peryodda BDNF en üst düzeye ulaşır) Sinaptik iletinin geçici modülasyonunda rol oynarlar LTP’yi sürdürürler Sinaptogenezis ve normal hücre ölümünde rol oynarlar

26 Ol ya da öl NfkB Hücre büyümesi/ Ayrışması PI-3 kinase AKT yaşam ölüm
Apaf = apopitoz aktive edici faktör Kaspaslar (Executors)= cystein proteases yaşam Kandel et al. 2000 Squire et al. 2003 ölüm

27 Nörotrofin reseptörleri
TRK reseptörleri yaşamı ve gelişmeyi sağlar p75 nörotrofin reseptörleri hücrenin ölümüne neden olur

28 Nörotrofik faktörler

29 Nörotrofik Faktörler Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor= NGF)
Beyin kökenli nörotrofik faktör (Brain-derived neurotrophic factor= BDNF) Nörotrofin-3 (NT-3) Nörotrofin-4/5 (NT-4/5) Nörotrofin-6 (NT-6) Değiştirici büyüme faktörü-3 (Transforming growth factor-3= TGF-3) Temel fibroblast büyüme faktörü (Basic fibroblast growth factor=bFGF) Asidik fibroblast büyüme faktörü (aFGF) Glia kökenli nörotrofik faktör (Glial-derived neurotrophic factor= GDNF) Siliar nörotrofik faktör (CNTF) Kolinerjik gelişme faktörü (Cholinergic development factor= CDF) Platelet kökenli nörotrofik faktör (Platelet-derived neurotrophic factor= PDNF) Insüline bağımlı büyüme faktörü (Insulin-dependent growth factor= IDGF) Epidermal büyüme faktörü (Epidermal growth factor= EGF) Proaptotik reseptörler (P75) Antiaptotik reseptörler (TrkA) Carvey, 1998: Stahl, 2000; Sah ve diğ., 2003

30 Sitokinler Sinir sisteminin içinde ve dışında etkinliği olan diğer bir ileti molekülü ailesi Yayılma özelliğine sahip Kemotaksi ve hücre göçünü sağlarlar (Hücre Hareket Faktörleri) Yetişkin sinir sisteminin gelişiminde etkinliğe sahiptirler

31 Sitokinler İnterlökinler (immün sistemde değişiklikler yaparlar)
TNF-proinflamatuvar İnterferonlar-Viral kopyalanmayı ve büyümeyi baskılar Birçok alt sınıfı vardır; NGF, NT-3, NT-4, BDNF

32 BDNF Sinaps öncesi etkinlik arttığında BDNF artar
BDNF artışı AMPA reseptörlerini ve nNOS’u arttırır Bu da LTP’yi arttırır

33 BDNF Kortikal nöron varkalımını arttırır
Glutamatın, sinaptik etkinliğini arttırır ve sinir ağı kalıbını oluşturur Hipokampusta LTP’yi düzenler Uzaysal bellek sırasında ekspresyonu artar

34 Nörohormonlar Nöresekretuvar hücrelerden kan dolaşımına salınan kimyasallar, iletiyi görece uzak hedeflere, tüm bedene taşırlar Uzun süreli etkiye sahiptirler (aylar-yıllar-ömür boyu) Gen ifadesini ve protein üretimini etkilerler

35 Nörohormonlar Vertebralılarda üç büyük molekül hormon olarak işlev görür Proteinler ve peptidler Aminoasidlerden köken alan aminler Steroidler

36 Nörohormonlar Hormonun reseptöre bağlanması sitoplazmada sinyal dönüşümünü başlatarak gen ifadesinde değişikliğe yol açar Aynu hormon hedef hücrelerde farklı etkiler oluşturabilir Hormon için farklı reseptörler aracılığı ile Farklı sinyal dönüştürüm yollarıyla Farklı proteinlerin üretimi ile

37 Nörohormonlar Steroidler, tiroid hormonları ve D vitamini sitoplazma ya da çekirdekteki protein reseptörlerine bağlanırlar Protein-reseptör kompleksleri daha sonra çekirdekte transkripsiyon faktörü olarak rol oynayarak, özgül genlerin transkripsiyonunu düzenler

38 Steroid hormonlar Most hydrophobic steroids are bound
to plasma protein carriers. Only unbound hormones can diffuse into the target cell. Translation produces new proteins for cell processes. Some steroid hormones also bind to mem- brane receptors that use second messenger systems to create rapid cellular responses. Steroid hormone receptors are typically in the cytoplasm or nucleus. The receptor- hormone complex binds to DNA and activates or represses one or more genes. Activated genes create new mRNA that moves into the cytoplasm. Cell membrane Interstitial fluid Cytoplasmic receptor Endoplasmic reticulum Nucleus Nuclear DNA Translation Rapid responses Transcription produces mRNA Steroid hormone Blood vessel Protein carrier New proteins Cell surface receptor 2 3 1 4 5 2a

39 Peptidler Grup substans P, substans K (taşikininler), nörotensin, kolesistokinin (CCK), gastrin, bombesin Beyin ve gastrointestinal peptidler galanin, nöromedin K, nöropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), Nöronal kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) Hipotalamik salgılatıcı faktörler büyüme hormonu salgılatıcı hormonu (GHRH), gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH), somatostatin, tirotiropin salgılatıcı hormonu (TRH) adrenokortikotropik hormon (ACTH) Hipofizer hormonlar büyüme hormonu, prolaktin (PRL), lutenize edici hormon (LH), tirotropin (TSH) oksitosin, vasopresin Nörohipofizer peptidler atrial natriuretik peptid (ANF), vasoaktif intestinal peptid (VIP) Nöronal ve endokrin enkefalinler (met-, leu-), dinorphin, -endorfin Opiyat peptidler

40 Nöropeptidler Opioid peptidler Taşikininler Endorfin Enkefalin
Dinorfin Nosiseptin Taşikininler P maddesi Nörokinin A Nörokinin B

41 Diğer Nöropeptidler Anjiyotensin Bradikinin Kalsitonin
Kalsitonin geniyle ilişkili peptid Nörotensin Oreksin (Hipokretin)