Endozom Tarafından Şekillendirme Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İmmün Yanıtın Yeniden Şekillenmesi-I: Endozom Tarafından Şekillendirme 2016-2017, Güz, Trakya Üniv Tıp Fak 7. kurul, 03.11.2016 Neşe Akış Sansa, PhD, akisn@trakya.edu.tr, http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU

Endozom bağışıklık sisteminin çalışmasını farklandırır 1 Endozom bağışıklık sisteminin çalışmasını farklandırır

Endozom, vücudun iç dinamiğinden kaynaklanarak;  bireyi farklı fizyolojiye sokan veya  bir diğer bireyden farklandıran etkenlerdir İlkine örnek: Gebelik, yaşlılık, bebeklik, menapoz İkincisine örnek: Irk, cinsiyet, polimorfizm (genetik farklar)

Aynı bireyde farklı yaşlarda ve gebelikte V(D)J yeniden birleşmesi farklı seyreder, sonuçta repertuvarlar farklıdır Yenidoğan Çocuk Ergen Erişkin Yaşlı Gebe

Her nüfus geçmişte geçirdiği enfeksiyonlarla doğal seçilime uğramıştır Her nüfus geçmişte geçirdiği enfeksiyonlarla doğal seçilime uğramıştır. Bu nedenle nüfuslar aynı enfeksiyon ajanına karşı farklı direçtedir Çinlilerde pülmoner tüberküloza eğilim beyaz ırktan yüksektir Yapışma molekülü ve proinflamatuvar sitokin genlerindeki polimorfizm Viyetnamlıları sıtmaya eğilimli kılarken Akdenizlileri dirençli kılar 3000 yıldır çiçeğe karşı aşılama yapan Orta ve Güney Asya nüfusu 300 yıldır aşı kullanan Avrupa ve Kuzey Amerika nüfusuna göre çiçek virüsuna daha duyarlıdır

Irklar ve milletler farklı HLA haplotiplere sahiptir Irklar ve milletler farklı HLA haplotiplere sahiptir. HLA haplotipi immün yanıtı farklandırır Siyah ırkta lupus sıklığı beyaz ırkın 3 katı fazladır Japonlara özgü HLA haplotipi nüfusu Chron’s hastalığına eğilimli kılar Yahudilere özgü HLA haplotipi İsrail nüfusunu çölyak hastalığına eğilimli kılar

Irka özgü genetik yapılanma ırklar arasında immün yanıtı farklandırır Sarı ırkın bebeklerinde inflamatuvar yanıt yüksektir Beyaz ırkta vajinal mukozda yerleşik laktobasiller siyah ırkta servikste yerleşiktir

Cinsiyete özgü genetik yapılanma immün yanıtı farklandırır Kadınlarda otoimmün hastalıkların sıklığı erkelerdekinin 2-3 katı fazladır Erkeklerde ateroskleroz sıklığı kadınlardakinden yüksektir

Her birey diğerinin mutantı olduğundan özgün genetik yapılanması immün yanıtı farklandırır İmmün reseptörlerin algılama eşiği farkı İfade edilen molekül ve hücre seviye farkı Yapışma molekülü afinite farkı Mikrobiyata bileşim farkı

Yaşa bağlı immün yanıt farklanması 2 Yaşa bağlı immün yanıt farklanması

Yenidoğan toleransı Yenidoğan yaşamının ilk günlerinde mikrobiyota kazanır ve anne sütü ile beslenmeye başlar. Her ikisindeki antijenlere de yanıt vermemesi yaşamasını sağlayacaktır. Bu nedenle yenidoğanlarda yaşamlarının ilk 1-2 gününde immün tolerans yapabilen bir mekanizma evrimleşmiştir. Yenidoğan toleransındaki mekanizma, periferden giren antijenlere karşı toplu periferal toleransdır. Maruziyetin devamı toleransın ömrünü uzatır. Zaman içinde aynı antijenlere karşı yanıtsızlık Tdüzenleyici hücrelerle sağlanmaya başlayarak tolerans mekanizması devredışı kalır.

Pübertede timusun küçülmesi T hücre immün hafızanın ve düzenleyici hücrenin kaynağı olduğundan onun üreticisi timusun yaşamın erken döneminde çok çalışması ve bir ömür boyu (insanda 40 yıl) yetecek lenfosit repertuvarı sağlaması evrimle kazanılmıştır. Bunlar sağlandıktan sonra timusa fazla ihtiyaç olmadığından küçülür. Benzer fenomen beyin hafıza ve muhakemesi için de geçerlidir, belli yaştan sonra beyin hacmi %40 azalır. TİMUS Ağırlık Aylar... Yıllar........

Bağışıklık sistemi adım adım ilerleme kaydederek gelişir ve en etkin haline püberteden sonra ulaşır YENİ DOĞAN (1 - 2 gün) 0 - 2 YAŞ 2 - 6 YAŞ 6 - püberte Postpüberte - 55 YAŞ 55 - 76 YAŞ 76- ileri YAŞ

Yaşlılıkta immün zayıflama Yaşlılarda metobolizma faaliyeti ve kimyasal reaksiyonların katalizasyonu düşüktür. Bunun nedeni oksitlenmiş molekül bolluğudur. Okside moleküller reaksiyonların pKa sabitini değiştirerek hızını yavaşlatır. Yaşlılık sınırının insanda 70, köpekte 7, kedide 15, su kaplumbağında 400 ve çınar ağacında 1000 yıl olduğu düşünülürse farklı organizmalarda farklı oksidasyon seviyelerinin başarıldığı anlaşılmaktadır. Sonuçta yaşlıda, kompleman ve antikor sentezi yavaşlar, hematopoez yavaştır, immün hücre yavaş tazelenir

3 Hatırlayalım! Her doku bağışıklık sisteminin saldırısına karşı kendisini korumak için immün yanıtı farklandırır Mukozada... Beyinde... Fetusta... Üreme organlarında... Göz önkamarasında ?

Ekpozom Tarafından Şekillendirme Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İmmün Yanıtın Yeniden Şekillenmesi-II: Ekpozom Tarafından Şekillendirme 2016-2017, Güz, Trakya Üniv Tıp Fak 7. kurul, 03.11.2016 Neşe Akış Sansa, PhD, akisn@trakya.edu.tr, http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU

1 Temel kavramlar

Antijen dozuyla ilgili toleranslar Yüksek miktarda antijen yüksek doz toleransı uyandırır. Çünkü, B hücreleri aldığı antijeni aktiflenmek için Tyardımcıya sunması gerekirken, antijenle o kadar dolmuş ve boğuşmaktadır ki işlevini yapamaz. Sonuçta plazma hücresine dönüşemez. Çok düşük miktar antijen düşük doz toleransı uyandırır. Çünkü, bağışıklık sistemi tarafından ihmal edilir. ÖNEMLİ: Aşılar sadece önerildiği dozda uygulanmalıdır

Farklı antijen dozları farklı yanıt uyandırır (hücresel) (sıvısal) Az virüs inokülasyonu koruyucu hücresel yanıt oluştururken çok virüs inokülasyonu koruyucu olmayan sıvısal yanıta yol açar ÖNEMLİ: İnsanda immün sistemin günlük başa çıkma sınırı en fazla 1012 adet mikroptur

Antijenin vücuda giriş yolu immün yanıtı farklandırır ID Subcutan IM İnhalasyon Oral, sindirim kanalından Not-1: Aşılar sadece önerildiği yoldan uygulanır. IV aşı uygulaması yoktur. Sadece pasif aşılar IV uygulanabilir. Not-2: Aynı antijenin kimyasal ve fiziksel hazırlanış farkının da immün yanıtı farklandırdığını immünoloji derslerinde önceden işlemiştik

Çevreden gelen ekspozomlar 2 Çevreden gelen ekspozomlar

Sosyal tıp ve immün hastalıklar Sağlık sisteminin supra sistemleri (hukuk sistemi, din sistemi, ekonomi sistemi, kültür sistemi) çevresel faktörler üreterek birey ve toplum sağlığına etki eder. Sağlığı etkileyen bu faktörlerle sosyal tıp alanı ilgilenir. İmmünonöroendokrin sistem ve psikiyatrik hastalıkların meydana gelmesinde çevresel faktörler temel önemdedir.

Çevresel etkiler immün yanıtı değiştirir Kimyasallar (gıda ve tarım kimyasalları ve hayvancılık antibiyotikleri; sanayinin hava, su, toprak/bitki-hayvana bulaşan atıkları; trafik atıkları; sigara dumanı) Beslenme rejimi Beslenme ve eser element yetersizliği sistemi zayıflatır(yoksulluk, fakirlik, savaş, afet) Masum partiküllere sürekli maruziyet: Küf, alerjen gibi., Mesleki partikül maruziyeti (kömür madenciliği, çöpçülük, boya işçiliği, marangozluk, taş işçiliği, vb.,) ve obesitedeki farklanmış lipid partikülleri monosit/makrofajları aşırı yükler

Çevresel kaynaklı gelişen stres yanıtı mekanizmaları 1- Hücre, doku ve plasma bileşenleri ile birleşerek DAMP gelişimine yol açabilir 2- Sindirilemeyen yığınlar oluşturabilir 3- PAMP özelliği taşıyorsa aşırı yüklenmeye yol açabilir 4- Masum antijenler stres altında PAMP işlevi görebilir Sanayi atıkları kaynaklı hastalıklar Otoimmün hastalıklar Alerjiler Kanser

Çevresel etkiler immün yanıtı değiştirir- devam İmmün sistemi baskılayan drug kullanımı (antibiyotik, antikor ilaç, anti tümör ilaç, transplantasyon pre ve post op sitotoksik ilaç, narkotikler: anestezik, alkol, sigara ve kahve tiryakiliği) Kronik hastalıklar sekonder immün zayıflık nedenidir Ağır fizik egzersiz bireyin bağışıklık sistemi zayıftır Psikolojik stres bireyin bağışıklık sistemi zayıftır Travmada oluşan immün kompleksler seviyesine göre immün sistemi ve lenfatik trafiğini zayıflatır (kaza, ameliyat, endometrium yangısı, doğum) Savaşta askerin immün direnci yüksektir

3 Hijyen hipotezi

Püberte öncesi immün sistemin doğal antijenlere maruziyeti gereklidir. Böylece sistem timus sayesinde hafızalı ve düzenleyici T hücrelerle yüklenir Pre-pübertede coğrafi flora ve fauna antijenlerine maruziyet, örneğin tarım ve hayvancılık sektörlerinde çalışanlarda olduğu gibi, keza doğal enfeksiyonlar, bağışıklık sisteminin yapılanması ve eğitimi için gerekir.

Hijyen ve immün sağlık arasındaki ilişki Alerji ve otoimmün hastalıklar, özellikle MS ve IDDM, güney yarımküreden kuzeye doğru artış gösterir Enfeksiyon hastalıkları, özellikle parazitoz, kuzey yarımküreden güneye doğru doğru artış gösterir

Aşırı hijyen sorunun kaynağıdır Erken yaşta doğal antijenlerle karşılaşılmadığında immün sistem eğitilemeyebilir ve ileri yaşta bunlarla karşılaşıldığında sapkın immün yanıtlar ortaya çıkabilir. Alerjik, otoimmün ve kanser hastalıkları gelişebilir. Kuzey soğuk ülkelerde aşırı hijyenik izole büyüyen çocuklarda sık görülen alerjiye karşı 2009 yılında doğal ortam antijenleriyle hazırlanan bir aşı (hayvan ve bitki antijenleri, sık karşılaşılan bakteri, mantar, parazit ve virüslere ait moleküller) erken yaşlarda kullanılması için piyasaya sürülmüştür.

Yanlış geleneklerle yetersiz hijyen de başka sorunların kaynağıdır Orta ve Güney Anadolu’da yeni doğanların göbeğinin önceden toprağa gömülmüş ve paslanarak potansiyel tetanoz ajanı dahil birçok mikroorganizma taşıyan jiletle kesilmesi adeti vardır. Benzer şekilde, bazı akıntısız su birikintilerinin kutsal olarak kabul edildiği ve buralarda bebek ve çocukların yıkandığı, böylece hepatit gibi birçok hastalıkların salgınlarına sebep olunduğu bilinmektedir. Hindular da benzer sebeplerle Ganj nehrinde yıkanırlar. Bu tip adetler kurşun döken, sözde ölü ruhu ve cin dinleyen, üfürük veren psikozlu veya nevrotik ataklı kanaat önderlerinin sağlık önermelerinden kaynaklanmaktadır ve halk sağlıkçıların mücadele ettiği yanlış inanışlardır.

Ne aşırı hijyen, ne yetersiz hijyen ! İleri yaşlarda da doğa ile kirlenerek maruziyetleri devam ettirmenin gelişebilecek immünopatolojilere karşı koruyucu olabileceği düşünülmektedir. Diğer yandan, her tuvaletten çıkışta ellerin sabunla yıkanması oral-fekal bulaşıyı büyük oranda önler; haftada 2 kez banyo alınması normal sosyal yaşamın sağlıklı sürdürülmesini sağlar.

Dengeli hijyen ile sağlıklı mikrobiyota tesis edilir Gıda Mikrobiyota Kanser Obesite Otoyangısal hastalık Sinir sistemi İmmün sistem

Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Endozom ve Eskpozom Tarafından Şekillendirilenen İmmünonöro(psiko)/mikrobiyota/endokrin sistem 2016-2017, Güz, Trakya Üniv Tıp Fak 7. kurul, 03.11.2016 Neşe Akış Sansa, PhD, akisn@trakya.edu.tr, http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU

İmmünonöroendokrin sistem 1 İmmünonöroendokrin sistem

Sinir sistemi vücuttaki anormallikleri saptayan mükemmel bir sensördür Vücudun her yerine uzanır Anormallik veya bir patolojik durum gördüğünde hemen sinyal verir

Sinir, immün ve endokrin sistemler ortak çalışan tek bir süpersistemdir (Psiko-) nöro- endo-immün sistem

SİSTEMLERin SALGILADIĞI TEMEL ARACILAR

SİSTEMLER ARACILARI ÜZERİNDEN ve SİNİR AĞIYLA BİRBİRLERİYLE HİYERARŞİK İLETİŞİM İÇİNDEDİR

Sinir, endokrin ve immün sistem hücreleri birbirlerinin ligandlarını tanır Lökositlerdeki nörotransmitter reseptörleri Alfa ve Beta adrenerjik R Serotoninerjik R 5HT 1A R Dopamin R Lökositlerden salgılanan nörotransmitter ve hormon Adrenalin ACTH Timus ve lenfositlerden üretilen hormonlar GH PRL LH Oxytocin Vasopressin Somatostatin TSH Lökositlerdeki nöropeptid reseptörleri Beta endorfin R Enkafalin R Gastrin RP R

Sinir ve immün sistem hücreleri birbirlerinin ligandlarını da salgılar Sinir hücrelerinden salgılanan sitokinler IL1 TNF IL4 IL10 IL15 Sinir sistem hücrelerindeki sitokin reseptörleri IL1R TNF R IL10 R IL15 R IL2 IFN-gama IL6 TGF-beta Sinir hücrelerinden salgılanan kemokinler Fractalkine MCP-1 Beyin-lenf iletişim yolu: Subaraknoid boşluk→ Sribriform plaka→ Nazal lenfatik→ Servikal düğümler İnnervasyon: Birincil ve ikincil lenfoid organlara adrenerjik ve kolinerjik salgılama var

İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler SİNİR SİSTEMİ ile İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler Kaudial Retiküler yapıda hasar olduğunda veya kronik yangıda periferal norepinefrin salınması azalır. Bu durumda IL10 salınması artarak IL12 ve IFN-gama salınması durdurulur ve yanıt sınıfı hücreselden sıvısal yöne kayadırılır. Sol hemisfer aktivasyonunda NK dışındaki hücresel yanıt artar, sağ hemisfer aktivasyonunda ise tersi durum görülür. Bu nedenle sağ hemisferi dominant bireylerde sıvısal kökenli otoimmün hastalıklar ve ayrıca alerjik hastalıklara daha sık rastlanır. Aşılama sonrası norepinefrin salınımını azalır ve devamındaki 6 gün boyunca MSS'nin bağışık savunması zayıf kalır.

İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler –devam1 SİNİR SİSTEMİ ve İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler –devam1 Hipotalamik-hipofizal-adrenal aksta uyarı (stres) ile ACTH glukokortikoid salgılanması artar. Bu yanıt hücresel yanıtın aktiflenme eşiği yükselir ve proinflamatuvar sitokinler salgılanır. Bu sitokinler hipofiz aktivitesini arttırarak bağışıklık yanıtını sıvısal yöne kaydırır ve baskılar. Yolculuk stresi H.pylori enfeksiyonuna, karşılıksız aşk ve yakınını kaybetmek tüberküloza, sosyal stres dudakta HSV tip-1 lezyon gelişimine eğilimi arttırır Nöropeptidler mast hücre ve eozinofillerin aktivasyon eşiğini yükselterek bu hücrelerin yanıtını zayıflatır.

İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler –devam2 SİNİR SİSTEMİ ve İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler –devam2 Misafirperverlik davranışına ilgili bireylerde NK aktivitesinde artış saptanmıştır Değişik davranma ve olmadık hayaller kurma eğilimi gösteren bireylerde NK aktivitesinde azalma saptanmıştır Sağ ve sol elle yazanlarda farklı immün eylemciler aktiflenir. Şizofrenlerde bağışıklık sistemi sitokin profili değişir.

Uyku ve İmmün Sistem ilişkisi Sirkadyan Döngü ve İmmün Sistem İlişkisi Proinflamatuvarlar uyku merkezlerini uyarır Seritonerjik aktivasyon immün yanıtın aktivasyon eşiğini değiştirir Stressiz uykusuzluk NK sayısını azaltır Uyku psikolojik strese karşı davranış planları üreterek immün sistem üzerindeki kortikoid salınım baskısını azaltır Sirkadyan Döngü ve İmmün Sistem İlişkisi Çoğalma hormon ve çoğalma sitokinleri uyku esnasında üretilir İnflamatuvar sitokinler sabaha karşı ve akşam üstü yüksek seviyeye çıkar Hücresel tamir makinaları günün belli saatlerinde ektindir

İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne örnek ENDOKRİN SİSTEM ve İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne örnek Gastrik nöropeptidlerin salınımı, proinflamatuvar sitokin salınımını indükler. Bunun sonunda lökosit aktivasyonu başlar. Vazoaktif intestinal peptid, IL7 sentezini baskılayarak lenfopoez üretimini zayıflatır Öströjen immün yanıtı yavaşlatır. Menopoz öncesi ve sonrası immün sistem farklı çalışır

İmmünonöroendokrin sistem ve klinik 2 İmmünonöroendokrin sistem ve klinik

Sinir Sisteminin Vücut ile İlişkisi Beyin üst komuta merkezi olarak vücutta olup biteni izler, her şeyi bilir İmmün ve endokrin işlevler dahil vücuttaki tüm fizyolojik sistem işlevlerinin basamaklarını sinir sistemi anlık inşaa etmektedir Bu iş için beyinde şalterler ve anlık müdahale edici ayarlayıcılar bulunur

KLİNİKTE İHMAL EDİLEN SİNİR SİSTEMİ Birçok klinik durumda sinir sisteminin sorunun ne kadar içinde olduğu merak edilmez. Sinir sistemi sadece psikiyatrik ve nörolojik durumlarda incelemeye alınır. Sinir sisteminin hastalıklara etkisini ihmal etmek, rutin incelemelerde ve klinik değerlendirmelerde yer vermemek, onu sadece beyin ve psikyatrik durumlara mahkum etmek, klinikte ciddi bir çok probleme yol açmaktadır. Problemin sinir siteminin ihmal edilmesinden kaynaklandığı anlaşıldığında ise genellikle çok geç kalınmakta, organ kayıplarına eşlik eden depresyon, hiperaktivite, alzaymer gibi hastalıklarla savaşmak tek çare olmaktadır.

Klinikte sempatik tonun tanımlanması ve düzeltilmesinde sorun çıkar Yangının kökeni ve akut veya kronik olması immünonöroendokrin sistemi farklı etkiler Düşük parasempatik ton kontrolsüz kronik yangıya sebep olur Akut yangı, plazma sempatik nörotransmiter konsantrasyonunu yükseltir (N ve A tiplerinde farklı profiller gelişir) Kronik yangı, plazma sempatik nörotransmiter konsantrasyonunu düşürür Klinikte sempatik tonun tanımlanması ve düzeltilmesinde sorun çıkar

Sonuçta, yangı ortamında hastada dört sistem birlikte çalışır

Akut yangı, oksidatif stres ve nörotransmiterler 3 Akut yangı, oksidatif stres ve nörotransmiterler

100’den fazla sık rastlanan klinik durumda alttaki sebep yangıdır Kalp: Yüksek tansiyon, iskemi, kalp hastalığı Gözler: Maküler dejenerasyon, Katarakt Cilt: Cilt yaşlanması, Psöriazis, Melanoma Çoklu-organ: Diyabetler, Yaşlanma, Böbrek: Böbrek hastalıkları, Nefritler Yangı Bağışıklık: Lupus, MS, Kanser Eklemler: Artrit, Romatoid, Osteo Akciğer: Asatım, Alerjiler, Kanser Beyin: Kanser, Migren

Yangı ve Okisidatif stres STRES ve YANGI Sosyoekonomik/Psikolojik problemler Ortak nokta? Yangı ve Okisidatif stres Enfeksiyon/İmmün problemler Ekpozomal/ Endozomal problemler - Travmalar - Çevresel etkenler - Gıda, kimyasal, ilaç Organ yetmezlikleri

Yangı Oksidatif Stresden Kaynaklanır Hasta nüfusunda ilişki dağılımı Yangı ve Oksidatif Stres Daima Birbiriyle İlişki İçindedir

Serbest Radikaller Ne Zaman Üretilir? 1- Sitokinle Reseptör Aktivasyonunda 2- Aktive hücre mitokondrisinde ATP üretimi esnasında 3- Diğer birçok durumda Serbest Radikallerin Etkileri - Savunma, sitokin - Hücre sinyalleşmesi, ATP - Biyokimyasal yolak düzenlenmesi - Hücre yapılarını hasarlama - Önemli sinir, endokrin ve immün yolakları aktifleme

Değişik Hastalıklarda Serbest Radikal Seviyeleri Çeşitli Hastalıklarda Serbest Radikaller Değişik Hastalıklarda Serbest Radikal Seviyeleri

Akut yangıda oksidatif stres lökositlere sinir hücrelerinden bağımsız ve onlarla boy ölçüşebilecek seviyede nörotransmiter ürettirir

İmmün sistemden gelen nörotransmiterler sinir sisteminde dengeleri değiştirir

Bir sistemdeki problem asla yanlız kalmaz ve hızla diğer sistemleri etkiler etkisi etkisi

Akut yangıda sempatik ton problemleri Periferde akut yangı MSS'de depresyon, ankisite ve diğer psikiyatrik belirtilerin ortaya çıkmasına neden olur. Yukarıda her bir kutudaki hastalığa eşlik eden sinir sistem bozukluğu kutu içinde alt satırda gösterilmiştir.

Modern toplumun başlıca 6 hastalığı Uykusuzluk Endişe hastalığı Depresyon Yorgunluk Kavrama güçlüğü/dikkat yokluğuyla süregen hiperaktivite hastalığı Metabolik bozukluk- obesite

Örnek-1: Diş absesi olan bir hastada nörotransmiterler İdrarda transmitter Enfeksiyon öncesi Enfeksiyon esnasında Enfeksiyon sonrası Yangının arttırdığı nörotransmiterler (güçlü marker değil)

Örnek-2: İdrar yolu enfeksiyonu olan bir hastada nörotransmiterler İdrarda transmitter İdrarda transmitter Enfeksiyon öncesi Enfeksiyon öncesi Enfeksiyon esnasında Enfeksiyon esnasında Enfeksiyon sonrası Enfeksiyon sonrası Yangının arttırdığı nörotransmiterler Yangının arttırdığı nörotransmiterler (güçlü marker değil)

Örnek-3: Nikel hassasiyeti olan bir hastaya Baypas ameliyatında takılan nikelin oluşturduğu yangının hastadaki klinik belirtileri Ansiyete artışı Depresyon Uykusuzluk Beyin fonksiyonlarında sersemlik

Nikel tel çıkartıldıktan sonra hastanın problemleri düzeliyor Nikel telin çıkarılması sonrası sonuç Sonuç Yangı göstergesi kan nikel değeri

Örnek vaka-4: K, 54, sempatik nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıtsızlık (Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice) Hastanın idrarında nörotransmiter seviyeleri (sarı: yüksek değerleri gösteriyor) Şikayetleri: yorgunluk uykusuzluk menopoz Çözümleme: Hastanın yüksek nörotransmiterlerinin kaynağı akut yangı nedeniyle immün sistem hücrelerinin nörotransmiter sentezi yapmasıdır

Örnek vaka-5: E, 7, sempatik nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıtsızlık (Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice) Hastanın idrarda nörotransmiter seviyeleri (sarı: yüksek; mavi: düşük değerleri gösteriyor) Şikayetleri: hiperreaktivite konuşamama hafıza kaybı anksiyete duygusal değişimler Çözümleme: Hastanın yüksek nörotransmiterlerinin kaynağı akut yangı nedeniyle nörotransmiter sentezi yapan immün sistem hücreleri

Örnek vaka-6: K, 32, sempatik nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıtsızlık (Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice) Hastanın idrarda nörotransmiter seviyeleri (sarı: yüksek; mavi: düşük değerleri gösteriyor) Şikayetleri: anksiyete çölyak yorgunluk depresyon tiroid düzensizliği Çözümleme: Hastanın yüksek nörotransmiterlerinin kaynağı otoimmün akut yangı nedeniyle nörotransmiter sentezi yapan immün sistem hücreleri

Örnek vaka-7: K, 45 Hastanın idrarda nörotransmiter seviyeleri (Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice) Hastanın idrarda nörotransmiter seviyeleri (sarı: yüksek; mavi: düşük değerleri gösteriyor) Şikayetleri: anksiyete/panik uykusuzluk otoimmün hastalık takıntı yorgunluk kilo kaybı hafıza kaybı tiroid düzensizliği Çözümleme: Hastanın yüksek nörotransmiterlerinin kaynağı bakteriyel enfeksiyona bağlı akut yangı nedeniyle immün sistem hücrelerinin nörotransmiter sentezi yapması. Tabloda hastanın antibiyotik tedavisi sonrası yanıtı da görülüyor.

Örnek vaka-8: Akut yangı ama belirtiler: Akut Post-Traumatic Stress Disorder. Hasta migren ilacı alıyor

Örnek vaka-9: Akut yangı ama belirtiler: Anksiyete, uykusuzluk, dikkat zorluğu. Hasta östrejen krem ve progesteron kullanıyor

Örnek vaka-10: Akut yangı. Premenapoz Örnek vaka-10: Akut yangı. Premenapoz. Şikayetler: Şişlikler, kanser, yorgunluk. Hasta Leksapro, doğum kontrol hapı, Mg ve VitD alıyor.

Örnek vaka-11: Akut yangı ama belirtiler: Depresyon, anksiyete, ADHD

Örnek vaka-12: Lyme. Beyin disfonksiyone, eklem ağrısı

Kronik Yangıda Nörotrasmiterler 4 Kronik Yangıda Nörotrasmiterler

Kronik yangıda nörotransmiter dengesizliği Periferde kronik yangı (örneğin yangı ve oksidatif stres) sonucu immün sistem hücrelerinden salgılanan baskılayıcılar sinir sisteminin yetersiz nörotransmiter üretmesine ve buna bağlı psikiyatrik belirtilerin ortaya çıkmasına neden olur. Bazı psikiyatrik sorunlarda hastaların önemli bir kısmının doğrudan nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıt vermediği ve bu sorunların %40‘ının nedeninin altta yatan kronik yangıdan kaynaklandığı saptanmıştır. Bu nedenle yangının kronikleşmesi sempatik nörotransmiterlerin dengesini farklı etkilediğinden zemini en zor saptanan hasta grubunu oluşturur.

Akut yangıdan kronik yangıya geçişte hastada izlenen nörotransmiter değişimi Akut Erken Geç kronik kronik

Örnek vaka-1: Beyin sarsıntı geçirmiş Örnek vaka-1: Beyin sarsıntı geçirmiş. Şikayetleri: Baş ağrısı, hatırlama ve kavrama güçlüğü

Örnek vaka-2: Kronik yangı Örnek vaka-2: Kronik yangı. Şikayetleri: Uyuma güçlüğü, anksiyete, kilo alma. Mg kullanıyor

Örnek vaka-4: E, 49, sempatik nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıtsızlık (Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice) Şikayetleri: hareketli uyuma, yorgun uyanma, enerjisizlik Hastanın idrarda nörotransmiter seviyeleri normalin altında Normal değerler Çözümleme: Hastanın düşük nörotransmiterlerinin kaynağı kronik yangı nedeniyle nörotransmiter sentezinin immün sistem hücreleri tarafından baskılanması

Parasempatik ton düşüklüğü ve yangı 5 Parasempatik ton düşüklüğü ve yangı

YANGI ve PARASEMPATİK SİNİR SİSTEMİ Parasempatik sistem yangı kontrolünde düzenleyicidir. Düşük işlevli parasempatik sistem, proinflamatuvar sitokin kontrolünü yeterince sağlayamaz ve kontrolsüz yangıya yol açar. Bu durumda akut yangı bir yandan kronik yangıya ilerlerken diğer yandan bağışık yanıt zayıflar, hastada ikincil immün yetmezlik gelişir.

Yangısal hücre şikayetleri periferal semptomların ortaya çıkmasına neden olur Kardiyovasküler düzensizlikler (yüksek tansiyon, iskemik kalp hastalığı,artmi, anjina, vb..) Solunum düzensizlikleri (astım, uyku apnesi, solunum problemleri) Gastrointestinal hastalıklar (pankreatit, gastrit, ülseratif kolit, kabızlık, ishal, asit reflü) Metabolik hastalıklar (diyabet, kilo kaybı/ artışı) Hematolojik hastalıklar Endokrin düzensizlikler

Tıp, görünen belirtilere dayanarak tedavi yapmaktadır Tıp, görünen belirtilere dayanarak tedavi yapmaktadır. Halbuki görünenin arkasındaki zeminde hasta hala hastadır NEDEN? Çünkü, her kronik hastalık derindeki köklerini yansıtmaktadır. Kökteki sebep ortadan kalmazsa semptomu geçiren bir tedavi sebebin tekrar hortlamasına engel olamaz. Klinik tablodaki sistem, problemin kaynağı olan sistemi göstermeyebilir.

İmmün sistem ve şartlı refleks 6 İmmün sistem ve şartlı refleks Bağışıklık sistemine şartlı refleks ile farklı sitokinler ürettirilebildiği saptanmıştır. Henüz verimi düşük olan ve kliniğe yansımayan bu çalışmalar devam etmektedir.

7 Sonuç ve Tanı

YANGI ve SEMPATİK SİNİR SİSTEMİ Sağlıklı bireylerde sinir sistemi tarafından sentezlenen nörotransmiterlerin dengesi hemostazın sağlanmasında dominant etkinliktedir. Nörotransmiter dengesinin bir amacı pro- ve anti inflamatuvar sitokin sentezini kontrol ederek yangı oluşumunu düzenlemek ve kontrol etmektir. Eğer nörotransmiter dengesi bozulmuşsa yangının kontrolü de zorlaşır. Diğer yandan, yangısı olan hastalarda immün sistem tüm sistemler üzerinde dominant etki gösterir. Çünkü, akut yangı vakalarında gösterildiği gibi, immün hücre kaynaklı epinefrin, norepinefrin, dopamin, glutamat ve asetilkolin (labda ölçülemiyor) seviyeleri artarak sinir sisteminin oluşturduğu nörotransmitter dengesini değiştirir. Benzer şekilde, kronik yangı vakalarında gösterildiği gibi, immün hücre kaynaklı nörotransmitter baskılayıcıları sinir sistemine dengeli nörotransmitter sentezi yaptırmaz. Sonuçta, nörotransmiter seviyeleri dengesizleşir ve sinir sisteminin çalışması kilitlenir. SONUÇ: Düşük sempatik ton problemleri olan hastada eğer ayrıca yangı ve immün problemler varsa önce bunlar çözümlenmeden düşük sempatik ton problemleri psikiyartik ilaçlarla düzeltilemez. Kronik yangıyla savaşmadan önce hastaya SNRI verilerek normal nörotransmiter seviyesini sağlamak gerekir.

YANGI ve PARASEMPATİK SİNİR SİSTEMİ Parasempatik ton tedavisinde hastanın ikincil immün yetmezlikle karşıkarşıya kalmaması için, düşük N-semptik aktivasyon azaltılıp adrenal ton arttırılırken aynı zamanda yangı sorununun da anlaşılıp paralel çözülmesi şarttır. SONUÇ: Hastada sağlıklı çalışan bağışıklık sistemi oluşturmak için a-sempatik, n-sempatik ve parasempatik dengenin sağlıklı kurulması gerekir.

İmmünonöroendokrin supersisteme tanı ve tedavide yaklaşım TEŞHİSTE 1- İmmün ve sinir sistemini test edecek istemler kullanılmalıdır 2- Gereğinde tek nükleotid polimorfizmi araştırılmalıdır TEDAVİDE Tedavi her iki sistem de birlikte iyileştirmelidir

Hastada yangının gerçek durumu aşağıdaki yangı markırları birlikte taranarak ortaya konabilir

Nöro-immün laborartuvar biyomarkerlerı (İmmün ve sinir sistemleri tarafından üretilen nörotransmiterler)

Laboratuvarda nörotransmiterlerle akut ve kronik evrenin takibi Glutamat akut inflamasyonda hemen yükselir. Arkadan norepinefrin ve dopamin yükselir. Glutamat kronikte düşer.

HASTADA OKSİDATİF STRES DURUMUNU BELİRLEMEK İÇİN MİTOKONDRİ İŞLEVİNİ ÖLÇMEK GEREKİR. BUNUN İÇİN AŞAĞIDA 3 YÖNTEM VERİLMİŞTİR 1 2 3

OKSİDATİF STRES VE GENETİK TEST Yangı, enfeksiyon ve duygusal stres nedeniyle yüksek düzey oksidatif stres saptanan hastalarda aşağıdaki SNP testleri yapılmalıdır

Not: Periferal nörotransmiterler kan-beyin bariyerini geçmez Sinir sistemini normal işlevine kavuşturmak için yapılacak tedavi, sinir sistemi ve bağışıklık sistemi/yangı problemlerini eş zamanlı yönetmektir, Aksi teaktirde salt oksidatif stresi durdurucu tedaviler bir sonuç vermez Sinir sistemi ve özellikle norepinefrin kendikendine iyileşmez İş yaptırılacak nörotransmiter etrafta yoksa hiç bir tedavi uzun soluklu olamaz Not: Periferal nörotransmiterler kan-beyin bariyerini geçmez