GESTASYONEL TROFOBLASTİK HASTALIKLAR Doç. Dr. Aydın Köşüş

 İnsan plasentasından kaynaklanan iyi ve kötü huylu tümörlere verilen isimdir  Yaygın metastaz varlığında dahi tedavi edilebilen nadir insan malignitelerindendir  Sıklığı gebelikte 1’dir  Takip eden gebelikte tekrarlama şansı % 1, 2. molden sonra %  Reproduktif çağın sınırlarında molar gebelik riski artar ( 35).  Histolojik olarak ; * Hidatiform mol * İnvaziv mol(koryoadenoma destruens- nonmetastatik) * Koryokarsinom(metastatik) * Plasental-site trofoblastik tümör, şeklinde ayrılırlar

Gestasyonel trofoblastik hastalıkların insidansı dünyanın değişik bölgelerinde oldukça farklıdır. Örneğin Japonya’da molar gebelik insidansı 2/1000 gebelik iken Avrupa ve Kuzey Amerika’da bu oran /1000 gebeliktir. En yüksek oranlar Asya, Latin Amerika ve Orta Doğu’dan verilmiştir. Türkiye’deki insidans ise oldukça yüksektir doğumda 8,47 olarak bildirilmiştir.

/ bin gebelik /bin doğum /bin gebelik /bin doğum 0.3/ bin gebelik /bin doğum 6.4/bingebeli k /bin doğum

Yaş Etnik köken GTD hikayesi Diyette karoten eksikliği A vitamini eksikliği Sigara >15 adet Kan grubu AB,A veya B olması İnfertilite Nulliparite OKS kullanımı

Gestasyonel trofoblastik hastalıkların iki önemli özelliği hastalığın tanısında ve takibinde kullanılan human koriyonik gonadotropin (hCG) salgılamaları ve kemoterapiye duyarlı olmalarıdır.

Empty ovum Empty ovum 46XX 46XX or 46XY 23X or Y23X Complete Mole (46XX diploid) Complete Mole (46XX or 46XY, diploid) A single sperm fertilizes an empty ovum, with duplication of the 23X haploid set of chromosomes, giving rise to a homozygous diploid complete mole. Two sperms with two independent haploid sets of chromosomes fertilize an empty ovum, producing a dyspermic complete mole with either 46XX or 46XY karyotype. KOMPLET MOL Modified from Cheung, 1995

23X Dyspermy 23X/23Y or 23X/23X 23Y Partial Mole (69XXY, or 69XXX, or 69XYY triploid) PARSİYEL MOL 23X 23Y 69XXY Fertilization of a normal 23X haploid ovum by two sperms, producing a triploid partial mole with either 69XXY, 69XXX or 69XYY karyotype Modified from Cheung, 1995

Hidatiform Mol (HM) -Komplet -Parsiyel İnvaziv Mol Koryokarsinom Plasental Yerleşim Bölgesinden Gelişen Trofoblastik Tümör Epiteloid Trofoblastik Tümör Trofoblastik lezyonlar -Egzajere Plasental bölge -Plasental bölge nodül yada plağı Sınıflandırlmayan trofoblastik lezyonlar Paradinas Fj&Elston CW Obs and Gyn Pat 2003

Komplet mol’de ; Vajinal kanama %97 Anormal uterin büyüme %51 Belirgin teka-lutein kistleri %50 Toksemi %27 Hiperemezis %26 Hipertiroidizm % 7 Trofoblast embolisi % 2 Parsiyel mol’de ; Hastalar inkomplet yada missed abortus belirti ve semptomları ile başvururlar.Çoğunda tanı küretaj sonrası alınan materyallerin incelenmesi sonucu konur.

Komplet Mol Parsiyel Mol Fetal yada embriyonik doku Yok Var Villuslarda hidatiformik şişme Yaygın Focal Trofoblast hiperplazisi Yaygın Focal Koryonik villuslarda invajinasyon Yok Var Trofoblastik stromal inklüzyonlar Yok Var Kartotip Diploid Triploid (46 XY / 46 XX) (69 XXX / 69 XXY)

Bimanuel muayene, USG ve beta-hCG değerleri ile konur. USG’de ; Komplet mol karakteristik sonografik veziküler patern Parsiyel mol plasentada fokal kistik boşluklar ve gebelik kesesinin transvers çapında genişleme

KOMPLET MOL “snow storm”

PARSİYEL MOL “Swiss cheese”

15 Komplet mol

Histerektomi ( yaş uygun ve sterilizasyon istemi varsa) Küretaj 1- Oksitosin infüzyonu 2- Servikal dilatasyon 3- Vakum küretaj 4- Keskin küretaj

Küretajdan önce ; Akciğer grf.  -hCG tayini Küretajdan sonra ; 3 hafta arka arkaya normal gelinceye kadar haftada bir  -hCG 6 ay arka arkaya normal gelinceye kadar ayda bir  -hCG ölçümleri ile takip edilir Yanlış negatiflik ( çok aşırı > hCG durumunda)

GTN riskini arttıran faktörler Başlangıç hCG> Teka lutein kistleri >6 cm Aşırı büyük uterus 40 yaş üstü Önceki GTD hikayesi Histolojide hiperplazi yada atipi Heterozigosite (dispermi)

Komplet mol vakalarının sadece %20 sinde persistans gelişmektedir. %80 i normale dönmektedir Bu nedenle profilaktik kemoterapi rutinde önerilmemektedir. Sadece takip sıkıntısı olacak hastalarda yada persistans için risk faktörü olan hastalarda uygulanması önerilmektedir.

Histopatoloji koryokarsinom ise yada diğer bebekte triploidi varsa gebelik termine edilir. Bunların dışında gebelik takip edilebilir. Preeklampsi, hipertroidi daha fazla. %50 sinde persistan hastalık. %80-90 kanama %50 abortus ve erken doğum <%40 termde canlı doğum Terme ulaşanlarda GTN daha az.

Evre Kriter I Uterusta sınırlı II Uterus dışında ancak genital yapılarla sınırlı III Akciğer metastazı IV Uzak metastazlar Alt Evreler : a- Risk faktörü yok b- Tek bir risk faktörü c- İki risk faktörü Risk Faktörleri : 1. hCG > mIU/ml 2. İnterval > 6 ay

SKOR Yaş 39 Takip ettiği gebelik H.mol Düşük Term Gebelikle arasındaki süre 4 ay 4-6 ay 7-12 ay > 12 ay hCG ( mIu/ml ) 10 5 Tümör büyüklüğü (cm) 5 Metastaz bölgesi Dalak, Böbrek GİS, K.c. Beyin Metastaz sayısı > 8 Önceden kemoterapi Tek ajan > 2 ajan Total skor < 7 : düşük risk 7 ve üzeri : yüksek risk

I. Non-metastatik GTN - Uterusta sınırlı - Prognostik kategoride değil II. Metastatik GTN A-İyi prognozlu grup B-Kötü prognozlu grup * Hastalık süresi 4 ay * Serum hCG 40000mIu/ml * Beyin yada kc. metastazı yok * Beyin yada kc. Metastazı var * Term gebeliği takip etmiyor * Term gebeliği takip ediyor * Kemoterapi öyküsü yok * Kemoterapi öyküsü var

Persistan hastalığı düşündüren kriterler (FIGO) 3 haftadan daha fazla sürede ölçülen en az 4 hcg değerinde %10 dan daha az düşme. 2 hafta üstüste yapılan 3 hcg ölçümünde %10 luk bir yükselme Molar gebelik sonrası 6 haftadan daha uzun bir sürede sebat eden hcg Küretajdan 4 hafta sonra 2000 den yüksek hCG Bu hastaların %90 invaziv mol <%10 koryokarsinom. PSTT oldukça nadir

Komplet molü takiben % 15 Parsiyel molü takiben % 2-4 Diğer gebelikleri takiben nadir Molar boşaltım sonrası gelişenlerde hidatiform mol yada nadiren koryokarsinom histolojik özellikleri vardır Hastalar ; # İrregüler vajinal kanama # Teka-lutein kistleri # Uterin subinvolüsyon veya asimetrik büyüme # Sebat eden hCG düzeyleri, ile karakterizedir

%50 komplet mol sonrası %25 normal gebelik sonrası %25 spontan abortus yada ektopik gebelik sonrası Parsiyel mol sonrası gözlenmemiş. Normal gebelikten sonra gelişen GTN lerin tamamına yakını koryokarsinomdur. İnvaziv molden ayrımında en önemli özellik villus yapılarının olmamasıdır.

Metastazlar ; Akciğer %80 Beyin %10 Vajen %30 Karaciğer %10 Pelvis %20 Diğer < % 5

PSTT tüm GTD lerin %0.2 sinden az. İntermediet trofoblast ve az sayıda sinsityal elamanlardan oluşur hCG üretimi düşüktür ayrıca hPL üretirler Uterusta sınırlı kalır geç dönemde metastaz yaparlar Kemoterapiye duyarsızdır cerrahi rezeksiyon gerekir Genelde term gebeliği takiben aylar yada yıllar sonra ortaya çıkar %30 unda metatstatik hastalık, bunlarda mortalite %50 10 yıllık survey evre 1,2,ve 3-4 için %90,52 ve 49 şeklindedir.

Anatomik evreleme çok önemli Önceki gebelikten uzun süre geçmesi İleri yaş Büyük tümör kitlesi Tedavi öncesi hCG> olması Derim myometrial invazyon Yüksek mitotik indeks parametreleri varsa hastalığın prognozu daha kötü olur.

4 Tam bir anamnez ve fizik muayene 4 Serum hCG değerinin ölçümü 4 K.c.,böbrek ve tiroid fonksiyon testleri ve tam kan sayımı 4 A.c. grafisi 4 Abdomino-pelvik USG yada BT. 4 Beyin BT’si 4 BOS hCG değeri ( plazma hCG / BOS hCG < 60 ) 4 Abdominal ve pelvik organların selektif anjiografisi

Pulmoner metastaz olmadan genelde KC ve beyin metastazı olmaz. Bu nedenle asemptomatik hastada pelvik USG ve AC grafisi normal ise KC ve beyin metastazları açısından ileri araştırmaya gerek yoktur.

İnvaziv mol ve koryokarsinomda tedavi şekli aynı olduğundan patolojik tanı koymak gereksizdir.

P Tek ajanlı kemoterapi P Fertilite arzusu yok ise histerektomi P Rezistans gelişirse kombine kemoterapi gerekirse rezeksiyon P Ardışık 3 hafta ve 12 ay normal hCG değerleri elde edene kadar takip

K Düşük risklilerde tek ajanlı kemoterapi K Yüksek risklilerde kombine kemoterapi K Genital ve pulmoner metastazların tedavisi K Evre I ile benzer şekilde takip Evre IV Tedavi ve Takip K Kombine kemoterapi + Selektif radyoterapi + Cerrahi K Kraniotomi ve karaciğer rezeksiyonu K Ardışık 3 hafta ve 6-24 ay normal hCG değerleri elde edene kadar takip

Evre I-II Rekürrens için risk faktörü yoksa histerektomi yeterli Risk faktörü varsa histerektomi+kombine kemoterapi Evre III –IV Histerektomi+Kombine kemoterapi (EMA/CO)

Tek ajan : Aktinomisin-D ( Act-D ) 12 Mg/kg iv. 5 gün,cevap yok ise 2Mg/kg ekle 1,25 mg/m² haftalık tek doz şeklinde Metotreksat ( Mtx ) 0,4 mg/kg iv. 5 gün,cevap yok ise 0,2 mg/kg ekle 40 mg/m² haftalık tek doz şeklinde Mtx + Folinik asit kurtarma protokolü ; 1,3,5,7. günlerde 1 mg/kg Mtx 2,4,6,8. günlerde 0,1 mg/kg FA Kombine ajan : MAC ( Mtx, Act-D, Sitoxan ) EMA-CO ( Etoposid, Mtx, Act-D/Sitoxan, Vinkristin )

Evre IV Evre II ve III yüksek riskli Tek ajanlı kemoterapiye dirençli hastalar Patolojik olarak koryokarsinom yada PSTT tanısı konanlar

MAC %50 remisyon EMA %70 % hastada second line kemoterapi Yüksek riskli hastalarda %60-70 inde başarı

Remisyon %80 lerde Remisyon sağlandıktan sonra 3 kür daha devam Sekonder malignensi açısından dikkat (AML, Gastrik adenoCA, serviks CA, vb)

Genel görüş tedaviye hCG düzeyleri normale dönünceye kadar devam etmek ve normal değer elde edildikten sonra ; Non-metastatik GTN’de 1 kür İyi prognozlu GTN’de 2 kür Kötü prognozlu GTN’de 3 kür daha kemoterapi verilmesi şeklindedir

Tekrarlayan küretajlar sadece kavite içerisinde retansiyon varsa yapılmalıdır.

%10-30 hastada gerekir hCG 18 gün içerisinde 1 log azalmazsa 2 haftadan fazla süre plato çizerse

Tedavinin herhangi bir nedenle aksaması tedavi başarısını düşürür. Nötropeni gelişme ihtimali lan hastalara kemoterapi öncesinde G-CSF verilebilir. Yada kemoterapi sonrası nötropeni gelişenlere verilebilir

Molar gebelik sonrası en az 1 yıl gebe kalmaması önerilir. Küretaj sonrası hCG spontan olarak normale dönenlerde en az 6 ay Kemoterapi alanlarda en az 1 sene Yapılan çalışmalarda kadınların pek çoğu küretajdan 6 ay sonra gebe kalmakta Kendiliğinden hCG normale dönenlerde persistan hastalık riski düşük Küretajdan 4 hafta sonra hCG hala >2000 ise persistans %64.

Kemoterapi bitiminden 6 ay sonraki gebeliklerde düşük, erken doğum ve mol gebelik riski artmıştır. 6 aydan sonra ise maternal ve perinatal sonuçlar açısından fark yoktur. Kombine yada tek ajan kemoterapisi alanlarda yine sonuçlar açısından fark yoktur.

Rekürrenslerin çoğu ilk 1 yıl içerisinde olmaktadır. OKS en güvenilir kontrol yöntemidir. Bariyer metodları da kullanılabilir RİA kesinlikle kontrendikedir (Perforasyon!!!!!)

Normal gebelik sonrası hCG takibi yapılmaz. Sadece molar gebelik hikayesi olan hastada hCG takibi gereklidir. GTD tedavi sonrası gebeliklerde -1. Trimester USG ile normal gebelik teyidi - Plasenta ve eklerinin histolojik tetkiki - Okkult neoplaziyi atlamamak için gebeliğin bitiminden 6 hf sonra hCG kontrolü, yapılmalıdır

GTD takibinde en önemli parametre hCG düzeyidir. GTD kemoterapiye oldukça hassastır. %90 ını komplet moller oluşturmaktadır. Peristan hastalık GTD lerin %20 sinde gelişmektedir. Evre I de tek ajanlı kemoterapi Evre II ve III de düşük riskli grupta tek ajanlı kemoterapi Yüksek riskli grupta kombine kemoterapi Evre 4 te kombine kemoterapi gerekirse cerrahi ve radyoterapi

Mol tahliyesi sonrası hCG normale dönene kadar haftalık daha sonra aylık takip edilir. 1 yıl boyunca gebelik yasaklanır. GTN tedavisi sonrası Nonmetastatik hastalıkta 1 kür Metastatik düşük riskli hastalıkta 2 kür Metastatik yüksek riskli hastalıkta 3 kür Tam remisyon oranları %80 lerdedir.

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER