NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (NASH) Dr.Keramettin ŞAR

KC yağlanması:  KC’deki yağ miktarının KC ağırlığının % 5’inden fazlasını oluşturması  hepatositlerin %5’den fazlasında yağ vakuollerin görülmesi

KC yağlanması çok değişik nedenlere bağlı olarak gelişir Akut kc yağlanması: Gebelik Reye sendromu İlaçlar Karbontetraklorür Fosfor bileşikleri Tetracyclin Valproic acid Amiodaron Kortikosteroidler Tamoksifen Kronik Yağlı KC : Alkol Obezite Diyebet Hiperlipidemi Jejuno-ileal by-pass Protein malnutrisyonu TPB Kr Hepatit C Wilson hastalığı İnfl Barsak Hast AIDS

 steatohepatitis şeklindedir Birçok hastalıkta görülen KC yağlanması  steatosis (pure fatty live) yada  steatohepatitis şeklindedir Hemen söylemek gerekir ki, Alkole bağlı KC yağlanması, alkolik kc hastalığın bir evresidir ve ayrı bir konudur. Bizi ilgilendiren NON- ALKOHOLİK KARACİĞER YAĞLANMASI’ dır

Bu terim ilk olarak 1980 yılında Ludwig ve ark tarafından tanımlanmıştır ( Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. “Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease” Mayo Clinic Proc 1980;55(7):434-438)

Alcoholic fatty liver disease:  Alcoholic fatty liver  Alcoholic steatohepatitis (ASH) Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD):  Fatty liver  Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) Dr. U.Leuschner Klinikum der Universitat Frankfurt am Main (Germany)

NAFLD Prevalance Studies NAFL NASH  %25  %3 A. Patients Liver Biopsy - Propst %15 %1.2 - Hucrantz %39 %4.8 CT - El Hassan %10  %25  %3 B. Post mortem analysis - Hilden %24 - Ground %16 C. USG screening - Nomura %23 - Lonardo %22 - Bellentani %16

 USG ve BT taramaları: %16 ile %23 arasında NAFL  USG ve BT taramaları: %16 ile %23 arasında NAFL (J Clin Gastroenterol 2002: 34(3):255-262)  Japonya ve İtalya’da NAFLD prevalansı %23 ve %21 (Ann Int Med 2000;132:112-117)  Ruhl&Everhart (NHANES):genel populasyonun %2.8’inde NASH (Gastroenterology.2003;124:71-79)  KC donorlarında otopsi_ biyopsi NASH oranı %2 - %4 (Tranplantation 2000;69:2410-2415)

NAFLD prevalansı % 20 NASH prevalansı % 2 - 3

NASH/ASH Batı Avrupa ülkelerinde FL, NASH ve ASH prevalansı Obesite, diabetes, drugs Alkol >30- 60 g/gün Fatty Liver : %19 Fatty Liver : %4-10 NASH : %4 ASH : %4-8 Cirrhosis : % 0.3 Cirrhosis : %0.2-0.3 Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)-Mart 2002 Prof.Dr. U.Leuschner Klinikum der Universitat Frankfurt am Main (Germany)

NASH  obez,  diyabet ve  hiperlipidemili hastalarda daha sık görülmektedir.

 2000 yılında ABD’de 20 yaş üzeri popülasyonun. %22. 5 obez. 30  2000 yılında ABD’de 20 yaş üzeri popülasyonun %22.5 obez 30.1 milyon steatoz 8.6 milyon steatohepatitis (Profies of demographic caracterictics: Washington D.C.:Bureau of the Census, May 2001) ABD’de populasyonun, 1961’de % 10’u 1991’de % 20’i obez ; 2025’te % 40’ı obez  DM prevalansı %7.8 Diyabetli hastaların  50 (%21-78) inde yani 7.5 milyon kişide NAFLD var

NASH siroza kadar ilerleyebilir Cirrhosis Disease-progression by intensity Fibrosis NASH NAFL Disease-progression by time

Giderek fazla ilgi çekmektedir NASH Obezite ve diyabet ile birlikte artmaktadır Siroza kadar ilerlemektedir Giderek fazla ilgi çekmektedir 1980 - 1990 arası 24 yayın 1990 - 1995 arası 21 yeni çalışma 1995 - 2000 arası 120 çalışma 2001 - 2003 arası 250’nin üzerine yeni yayın

NASH hastaların çoğunda obezite, diyabet ve hiperlipidemi gibi metabolik bozukluklar (biri veya birden fazlası birlikte) bulunmaktadır % yaş % kadın % DM % Obezite % Hiperlip olgu Ludwig 20 54 65 50 90 67 Dieh 39 52 81 55 71 20 Lee 49 53 78 51 69 ? Powel 42 49 83 36 95 81 Matteoni 132 53 53 33 70 92 Angullo 144 51 67 28 60 27

“NAFLD is the liver-manifestation of the metabolic syndrome” “NAFLD is the liver-manifestation of the metabolic syndrome” Marchesini , Diabetes;2001

Diğer sebepler:  rapid weight loss  total parenteral beslenme  ilaçlar  cerrahi girişimler:  extensive small bowel resection  jejunoileal bypass,  gastropexy for weight reduction.  seyrek olarak : Wilson hastalığı, Tyrosinemia, hypo-a-betalipoproteinemia, lipodystrophy, HIV...

Drugs and NASH:  Amiodarone (Cordaron) Severe NASH, high mortality  Nifedipine individual cases  Diltiazem individual cases  Tamoxifen Dependent on obesity and hypertriglyceridemia  Estrogens individual cases  Glucocorticoids individual cases  Methotrexate İf risk factor for fibrosis: alcochol, obesity, diabetes, advantaced age

PATOGENEZ: KC yağlanmasında hepatositlerde daha çok TG’ler birikmektedir Kolesterol, kol esterleri ve fosfolipidler ise geri plandadir KC’deki TG lipidlerin %15’ini oluştururken KC yağlanmasında bu oran %50’ye kadar yükselir. TG hepatositlerde yağ asitlerinden sentezlenmektedir. Kc’e ulaşan yağ asitleri ; - açlık durumunda periferik yağ dokusundan hidroliz ile oluşurken, - yemek sonrası ise diyetle alınan TG ve şilomikronlardan serbestlenen yağ asitleridir. Hepatositlere ulaşan yağ asitleri - oksidasyona uğrayıp enerji oluşumunda kullanılır yada - diğer moleküllerin sentezinde kullanılır. KC yağlanmasına neden olan - hepatositlere ulaşan yağ miktarında artış - yağ asidi oksidasyonunda azalma - tg’lerin hepatosit dışında taşınmasında azalma

Bu üç temel mekanizma ile KC yağlanmaların çoğu açıklanabilir: Protein-kalori malnutrisyon: - başlangıçta periferik yağ dokusundan serbetleşen yağ asitlerine - ileri evrede ise lipoprotein sentezindeki azalma ve tg hücre dışı eksportunun bozulmasına bağlı Tip 1 diyabette: - hiperglisemi ve insülin yokluğu neticesinde yağ dokusundan yağ asidi serbestleşmesinin uyarılması Tip 2 diyabette: - inselin direncine bağlı İnsülin direnci NASH patogenezinin temel kavramlarından biridir. İnulin direnci periferik yağ dokusunda lipolizi, KC’de alınan yağ asit miktarını ve CYP2E1 aktivitesini arttırarak kc yağlanmasına neden olur Bu mekanizmalar KC’de yağ birikiminin nedenleridir. Ancak NASH’ın oluşumu kc hücrelerinin yağlanması ve bu zeminde ortaya çıkan iltihabi infiltrasyon ve fibrozisin gelişimi demektir.

NASH patogenezini açıklayan “ two hits” hipotezi: fısrt hit: NASH gelişiminde yağlanmaya neden olan metabolik faktörler second hit: hepatoselüler hasar ve fibrosisin gelişimine sebep olan ikinci bir uyarım ( serbest radikaller ve oksidatif stres). İnflamasyon ve fibrozise sebep olan faktörler: oksidatif stres ve bunun neticesinde gelisen lipid peroksidasyonu ile TNF- alfa ile diğer sitokinlerdir.

Normal Liver Steatosis Fibrosis/Cirrhosis 1st HIT 1st HIT Steatosis 2nd HIT 2nd HIT Steatohepatitis Fibrosis/Cirrhosis

Hihg-calory diet Obesity Fatty liver First “Hit” Second “Hit” Hihg-calory diet Obesity Influx of free acids Oxidative stress Ischemia Fat content increases UCP2 increases Macrophage function reduced Activation of lipid peroxydation ATP in liver tissue decreases Increased sensitivity to endotoxins Steatohepatit Fibrosis Cirrhosis

Belirti ve Bulgular Semptom Prevalans Semptomlar genelde nonspesifiktir Semptom Prevalans • Asemptomatik %20-27 • Yorgunluk %50-73 • Sağ üst kadranda dolgunluk %25-48 • Ödem %2-10 • Kaşıntı %0-6 • GİS kanama %0-3 • Assit %0-3

Bulgular Prevalans • Normal muayene bulg %20-27 • HMG %25-53 • Ödem %0-10 • Sarılık %0-5 • SMG %0-3 • Assit %0-3

Biyokimyasal Bulgular: Biyokimyasal bulgular diğer kc hastalıklarından farklı değildir. NASH’in spesifik bir biyokimyasal profili yoktur • AST ve ALT yüksekliği (normalin 2-5 katı nadir olarak 10 kat veya daha fazla) • AST/ALT oranı %90 olguda 1’den küçüktür • ALP ve GGT olguların yarısından azında hafif yükselir • Bilirubin, albumin ve globulin siroz olmayan olgularda normaldir

Radyoloji Bulguları: USG: karaciğer ekojenitesinde artış (increase attenuation) posterior akustik zayıflama vasküler yapıların duvar ekolarında silinme USG’nın senzitivitesi: %67 Spesifisitesi:%77 BT: ekojenite azalması (decreased attenuation) kc ve dalağın atenuasiyonu arasındaki farkın -10 HU olması Kontrast enj sonrası dinamik değerlendirme: (80-100 sn (-20,5 HU) için senzitivite %86 spesitivite:%87) MRI: In-phase T1 intesite artışı (hiperintens_daha parlak)

Focal fatty infiltration, hepatic. CT of the liver without contrast medium administration. There is a segmental area of markedly decreased attenuation in the right liver lobe.

Focal fatty infiltration, hepatic. a Focal fatty infiltration, hepatic. a. Ultrasound examination, liver, demonstrating an oval area (arrow) of increased attenuation with very sharp borders ventrally to the porta hepatis. b. CT of the liver without contrast medium administration. The same area (arrow) displays markedly decreased attenuation. Ultrasound and CT provide complementary information which makes a primary or secondary liver tumour unlikely. Attenuation = parlaklık

Fatty infiltration of the liver with focal sparing. a Fatty infiltration of the liver with focal sparing. a. Ultrasound examination demonstrates a diffuse hyperreflective appearance of the liver due to fatty infiltration. A small area (arrow) with circular configuration and sharp borders in the left liver lobe shows a markedly decreased reflectivity. b. CT of the liver without contrast medium administration. There is a global decrease in attenuation (+12 HU). The hyporeflective area visible on ultrasound has a normal attenuation (+40 HU) on CT (arrow).

In-phase T1 intesite artışı (hiperintens_daha parlak)

Histopatolojik bulgular:  Steatosis (macrovesicular).  infiltration by mononuclear or/and polymorphonuclear cells (mixt lobuler)  Hepatocyte ballooning and spotty necrosis  Fibrosis (bazı olgularda)  Mallory’s hyalin (bazı olgularda)

Microvesicular: hepatosit sitoplazmalsında nucleus’u yerinden itmeyen küçük veziküller-kabarcıklar mevcut Macrovesicular: hepatosit sitoplazmalsında nucleus’u yerinden iten büyük veziküller-kabarcıklar mevcut

The histologic findings:. - macrovesicular steatosis, The histologic findings: - macrovesicular steatosis, - cytologic ballooning, - Mallory bodies, and - scattered lobular inflammation.

NASH tanısı biyokimyasal, radyolojik ve histopatolojik bulgulara dayanarak konulur. Ancak aşağıdaki faktörleri ekarte ettikten sonra  alkol E:<20 gr alkol/gün; K:<30 gr/gün (350 mL bira_120 mL şarap_45 mL rakı = 10 gr alkol )  virus  otoimmün hastalıklar  metabolik ve herediter hastalıklar  ilaçlar  toksinler

Mild, grade 1 - Steatozs (macrovesicular ağırlıklı) involving up to 66% of biopsy; - occasional ballooned zone 3 hepatocytes; - scattered rate intra-acinar pmn's ± intra-acinar lymphocytes; - no or mild portal chronic inflammation. Moderate, grade 2 - Steatosis of any degree; - ballooning of hepatocytes (predominantly zone 3) obvious; - intra-acinar pmn's noted, - may be associated with zone 3 pericellular fibrosis; - portal and intra-acinar chronic inflammation noted, mild to moderate. Severe, grade 3 -Panacinar steatosis; ballooning and disarray obvious, predominantly in zone 3; -intra-acinarinflammation noted as scattered pmn's, -pms's associated with ballooned hepatocytes ± -mild chronic inflammation; -portal chronic inflammation mild or moderate, not marked.

Grading ( lesion of steatosis and necroinflamation ) Lobular inflamation Portal inflamatiom Steatosis Balloning STEATOSİS: Grade 1 Grade 2 Grade 3 <%33 %33-66 >66 - - - - - - - - - STEATOHEPATİTİS: Grade 1 Grade 2 Grade 3 <%66 macrovesicular occasional zone 3 scattered acute Non or mild Any degre mixed obvious zone 3 Balloning mild chronic Mild to moderate marked zone 3 Balloning chronic Mild to moderate >%66 mixed

Staging (type of fibrosis) Stage 1. Zone 3 perisinusoidal/pericellular fibrosis; focally or extensively present. Stage 2. Zone 3 perisinusoidal/pericellular fibrosis with focal or extensive periportal fibrosis. Stage 3. Zone 3 perisinusoidal/pericellular fibrosis and portal fibrosis with focal or extensive bridging fibrosis. Stage 4. Cirrhosis.

Histological preductors of cirrhosis N=132; retrospective analysis over 8.3 ( 5.4) years

obezite, diyabet, AST/ALT 1’den büyük Seyri olumsuz etkileyen sebepler: ileri yaş, obezite, diyabet, AST/ALT 1’den büyük

ADJUSTED ODDS RATIO FOR SEVERE FİBROSİS (SEPTAL FİBROSİS OR CİRRHOSİS) RISK FACTOR ODDS RATIO (95%CI) Age 45 yr 5.6 (1.5-21.7) Obesity (BMI  30) 4.3 (1.4-13.8) AST/ALT ratio >1 4.3 (1.2-12) Type 2 DM 3.5 (1.2-9.8) Adapted from Angulo et al. N Engl J Med 2002:346 (16) 1299

NASH’ın doğal seyri: 5 seri, 54-257 NAFLD hasta, kc biyopsisi ile 3.5-11 yıl takip. no change liver damage resolution of liver injury

NAFLD Tedavisi: Kilo vermek Yağlanmaya sebep olan ilaçları kesmek İlaç tedavisi

Uygun bir hızla kilo verme histopatolojik bulgularda iyileşmeye sebep olmaktadır Tavsiye edilen hız:(450-900 mg/haftada) Aşırı yağlanması olan ve hızlı kilo veren hastalarda ise portal enflamasyon ve fibroz artışı gelişebilir. “Starvation” yada tam açlık periselüler fibroz, portal fizroz, kolestaz ve fokal nekroza sebep olabilir. (yağların hızlı erimesine bağlı dolaşımdaki serbest yağ asitleri artmaktadır)

1200 cal/gün ile yağlanmada gerileme tespit edilmemiştir Normal ağırlığının %30 üzerinde olan hastalara 600-800 cal/gün 50 -100 gr hayvansal protein < 100 gr karbonhidrat < 10 gr yağ 1200 cal/gün ile yağlanmada gerileme tespit edilmemiştir Semin Liver Dis 21(1):81-82, 2001

CLOFİBRAT : 2g/gün dozunda 1 yıl süreyle verilmiş kabul edilebilir bir düzelme görülmemiş.

METFORMİN Glucophage R Glucophen R Diaformin, Glifor 2X1 gr

GEMFİBROZİL: (Lopid tabl 600mg) 600 mg/gün-4 hafta ALT 7237.0 ‘dan 49.7  28.2’ye düşmüş Gemfibrozile yanıt veren hastalar ile yanıtsız kalan hastaların başlangıç transaminazları aynı imiş. Demek. Gemfibrozilin lipid düşürücü etkisinden başka lipidleri normal olan hastalarda yağlanmayı azalttığı.....

URSODEOXYCHOLİC ACİD (Ursofalk kaps 250mg) 13-15 mg/kg dozunda 1 yıl verilmiş. Transaminaz düzeylerinde ve histopatolojik bulgularda anlamlı iyileşme tespit edilmiş. -en umut verici -çalışmaya alına hasta sayısı az, -tedavi sırasında hastalarda kilo kaybı omuş....düzelme kilo kaybına mı bağlı?

166 patients with liver biopsy-proven NASH to receive between 13 and 15 mg/kg/d of UDCA or placebo for 2 years In conclusion, 2 years of therapy with UDCA at a dose of 13 to 15 mg/kg/d, although safe and well tolerated, is not better than placebo for patients with NASH. (HEPATOLOGY 2004;39:770-778.)

PIOGLITAZONE (Actos 15 ve 30mg) 30 mg/gün Non diabetik, NASH’lı hastaların biyokimyasal değerleri ve histopartolojik değişiklikleri düzelmektedir. “A Pilot Study of Pioglitazone Treatment for Nonalcoholic Steatohepatitis” (HEPATOLOGY 2004;39:188 –196.)

BETAİN: (Methionin metaboliti) 20 g/gün; KCFT düzelme, steatoz, inflamasyon ve fibrozda gerileme

N-ACETYLCYSTEİN (Asist caps 300mg, şur 200mg/5ml) 1g/gün-3 ay KCFT düzelme

VİTAMİN E Alfa-Tocopherol 4.00-1.200 IU 4-10 ay KCFT anlamlı düzelme