Ensefalit Etkeni Virüsler ve Priyon Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Ensefalit Etkeni Virüsler ve Priyon 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 31.03.2016 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn

Ensefalomiyelit etkeni virüsler Flaviviruslar St. Luis virus Murray Vadisi virus Batı Nil virus Japon ensefaliti virus Dang virus Kene-kaynaklı viruslar Paramiksoviruslar Kabakulak virusu Kızamık virusu Hendra virus Nipah Herpesviruslar HSV 1 ve -2 VZV Herpes B virus CMV HHP 6 HHP7 EBV Filoviruslar Ebola virus Margburg virus Arenaviruslar: Lenfositik koriyomenenjit virus Machupo virus Lassa virus Junin virus Pikornaviruslar’dan Enteroviruslar: Poliovirus Koksakivirus Ekhovirus Bunyaviruslar La Crosse virus Rift Vadisi virus Toskana virus Togaviruslar’dan Alfaviruslar Doğu at ensefalit virus Batı at ensefalit virus Venezüella ensefalit virus Reoviruslar’dan Kolarado Kene Ateşi Virusu Rabdoviruslar’dan Kuduz virusu Retroviruslar’dan HIV Adenoviruslar

KUDUZ VİRÜSÜ

130-240 nm uzunluğunda mermi şeklinde, 80 nm çapında Rhabdoviridae Lyssavirus Kuduz virusu (7 genotip) Zarflı 130-240 nm uzunluğunda mermi şeklinde, 80 nm çapında 6-7 nm büyüklüğünde çivi şeklinde çıkıntılar -tek iplikli RNA

Etkilenen hayvanların ısırığı ile bulaşır Bölge Etkilenen hayvanlar Avrupa Tilki, Yarasa Orta Asya Kurt, Köpek Asya Köpek Afrika Köpek, Antilop, Kuzey Amerika Tilki, Kokarca, Rakun, Böcekçil Yarasa Güney Amerika Köpek, Vampir Yarasa

Tropizm Nöronlara asetil kolini reseptörünü kullanarak tutunur. Sinir hücre çekirdeğine ulaşıncaya kadar akson boyunca taşınır

Yayılma

Çoğalma

Epidemiyoloji

Tanı Histopatoloji: Negri cisimleri (%71 olguda) Hızlı virus antijen saptama: Korne yüzeyinden baskı veya enseden cilt biyopsisinde floresan antikor yöntemi ile viruse ait antijenin aranması Seroloji: Antikor oluşması yavaş olmasına rağmen klinik bulgular ortaya çıktığında serumda bulunur

Korunma - Tedavi Klinik kuduz için etkili bir tedavi YOK Yara temizliği Bol sabunlu su ile yıkama İmmünizasyon (aşılanma) Pasif Aktif

AŞI UYGULAMASI Tetanoz proflaksisi yapmayı unutma Başlangıçta iki doz Yedinci günde bir doz 21nci veya 28nci günde bir doz Tetanoz proflaksisi yapmayı unutma HRIG: İnsan kuduz immunglobulini

DİĞER SIK RASTLANAN VİRAL ENSEFALİT ETKENLERİ

En sık rastlanan esefalomiyelit etkeni viruslar-1 YORUM PATOGENEZ SONUÇ Herpes simpleks virus En yaygın sporadik ensefalit etkeni, her yaş grubunda hastalık oluşturur Direkt invazyon Morbidite ve mortalitesi yüksek Kabakulak virusu Meningoensefalit Meninkslerden yayılır Kendiliğinden iyileşir, sağırlık gelişebilir İnfluenza virus Enfeksiyon sonrası Genellikle prognozu iyi Varisella zoster virus Su çiçeğ sırasında (nadir) Uçuk ile birlikte Direkt invazyon Sitomegalovirus İmmun sistemi baskılanmış hastalarda Enteroviruslar

En sık rastlanan esefalomiyelit etkeni viruslar-2 YORUM PATOGENEZ SONUÇ Japon ensefalit virusu Vektör kaynaklı Direkt yayılma Batı Nil virusu İleri yaşlarda ve immun sistemi baskılanmışlarda ölüm sık St.Luis ensefalit virus HIV Direkt invazyon Dementia

Viral menenjit ETKENLERİ Enteroviruslar Kabakulak virusu Herpesviruslar HIV Lenfositik koriyomenenjit virus

TANI SOLUNUM için balgamda antikor FLORESAN MİKROSKOPİYLE Cilt lezyonlarında Ag FLORESAN MİKROSKOPİYLE Akut dönem ve iyileşme dönemlerinde alınan karşılaştırmalı örneklerde serolojik testler: St. Louis ensefaliti, Doğu at ensefaliti, Venezuella at ensefaliti virusları, La Crosse virus, Batı Nil virusu BOS’ta IgM ELISA PZR

TERMİNOLOJİ Menenjit: beyin zarının iltihaplanması Ensefalit: beyin dokusunun iltihabı Meningoensefalit: beyin `parankim`i (dokusu) ve zarlarının birlikte iltihabı Miyelit: omurilik iltihabı Ensefalomiyelit: omurilik ve beyin `parankim`i (dokusu) birlikte iltihabı BOS: beyin omurilik sıvısı, SSS: Santral sinir sistemi (MSS)

YAVAŞ VİRÜS ENFEKSİYONU ETKENLERİ

Yavaş Üreyen Virüsler Yavaş üreyen etkenler gerek insanlarda, gerekse hayvanlarda MSS enfeksiyonaları şekinde hastalıklar oluştururlar. Hayvanlarda oluşan bazı hastalıklar ise, bu hayvanların etlerinin ve özellikle de beyinlerinin yenilmesiyle insana bulaşarak hastalık oluşturmaktadır.

Yavaş Üreyen Viral Etkenler ve Oluşturdukları Öldürücü Hastalıklar 10-15 yaşlarda, 1/106 olgu Akut ensefalit 1/1000-5000 olgu JC İmmun sistemi baskılanmış hastalarda

Subakut sklerozan panensefalit (SSPE) Kızamık virüsü Primer kızamık enfeksiyonundan 2-20 yıl sonra ortaya çıkar, klinik bulguların başlangıcından 1-2 yıl sonra genellikle ölümle sonuçlanır. Yeryüzünde görülme oranı 1/300.000 Yavaş ilerleyen, hastalarda mental gerileme, demans, motor fonksiyon bozuklukları, konuşma güçlüğü, görme bozukluğu, ataksi, kasılmalar ve epileptik nöbetler, konvülziyonlar ve paraliziler görülür. Hasta serumu ve BOS'da yüksek titrede anti-kızamık IgG.

Progressif Multifokal Lökoensefalopati (PMLE) JC Polyomavirus (JCPyV) Kuluçka süresi 4-8 yıl ve sinsi. Lösemi ve lenfoma gibi hücresel bağışıklığı az hastalarda geç bir komplikasyon şeklinde ortaya çıkar. Nadiren normal şahıslarda ve genellikle 50-70 yaş arası ortaya çıkar. MSS'nin demyelinizasyonu ile karakterizedir. Görme bozukluğu, ilerleyici mental bozukluk, demans, beyin sinirleri fonksiyon bozukluğu, ataksi, spasite gibi semptomlar vardır. Klinik bulguların başlangıcından 1-2 yıl sonra genellikle ölümle sonuçlanır. Beyin biyopside Ag. Serum ve BOS’ta antikor. PZR.

Visna Koyunlarda görülen enfeksiyon olup, etkeni Retroviridae ailesine bağlı Lentivirus alt ailesindeki Visna virüsüdür. Hasta hayvanlarda arka bacaklarda tam bir hareketsizliğe yol açan paralizi görülür. Ayrıca MSS 'de demyelinizasyon tablosu oluşur.

Bulaşabilen Spongiform Ensefalopati Etkeni PrPSc Priyonu

PrPSc hastalandırıcı protein (proteinaus infectious) gelişimi PrPc, insan ve hayvan hücrelerinde bulunan ve adı priyon olan olağan bir geninin ürünü protein. PrPc‘nin posttraslasyonel modifikasyon esnasında düşük olasılıklı bir alternatif veya bir yanlış katlanma yaparak polimerleşmesi, böylece vücutta çözünmeyen hale geçmesi enfeksiyöz form olan PrPSc priyonunu oluşturur.

PrPSc hastalandırıcı protein (proteinaus infectious) gelişimi devam Enfeksiyöz PrPSc formu normal PrPc priyonuna temas ettiğinde onun termodinamik stabilitesini bozacak etkileşimde bulunur, sağlam proteinin katlanma biçimi PrPSc biçimine dönüşür. Enfeksiyoz formlar dokuda yığınlar oluşturarak yangıya yol açar. Normal katlanma Priyon katlanma

PrPSc priyonu gelişme nedenleri 2- Sporadik olgu In the nucleation–polymerization model24, 119 (a), the infectious PrPSc is a small oligomer that acts as a seed for recruiting, converting and stabilizing the misfolding of the normal PrPC. In the template-assisted conversion model23 (b), the main step is the formation of an intermediate state (PrP*) on binding to a molecular chaperone (protein X). This intermediate can interact with PrPSc (monomeric or oligomeric), which acts as a template for its conversion. 1- İnsan 20. kromozomu PrPc'yi kodlayan gende mutasyon Hastalık ailevi görülebilir

‘’Bulaşabilen Spongiform (sünger-yapılı) Ensefalopati’’ Hastalıklarının Etkeni PrPSc Priyon Varyantlarıdır

Spongioform Ensefalopati Patogenezi PrPSc proteinleri bağırsaklarda Peyers plaklarından alınarak fagosite edilir. Burada PrPSc’ye dönüşümler olur ve sayı artar Lenf ve kan damarları boyunca beyine doğru ilerlerken kas, dalak ve tonsillerde PrPSc’ye dönüşümler artar Sinir hücresine ulaştığında aksonlar yoluyla spinal korda ve oradan da MSS’ye ulaşır. Burada sayısı artar ve yayılır Beyinde hücreler işlev kaybından ölmeye başlar, yerlerinde boşluklar oluşur (peynirimsi –süngerimsi görünüm). Strese yanıt sorunu çözmez

Korunma Prion hastalığı olanlarda cerrahi müdahaleden kaçınılması gerekir. Çünkü, aynı ameliyathanede ameliyat edilen kişilerin enfeksiyona yakalanma riskleri bulunmaktadır. Prion hastalığı düşünülen kişilerde kullanılan her türlü malzeme çok iyi steril edilmeden diğerlerinde kullanılmamalıdır. Ancak, bilinen sterilizasyonla denatüre edilemezler. Bu yüzden hastalara ait materyallerin ve malzemelerin normalden daha yüksek ısıda, daha yüksek basınçta ve daha uzun sürede otoklavlanması gerekir.

Hastalığın görülme sıklığı ile beslenme rejimi arasında ilişki * Beyin, barsak dokusu * Sakatat, kemikli et * Kıyma, salam, sucuk * Parça et * Süt ve ürünleri * Tavuk, balık * Sebze Hastalığın görülmesi

Kuru hastalığı 1957 yılında Yeni Gine'de yaşayan yamyam kabilesinde fark edildi Kabile içi evlenme yapıyorlar. Eğilim genleri kabilede yaygın paylaşılıyor Geleneklerine göre ölen insanların beyinleri kabiledeki kadın ve çocuklara yedirilmekte. Hastalık bu kabiledeki kadın ve çocuklar arasında yaygın Kuluçka süresi 2-20 yıl arası Hasta insanlarda beyinde spongioform ensefalopati tablosu (beyin dokusunda vakuoller ve süngersi beyin) Klinik bulgu olarak hasta kişilerde; ataksi, denge bozukluğu, yürümede güçlük, hafıza kaybı. Klinik bulgular görüldükten 1-2 yıl sonra ölümle sonuçlanır. Yamyamlığın ortadan kalkmasıyla eğilim genlerini aktive edecek sorun ortamdan kalkmış ve hastalık da tamamen bitmiştir

Creutzfeld-Jakob hastalığı (CJD) Prevalansı milyonda 1-2. Genetik yatkınlık % 10-15. Özellikle 40-70 yaşları arasında Kuru benzeri, ilaveten amiloid plaklar var Olası bulaş yolları enfekte beyinlerin yenilmesi, bulaşlı EEG elektrotlarının kullanılması, beyin ameliyatlarında bulaşlı cerrahi aletlerin kullanılması, CJD'li hastalardan sağlam kişilere kornea nakli Kuluçka süresi 5-10 yıl arasında Hastalarda; halsizlik, uyku bozukluğu, başağrısı, kilo kaybı, genel kırıklık Hastalık ilerledikçe; Zeka ve motor fonksiyonlarında ilerleyici subakut ve kronik kötüleşme beyin fonksiyonunda bozukluklar, hafıza kaybı, yürümede güçlük, konuşma güçlüğü Semptomlar başladıktan 6-12 ay sonra ölüm Tedavisi yok

Hastalık Formları ve Tropizm Başlama Hastalık süresi (ortalama) Başlıca klinik semptomlar sCJD 60-70 6 ay (1-15 ay) İlerleyici demans ve nörolojik bulgular Kalıtsal gCJD GSS FFI 50-60 50 (20-63) 6 ay (2-41 ay) 5-6 yıl (3 ay-13 yıl) 15-15 ay (6-24 ay) sCJD ile aynı Serebellar disfonksiyon Uykusuzluk, otonom disfonksiyon Kazanılmış vCJD iCJD 26 (12-74) - 14 ay (6-24 ay) Erken psikiyatrik semptomlar Klinik semptomlar sCJD ile aynı sCJD:Sporadik Creutzfeld-Jakop hastalığı vCJD:Variant Creutzfeld-Jakop hastalığı FFI:Fatal Familial Insomina Prion boyaması turuncu Histolojik süngerimsi alanlar

Deli Dana Hastalığı (BSE) Enfekte sığırlarda beyinde süngersi ensefalopati Buna bağlı olarak hayvanlarda; dengesizlikler, yürüyememe, yürürken düşme ve tekrar kalkamama gibi bozukluklar görülür. Bir süre sonra da bu hayvanlar ölür Çok sayıda hayvan ölümleri Scrapi'den ölen koyunların etlerinin, et kemik unu olarak büyük baş hayvanların yemlerine katılmasıyla ortaya çıktığı düşünülmektedir.

Scrapie (Kaşıntı/Sıçrama Hastalığı) Koyun ve keçilerin hastalığı Beyin dokusunda yangısız bir zeminde süngersi dejenerasyon, nöron kaybı Hasta hayvanların hareketlerinde dengesizlikler görülür Hayvanlarda halsizlik, zayıflama, kaşınma, dengesiz hareketler ve sonunda ölüm oluşur.