Asilgliserol ve Sfingolipitlerin Metabolizması

... konulu sunumlar: "Asilgliserol ve Sfingolipitlerin Metabolizması"— Sunum transkripti:

1 Asilgliserol ve Sfingolipitlerin Metabolizması

2 Gliserolipidler ve Sfingolipidler

3 Triasilgliseroller Enerji deposu
Bulunduğu yer: Yağ doku (TG deposu), lipoproteinler

4 Lipogenez - Glukozdan triasilgliserol sentezi (esas olarak karaciğerde)
YA (diyetle veya sentez) TG gliserofosfolipitler sfingolipitler

5 TG Sentezi endoplasmik retikulumda gerçekleşir
Gliserol 3-fosfat kaynakları: 1. Gliserolün fosforilasyonu (glycerol kinase) karaciğer 2. Dihidroksiaseton fosfatın indirgenmesi (glikolitik yol) karaciğer, adipoz doku Fosfatidik asit 1. TG 2. Gliserofosfolipitler sentezi için prekürsör

6 Defosforilasyon: Diğer bir asil grubunun eklenmesi: TG Oluşumu:

7 Gliserol metabolizması
Gliserol, organizmada glukozun yıkılımı sırasında oluşan dihidroksiaseton fosfattan oluşabilir Gliserol, organizmada esas olarak depo yağlarının hidrolizi sonucu oluşur

8 Trigliserid metabolizması
Yağ asitlerinin gliserol ile oluşturdukları kompleks esterlerdir Trigliseridler vücutta, gliserol-3-fosfat ve yağ açil-KoA prekürsörlerinden sentezlenirler Gliserol-3-fosfat, ya glikoliz sırasında oluşan dihidroksiaseton fosfattan NADH bağımlı sitozolik gliserol-3-fosfat dehidrojenaz etkisiyle meydana gelir ya da gliserolden ATP bağımlı gliserol kinaz etkisiyle meydana gelir

9 Gliserol kinaz aktivitesi, yağ dokuda düşüktür
Gliserol kinaz aktivitesi, yağ dokuda düşüktür. Bu nedenle gliserol, yağ dokuda trigliserid sentezi için kullanılamaz; karaciğerde kullanılır

10 Karbohidrat ve proteinlerin fazla miktarda alınması durumunda glukoz ve amino asitlerden trigliserid oluşur ki bu olay liponeojenez olarak tanımlanır

11 Hayvanlarda trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir
Hayvanlarda trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir. İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü uyarır

12 VLDL’nin sentezlenmesi ve salgılanması
Apoprotein B100 TG ile birlikte (daha az fosfolipit ve kolesterol) paketlenir ve VLDL’yi oluşturur TG, kolesterol, fosfolipitler ve proteinler VLDL

13 VLDL Metabolizması Periferal dokuların trigliserid ihtiyacı VLDL sekresyonuyla karşılanır. VLDL primer olarak iskelet kasında LPL (lipoprotein lipaz) enzimin etkisiyle trigliseridlerini yitirir. Apo C-II plazmada HDL’den de transfer olur ve LPL aktivatörüdür.

14 VLDL kalıntılarının şilomikrondan farklı olarak iki yolu vardır.
1- Reseptör aracılığıyla hücre içine alınıp degrade edilir 2- LDL’ye çevrilir

15 Downloaded from: StudentConsult (on 14 November 2013 08:46 AM)
© 2005 Elsevier

16 TG lerin adipoz dokuda depolanması
Insulin hücre içine glukoz transportu LPL sentezi ve sekresyonu

17 Lipoliz Lipidler adipoz doku depolarından oksidasyon için karaciğere ve diğer dokulara yağ asitleri şeklinde mobilize edilirler. Yağ dokuda trigliseridlerin hidrolizi lipoliz olarak tanımlanır Lipoliz, hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz tarafından katalizlenir ve düzenlenir

18 Adipoz doku TG’lerinden YA serbestleşmesi
↓Insulin, ↑Glucagon intrasellüler cAMP artar - protein kinase A aktive olur- hormon-duyarlı lipaz’ı fosforile eder YA – albumin ile kompleks yapar, dokularda CO2 ve suya okside olur Uzamış açlıkta – keton cisimcikleri (asetil CoA), glukoneogenez (gliserol)

19 2. Gliserofosfolipitler
biyolojik membranların temel lipit bileşenleri lipoproteinler, safra, akciğer surfaktanı PUFA (eicosanoids) kaynağı sinyal iletimi/ikinci mesajcı (PIP2 hidrolizi)

20

21 Gliserofosfolipitlerin Sentezi
1. Fosfatidik asit – bir grubun moleküle bağlanması 2. Fosfolipitlerin kendi içlerindeki dönüşümleri

22 Gliserofosfolipid sentezi
Gliserofosfolipid sentezinin ilk basamakları trigliserid sentezindeki gibidir. Önce trigliserid sentezindeki gibi gliserol-3-fosfat ve yağ açil KoA prekürsörlerinden 1,2-diaçilgliserol-3-fosfat (fosfatidat) oluşur

23 Gliserofosfolipid yıkımı
Fosfolipidlerin yıkımı, çeşitli fosfolipazlar tarafından gerçekleştirilir Lesitini (fosfatidilkolin) parçalayan fosfolipazlar, lesitinazlar olarak bilinirler.  ester bağının parçalanmasıyla 1 mol yağ asidi ayrılır ve lizolesitin meydana gelir

24

25 3. Sfingolipitler 3a. Sfingomiyelinler Sphingosine
membran bileşenleri (membran lipitlerinin %10-20’sini oluştururlar) miyelin

26 Sfingolipid biyosentezi
Sfingolipid biyosentezinde ilk basamak palmitat ve serinin kondensasyonu ile sfinganin oluşumudur Sfinganin açillendirilir ve bir miks fonksiyonlu oksidaz vasıtasıyla bir çift bağ oluşturularak sfingozin haline dönüştürülür. Böylece en basit sfingolipid olan seramid oluşmuş olur

27 Seramide baş grup olarak fosfatidil kolinden fosfokolin eklenmesiyle sfingomiyelin oluşur

28 3b. Glikolipitler membranların yüzeyi, reseptörler (hormonlar, kolera toksini), hücre-hücre etkileşiminin üyelerinden, ABO kan gruplarının antijenik belirleyicileri serebrositler, sulfatidler, gangliositler

29

30 Sfingolipid yıkımı Sfingolipidler, lizozomlarda çeşitli lizozomal enzimlerin etkisiyle parçalanırlar Gangliozidleri parçalayan çeşitli enzimlerin eksikliği nedeniyle çeşitli gangliozidler parçalanamazsa, sinir sisteminde çeşitli gangliozidler birikir ve gangliozid metabolizmasının kalıtsal bozuklukları diye tanımlanan durumlar ortaya çıkar

31

32 Sfingolipidlerin yıkımı
lizozomal enzimler (eksikliklerinde lizozomal depo hastalıkları = sfingolipidozlar) Sfingolipidozlar genetik mutasyonlar, mental retardasyon, ölüm Hastalığın Adı Eksik Enzim Biriken Lipit Fucosidosis α-Fucosidase H-Isoantigen Generalized gangliosidosis GM1-β-Galactosidase GM1-Ganglioside Tay-Sachs disease Hexosaminidase A GM2-Ganglioside Tay-Sachs variant Hexosaminid. A and B Fabry disease α-Galactosidase Globotriaosylceramide Ceramide lactoside lipidosis Ceramide lactosidase Ceramide laktoside Metachromatic leukodystrophy Arylsulfatase A 3-Sulfogalactosylceramide Krabbe disease β-Galactosidase Galactosylceramide Gaucher disease β-Glucosidase Glucosylceramide Niemann-Pick disease Sphingomyelinase Sphingomyelin Farber disease Ceramidase Ceramide

33 Tay-Sachs hastalığı en iyi bilinen sifingolipidozdur,hastalığın klinik teşhisi maculanın merkezinde kiraz kırmızısı bir lekenin bulunması ile desteklenir.Biyokimyasal olarak serum, beyaz kan hücreleri ya da kültür yapılmış fibroblastlarda hekzozaminidaz A düzeylerinde azalma görülmesiyle tanı kesinleşir.Hekzozaminidaz A enziminin aktivitesinin azalması GM2 gangliosidin birikimine yol açar. Gaucher hastalığı en yaygın sifingolipidozdur. Tay sachs hastalığı gibi yüksek sıklıkta görülmektedir.Hastalığın teşhisi beyaz kan hücreleri ya da kültüre edilmiş fibroblastlarda glukozilseramid beta glukozidaz enzim aktivitesinin azalmasıyla doğrulanır.Başlangıç yaşına göre 2 tipi bulunmaktadır. Tip 1 yetişkin tipte hasta bireyler organ,eklem veya beden ağrısı , ateşli epizodlar ve patolojik fraktür eğilim görülür.Klinik muayenede dalak ve karaciğer büyümüştür.Tip 2 infantil tipte merkezi sinir sisteminde tutulum başlıca özelliktir.

34 Niemann-Pick hastalığında infant dönemde gelişme bozukluğu ve hepatomegali görülür.Teşhisin doğrulanması sifingomyelinaz enzim eksikliğinin belirlenmesi ile olur. Sifingomyelin birikimine bağlı olarak kemik iliğinde köpük hücreleri görülür. DOĞUMSAL METABOLİZMA HATALARININ PRENATAL TANISI Anormal veya eksik bir gen ürününün bulunduğu doğumsal metabolizma hatalarının çogunda prenatal teşhis mümkündür.Yakın bir zamana kadar ikinci trimesterde ammniosentez ile elde edilen amniositlerin biyokimyasal analizi yapılmakta idi.Şimdi teknikler direkt ya da kültür yapılan karyonik villi kullanılarak bir çok doğumsal defekt ilk trimesterde teşhis edilebilmektedir.