Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

KRİSTAL ARTROPATİLER KRİSTAL ARTROPATİLER Doç Dr Salih Pay GATA Romatoloji BD.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "KRİSTAL ARTROPATİLER KRİSTAL ARTROPATİLER Doç Dr Salih Pay GATA Romatoloji BD."— Sunum transkripti:

1 KRİSTAL ARTROPATİLER KRİSTAL ARTROPATİLER Doç Dr Salih Pay GATA Romatoloji BD

2 Kristaller Kristaller Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Hidroksi apatit (HA) Hidroksi apatit (HA) Tricalcium fosfat Tricalcium fosfat Octacalcium fosfat... Octacalcium fosfat... Kalsiyum oksalat Kalsiyum oksalat

3 Kristaller Kristaller Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Hidroksi apatit (HA) Hidroksi apatit (HA) Tricalcium fosfat Tricalcium fosfat Octacalcium fosfat... Octacalcium fosfat... Kalsiyum oksalat Kalsiyum oksalat

4 Riboz-5-P + ATP PRPPS (fosforibozil pirofosfat sentetaz) İnozinik asit Guanilik asit Adenilik asit Hipoksantin Ksantin Ürik asit HGPRT (hipoksantin guanin fosforibozil transferaz) KO (ksantin oksidaz) KO Pürin Metabolizması Allantoin + CO2 Ürikaz - Allopürinol

5 Ürik Asit Düzeyleri ÇOCUKLUK <5,0 mg/dL ERİŞKİN Ürat  %5-8hiperürisemi (♂ >7 mg/dL, ♀ >6 mg/dL) %10-20 Gut artriti 15-20yıl TofözGut 10-15yıl

6 Hiperürisemi Etyolojisi  ÜRİK ASİT YAPIM FAZLALIĞI (%10) Primer hiperürisemi Primer hiperürisemi İdiyopatik İdiyopatik HGPRT eksikliği HGPRT eksikliği PRPP sentetaz hiperaktifliği PRPP sentetaz hiperaktifliği Sekonder hiperürisemi Sekonder hiperürisemi Diyet Diyet Hücre yıkımı (hematolojik hast.) Hücre yıkımı (hematolojik hast.) Artmış ATP yıkımı Artmış ATP yıkımı Glikojen depo hastalıkları Glikojen depo hastalıkları Fruktoz alımı Fruktoz alımı Doku hipoperfüzyonu Doku hipoperfüzyonu Ağır egzersiz Ağır egzersiz Alkol Alkol  ÜRİK ASİT ATILIM AZLIĞI (%90)  Primer hiperürisemi – İdiyopatik  Sekonder hiperürisemi – Azalmış renal fonksiyon – Tübüler ürat sekresyon inhibisyonu (örn: laktik asidoz) – Artmış tübüler ürat reabzorbsiyonu (dehid., diüretik) – Mekanizması tam bilinmeyen Hipertansiyon Hipertansiyon Hiperparatiroidi Hiperparatiroidi İlaç (siklosporin, pirazinamid, etambutol, düşük doz aspirin) İlaç (siklosporin, pirazinamid, etambutol, düşük doz aspirin) Kurşun zehirlenmesi Kurşun zehirlenmesi

7 Gut: Epidemiyoloji Erkek/kadın oranı: Erkek/kadın oranı:  65 yaş=4/1  65 yaş=4/1 >65 yaş=3/1 >65 yaş=3/1 Hiperürisemi (♀ >6,0 mg/dL, ♂ >7,0 mg/dL): % 2,3 - 17,6 Hiperürisemi (♀ >6,0 mg/dL, ♂ >7,0 mg/dL): % 2,3 - 17,6 Gut hastalığı insidansı: 0,22 - 0,35/1000 kişi/yıl Gut hastalığı insidansı: 0,22 - 0,35/1000 kişi/yıl Gut hastalığı prevalansı: 1,6 - 13,6/1000 kişi Gut hastalığı prevalansı: 1,6 - 13,6/1000 kişi En sık: erkekte 40-50, kadında >60 yaşında En sık: erkekte 40-50, kadında >60 yaşında Serum ürik asit düzeyine göre yıllık insidans: Serum ürik asit düzeyine göre yıllık insidans:  9,0 mg/dl  %4,9  9,0 mg/dl  %4,9 7,0-8,9  %0,5 7,0-8,9  %0,5 <7,0  %0,1 <7,0  %0,1 Am J Med 1987; 82: J Rheumatol 2004; 31:

8 Gut Hastalığı Sıklığı Artıyor Rochester’da yıllık gut hastalığı insidansı: Rochester’da yıllık gut hastalığı insidansı: = 45/ = 45/ = 62,5/ = 62,5/ Diüretik kullanımına bağlı gut h. sıklığında değişim yok Diüretik kullanımına bağlı gut h. sıklığında değişim yok >75 yaşta 1000 kişi için prevelans >75 yaşta 1000 kişi için prevelans 1990’da= ’da= ’da= ’da=41 J Rheumatol 2002; 29: J Rheumatol 2004; 31:

9 Gut Hastalığı Sıklığını Artıran Nedenler Uzun yaşam Uzun yaşam Hipertansiyonda artış Hipertansiyonda artış Diyet Diyet Obezite ve metabolik sendromda artış Obezite ve metabolik sendromda artış KBY’de artış KBY’de artış Kalp yetmezliği hastalarının uzun yaşaması Kalp yetmezliği hastalarının uzun yaşaması Diüretik ve düşük doz aspirin kullanımında artış Diüretik ve düşük doz aspirin kullanımında artış Kanserli hastalarda artış Kanserli hastalarda artış Osteoproz için östrojen kullanımında azalma Osteoproz için östrojen kullanımında azalma Arthritis Rheum 2004; 50:

10 Gut Artriti Oluşması SS’da ürat süpersatürasyonu presip. gerekli, yeterli değil SS’da ürat süpersatürasyonu presip. gerekli, yeterli değil Eklemde presipitasyonu kolaylaştıran faktörler: Eklemde presipitasyonu kolaylaştıran faktörler: Eklem sıcaklığının düşmesi Eklem sıcaklığının düşmesi SS’ da pH’nin düşmesi SS’ da pH’nin düşmesi SS’ da proteoglikan, gammaglobülin, tip I kollajen SS’ da proteoglikan, gammaglobülin, tip I kollajen Travma Travma Yaşlılık Yaşlılık ÜA’in proteinlere bağlanmasının azalması ÜA’in proteinlere bağlanmasının azalması

11 + C5aLTB4IL-8MAPK NF-κB Ürat kristalleri Kristallerin aktive ettiği hücreler: -Nötrofil-Makrofaj-Kondrosit -Sinoviyal hüc. -Endotel Mediyatör salınımı -C1q,C1r,C1s-Fibronectin-Fibrinojen-IgG -Lizozomal enz. -O 2 radikalleri -TGF-ß -PGE 2 -IL-1, IL-6, IL-8 -TNF-alfa - Enflamasyon -Eklem hasarı -Sistemik bulgu -Akut faz cevabı Gut Hastalığında İnflamatuar Yanıt Kristale bağlı Apoprotein-B -Sıcaklık artımı -Dolaşım hızlan. -Kristal yıkımı -Steroid salınımı -IL-10 -PG D -Makrofajcevapsızlığı

12 Asemptomatik Hiperürisemi Gut hastalığı veya ürolitiyaz olmadan ÜA yüksek Gut hastalığı veya ürolitiyaz olmadan ÜA yüksek Yaşlanmakla birlikte hiperürisemi sıklığı artar Yaşlanmakla birlikte hiperürisemi sıklığı artar Kalıtımın hiperürisemiye etkisi ~%40’dır Kalıtımın hiperürisemiye etkisi ~%40’dır Kadınlarda, östrojen etkisi ile, menopoz öncesi nadir Kadınlarda, östrojen etkisi ile, menopoz öncesi nadir Yale J Biol Med 2001; 74: Human Genetics 2000; 106:

13 Ürik Asite Bağlı Patolojiler Ürik asit Artrit Hipertansiyon? Tofüs Nefropati Ürolitiyaz Kardiyovasküler hastalık?

14 Gut Hastalığı TANIM: TANIM: MSU kristallerinin yol açtığı inf. cevapla oluşan hastalık MSU kristallerinin yol açtığı inf. cevapla oluşan hastalık KLİNİK BULGULAR: KLİNİK BULGULAR: Hiperürisemi Hiperürisemi Tekrarlayan artrit atakları Tekrarlayan artrit atakları Tofüs Tofüs Gut nefropatisi Gut nefropatisi Ürik asit taşı Ürik asit taşı

15 Akut Gut Artriti Birinci atak e r kekte >30, kadında >50 Birinci atak e r kekte >30, kadında >50 30 yaşından erken görülen atak enzim defekti düşün 30 yaşından erken görülen atak enzim defekti düşün Birinci atak >%80 tek eklem ve gen. I. MTF’de (podagra) Birinci atak >%80 tek eklem ve gen. I. MTF’de (podagra) Diğerleri: AB, topuk, diz, EB, parmaklar ve dirsek Diğerleri: AB, topuk, diz, EB, parmaklar ve dirsek Yaşlı kadınlarda HN’lerinin üzerinde gut artriti olabilir Yaşlı kadınlarda HN’lerinin üzerinde gut artriti olabilir Enfeksiyon hastalığı kliniği olabilir Enfeksiyon hastalığı kliniği olabilir

16 Atak gen. sabah, eklem kızarık, sıcak ve çok duyarlı Atak gen. sabah, eklem kızarık, sıcak ve çok duyarlı Tx (-) 1-2 günde hafifler, gen gün, en geç 3 hf Tx (-) 1-2 günde hafifler, gen gün, en geç 3 hf Sıklıkla selülit tanısı: Sıklıkla selülit tanısı: Deri bütünlüğü bozulmaz Deri bütünlüğü bozulmaz Hızlı ve genellikle gece-sabah başlar Hızlı ve genellikle gece-sabah başlar Eklem çevresinde tutulum var Eklem çevresinde tutulum var Reaktif LAP yok Reaktif LAP yok Sıklıkla benzer atak hikayesi var Sıklıkla benzer atak hikayesi var SS’da ürat kristali görülür SS’da ürat kristali görülür Akut Gut Artriti

17 İnterkritik Gut Gut atakları arasındaki asemptomatik dönem Gut atakları arasındaki asemptomatik dönem İkinci atak %78 ilk 2 yıl içinde İkinci atak %78 ilk 2 yıl içinde Ataklar arası süre giderek kısalır Ataklar arası süre giderek kısalır Sonraki ataklar değişik eklemlerde, hatta omurga ve sakroiliak eklemlerde ve poliartiküler Sonraki ataklar değişik eklemlerde, hatta omurga ve sakroiliak eklemlerde ve poliartiküler

18 Poliartikular Gut Artriti Başlangıçta nadir, tekrarlayan ataklarla artar Başlangıçta nadir, tekrarlayan ataklarla artar Poliartiküler gut artritinin sık görüldüğü hastalar: Poliartiküler gut artritinin sık görüldüğü hastalar: Miyelo- ve lenfoproliferatif hastalıklara sekonder gut h. Miyelo- ve lenfoproliferatif hastalıklara sekonder gut h. Siklosporin alan hastalar Siklosporin alan hastalar Diüretik kullanan osteoartritli yaşlı hastalar Diüretik kullanan osteoartritli yaşlı hastalar Hastalarda gezici poliartiküler tutulum olabilir Hastalarda gezici poliartiküler tutulum olabilir Tx. edilmeyenlerde yıl içinde kronik toföz gut Tx. edilmeyenlerde yıl içinde kronik toföz gut

19 Kronik Toföz Gut Tx. ile sıklığı azaldı Tx. ile sıklığı azaldı Yaygın tofüs, erozyon ve deformite Yaygın tofüs, erozyon ve deformite El tutulumu RA ile karışır El tutulumu RA ile karışır Hikaye Hikaye DİF tutulumu DİF tutulumu RF (-) RF (-) Erozyon görünümü Erozyon görünümü Töfüslerde kristal Töfüslerde kristal

20 Işık/Polarize Işık Mikroskobunda CPPD/MSU Kristalleri Işık/Polarize Işık Mikroskobunda CPPD/MSU Kristalleri CPPD MSU

21 Işık Mikroskobunda MSU Kristalleri Işık Mikroskobunda MSU Kristalleri

22 Işık Mikroskobunda CPPD Kristalleri Işık Mikroskobunda CPPD Kristalleri

23 Işık Mikroskobunda Kalsiyum Oksalat Kristalleri Işık Mikroskobunda Kalsiyum Oksalat Kristalleri

24 Polarize Işık Mikroskobu Polarize Işık Mikroskobu

25 Polarize Işık Mikroskobunda MSU Kristalleri Polarize Işık Mikroskobunda MSU Kristalleri

26

27 Polarize Işık Mikroskobunda CPPD Kristalleri Polarize Işık Mikroskobunda CPPD Kristalleri

28 Polarize mikroskopta zayıf pozitif refle veren CPPD kristali Song ve ark J Korean Med Sci 2003

29 Asemptomatik Hiperürisemi Tedavi Diyet Diyet Ürik asiti yükseltecek ilaçlardan kaçınma Ürik asiti yükseltecek ilaçlardan kaçınma Uzun süreli tedavinin yararı belirsiz Uzun süreli tedavinin yararı belirsiz Rutin olarak ilaçla tedavisi önerilmez Rutin olarak ilaçla tedavisi önerilmez İlaçla tedavisi: İlaçla tedavisi: Ağır hiperürisemi (♂ > 13 mg/dL, ♀ > 10 mg/dL) Ağır hiperürisemi (♂ > 13 mg/dL, ♀ > 10 mg/dL) Belirgin hiperürikozüri (ürik asit atılımı > 1100 mg/gün) Belirgin hiperürikozüri (ürik asit atılımı > 1100 mg/gün) Tümör lizisine neden olabilecek rt veya kt Tümör lizisine neden olabilecek rt veya kt

30 Gut Hastalığında İlaçdışı Öneriler Pürinden fakir diyet Pürinden fakir diyet Özellikle kırmızı et, sakatat ve deniz ürünleri Özellikle kırmızı et, sakatat ve deniz ürünleri Diyet ile ürik asit ~1 mg/dL azalır Diyet ile ürik asit ~1 mg/dL azalır Alkol almama Alkol almama Özellikle bira Özellikle bira Zayıflama Zayıflama Uygun diyetle 7,7 kg zayıflama ürat seviyesini %17 azaltır Uygun diyetle 7,7 kg zayıflama ürat seviyesini %17 azaltır Travmadan kaçınma Travmadan kaçınma Dehidratasyonun önlenmesi Dehidratasyonun önlenmesi Bazı ilaçları kullanmama: Bazı ilaçları kullanmama: Aspirin, diüretikler, etambutol, pirazinamid, siklosporin Aspirin, diüretikler, etambutol, pirazinamid, siklosporin Ann Rheum Dis 2000; 59: N Engl J Med. 2004; 350: Lancet 2004; 363:

31 Gut Hastalığında Diyet Kırmızı et ve deniz ürünleri gut artriti riskini artırır Kırmızı et ve deniz ürünleri gut artriti riskini artırır Süt ve süt ürünleri gut artritini azaltır Süt ve süt ürünleri gut artritini azaltır Bitkisel proteinler gut artritini artırmıyor Bitkisel proteinler gut artritini artırmıyor N Engl J Med. 2004; 350:

32 Gut Hastalığında Alkol Bira, gut artriti için en riskli içki Bira, gut artriti için en riskli içki Likör kullanımı orta derecede risk Likör kullanımı orta derecede risk Şarap (< 1/6 büyük şarap/gün) gut h. için risksiz Şarap (< 1/6 büyük şarap/gün) gut h. için risksiz Lancet 2004; 363:

33 Gut Hastalığı Tedavisinde İlaç Akut atak tedavisi Akut atak tedavisi Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) Kolşisin Kolşisin Kortikosteroid Kortikosteroid Proflaktik tedavi Proflaktik tedavi Antienflamatuvar: Antienflamatuvar: NSAİİ NSAİİ Kolşisin Kolşisin Kortikosteroid Kortikosteroid Ürikozürik Ürikozürik Probenesid Probenesid Sülfinpirazon Sülfinpirazon Benzbromaron Benzbromaron Ürik asit yapımını azaltan Ürik asit yapımını azaltan Allopürinol Allopürinol

34 Gut/Hiperürisemide Profilaksi Sık atak oluyorsa ( >2/yıl) Sık atak oluyorsa ( >2/yıl) Nefropati, ürolitiyaz saptanmışsa Nefropati, ürolitiyaz saptanmışsa Tofüs varsa Tofüs varsa Hasta siklosporin kullanacaksa Hasta siklosporin kullanacaksa Ürik asit yapımını artıran hastalık varsa Ürik asit yapımını artıran hastalık varsa Arthritis Rheum 2004; 51:

35 Profilakside Allopürinol Profilakside Allopürinol Profilakside en sık kullanılan ilaç Profilakside en sık kullanılan ilaç Genellikle 300 mg/gün dozunda kullanılır Genellikle 300 mg/gün dozunda kullanılır Bu dozda hastaların %85’inde ÜA düzeyi normalleşir Bu dozda hastaların %85’inde ÜA düzeyi normalleşir Başlangıçta (en az 3 ay) kolşisin, akut atak riskini azaltır Başlangıçta (en az 3 ay) kolşisin, akut atak riskini azaltır Tofüs varsa ürik asit < 5,0 mg/dL olması tercih edilir Tofüs varsa ürik asit < 5,0 mg/dL olması tercih edilir Yaşlılarda, KBY hastalarında, mg/gün başlanmalı Yaşlılarda, KBY hastalarında, mg/gün başlanmalı Yan etkileri: Dispepsi, başağrısı, ishal, deri lezyonları Yan etkileri: Dispepsi, başağrısı, ishal, deri lezyonları Allopürinole bağlı aşırı duyarlık reaksiyonu %25 ölüm Allopürinole bağlı aşırı duyarlık reaksiyonu %25 ölüm Br J Clin Pharmacol 1988; 26:

36 Allopürinole Bağlı Aşırı Duyarlık Rx Ağır olmayan aşırı duyarlık reaksiyonu olana desensitizasyon denenebilir Ağır olmayan aşırı duyarlık reaksiyonu olana desensitizasyon denenebilir %50 başarı %50 başarı Allopürinol az dozdan (10 mg/gün) başlanıp artırılır Allopürinol az dozdan (10 mg/gün) başlanıp artırılır Biyoaktif metabolit olan oksipürinol verilebilir Biyoaktif metabolit olan oksipürinol verilebilir Hastaların %50’si tolere eder Hastaların %50’si tolere eder Türkiye’de yoktur Türkiye’de yoktur Arthritis Rheum 2001; 44:

37 Losartan, Fenofibrat ve Ürik Asit Losartan (Cozaar ® ) ürikozürik etkili Losartan (Cozaar ® ) ürikozürik etkili Losartan ürik asiti: Losartan ürik asiti: 1x50 mg/gün dozunda %9,1 1x50 mg/gün dozunda %9,1 2x50 mg/gün dozunda %10,6 azaltıyor 2x50 mg/gün dozunda %10,6 azaltıyor Losartan, fenofibrat (Lipofen ® ) ile birlikte verildiğinde ürik asit daha belirgin düşüyor Losartan, fenofibrat (Lipofen ® ) ile birlikte verildiğinde ürik asit daha belirgin düşüyor Lipofen ® 200mg/gün + losartan 50 mg/gün, ürikasiti %12,5 düşürüyor Lipofen ® 200mg/gün + losartan 50 mg/gün, ürikasiti %12,5 düşürüyor Losartan ile idrar pH   taş oluşumu ↓ Losartan ile idrar pH   taş oluşumu ↓ J hypertens. 2002; 20: 347. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1999; 34: 60-3.

38 Gut Tedavisi ve Ürikaz Ürikaz; ürik asiti allantoine dönüştürür Ürikaz; ürik asiti allantoine dönüştürür Ürik asit + 2H 2 O + O 2 → Allantoin + CO 2 + H 2 O 2 Ürik asit + 2H 2 O + O 2 → Allantoin + CO 2 + H 2 O 2 Allantoinin çözünürlüğü fazla böbrekten kolayca atılır Allantoinin çözünürlüğü fazla böbrekten kolayca atılır Ürikaz geni insanda inaktif Ürikaz geni insanda inaktif Rekombinant aspergillöz ürikazı tümör lizisi önlemede, tek doz uygulama olarak, FDA’dan onay aldı Rekombinant aspergillöz ürikazı tümör lizisi önlemede, tek doz uygulama olarak, FDA’dan onay aldı Ürikazın sorunları: Ürikazın sorunları: Aşırı immünojenik Aşırı immünojenik H 2 O 2 in vitro hücre transformasyonu yapar H 2 O 2 in vitro hücre transformasyonu yapar G-6-PD eksikliği olanda hemoliz yapar G-6-PD eksikliği olanda hemoliz yapar Ann Pharmacother 2003; 37:

39 Yaşlılarda Gut Hastalığı Cinsiyet farkı az Cinsiyet farkı az Risk faktörleri: Risk faktörleri: Diüretik kullanımı Diüretik kullanımı Erkekler için alkol Erkekler için alkol Düşük doz aspirin Düşük doz aspirin Renal yetmezlik Renal yetmezlik Yapım fazlalığına bağlı hiperürisemi çok nadir Yapım fazlalığına bağlı hiperürisemi çok nadir Akut gut atağı daha az Akut gut atağı daha az Poliartiküler, subakut-kronik artrit fazla, üst ekstremite tutulumu sık, erozyon sık, el ve dirsekte tofüs fazla Poliartiküler, subakut-kronik artrit fazla, üst ekstremite tutulumu sık, erozyon sık, el ve dirsekte tofüs fazla Drugs Aging 1998; 13:

40 Yaşlı, OA’li bayan h. HN ve BN üzerinde artrit ve tofüs Yaşlı, OA’li bayan h. HN ve BN üzerinde artrit ve tofüs Hipertansiyon Hipertansiyon Kalp yetmezliği Kalp yetmezliği Böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliği Diüretik kullanımı Diüretik kullanımı Ürik asit taşı nadir Ürik asit taşı nadir NSAİİ olarak COX-2 selektifler dikkatli kullanılmalı NSAİİ olarak COX-2 selektifler dikkatli kullanılmalı Kolşisinin yan etkisi fazla, düşük doz verilmeli Kolşisinin yan etkisi fazla, düşük doz verilmeli Akut gut artriti Tx’de KS kullanım endikasyonu daha fazla Akut gut artriti Tx’de KS kullanım endikasyonu daha fazla Allopürinol düşük doz başlanmalı Allopürinol düşük doz başlanmalı Drugs Aging 1998; 13: Yaşlılarda Gut Hastalığı

41 Siklosporinin gut artritini artırıcı etkileri: Siklosporinin gut artritini artırıcı etkileri: Ürik asit atılımını  Ürik asit atılımını  Hipertansiyon Hipertansiyon GFR  GFR  İnterstisiyel nefrit İnterstisiyel nefrit Siklosporin kullanan transplantasyon hastalarında: Siklosporin kullanan transplantasyon hastalarında: %80 hiperürisemi %80 hiperürisemi %10 hastada ilk yıllarda gut artriti %10 hastada ilk yıllarda gut artriti Tofüs oluşumu sık ve yaygın Tofüs oluşumu sık ve yaygın Kolşisin toksisitesi fazla Kolşisin toksisitesi fazla J Am Soc Nephrol 2000; 11: Transplantasyon ve Gut

42 Akut artrit tedavisinde: Akut artrit tedavisinde: Opioid, parasetamol, kolşisin ve kortikosteroid Opioid, parasetamol, kolşisin ve kortikosteroid NSAİİ kullanımından kaçınılmalıdır NSAİİ kullanımından kaçınılmalıdır Profilaktik tedavide: Profilaktik tedavide: Allopürinol verilen hastaların AZA dozu %25-50  Allopürinol verilen hastaların AZA dozu %25-50  J Am Soc Nephrol 2000; 11: Transplantasyon ve Gut

43 Kalp Yetmezliği ve Gut Tüm diüretik ilaçlar ürik asit atılımını azaltır Tüm diüretik ilaçlar ürik asit atılımını azaltır Furosemid 5 mg/gün, hidroklorotiyazid <25 mg/gün, ürik asit düzeyinde önemli değişiklik yapmaz Furosemid 5 mg/gün, hidroklorotiyazid <25 mg/gün, ürik asit düzeyinde önemli değişiklik yapmaz KY’de alkol ve şişmanlık gut artritinden daha fazla sorumlu KY’de alkol ve şişmanlık gut artritinden daha fazla sorumlu NSAİİ’lar su ve tuz tutulumu yaparlar NSAİİ’lar su ve tuz tutulumu yaparlar Kısa yarı ömürlü ilaçlar düşük dozda Kısa yarı ömürlü ilaçlar düşük dozda Ağrı için parasetamol ve opiodlar Ağrı için parasetamol ve opiodlar Atak tedavisinde parenteral-oral-intraartiküler KS Atak tedavisinde parenteral-oral-intraartiküler KS Int J Clin Pharmacol 1998; 15:

44 Kronik Böbrek Yetmezliği ve Gut KBY  monosit fonksiyonu   sitokin salınımı   artrit  KBY  monosit fonksiyonu   sitokin salınımı   artrit  Hemodiyaliz h.larında kolşisin ve NSAİİ’lardan kaçınılmalı Hemodiyaliz h.larında kolşisin ve NSAİİ’lardan kaçınılmalı Akut artritte kortikosteroidler, parasetamol kullanılabilir Akut artritte kortikosteroidler, parasetamol kullanılabilir Atak önlemek için allopürinol azaltılmış dozlarda verilir Atak önlemek için allopürinol azaltılmış dozlarda verilir N Engl J Med 2003; 349:

45 Kristaller Kristaller Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Hidroksi apatit (HA) Hidroksi apatit (HA) Tricalcium fosfat Tricalcium fosfat Octacalcium fosfat... Octacalcium fosfat... Kalsiyum oksalat Kalsiyum oksalat

46 CPPD: Tanım Artikülar kartilajda CPPD kristallerinin depolanması ile karakterize Artikülar kartilajda CPPD kristallerinin depolanması ile karakterize Tipik radyografik görüntü intraartikülar kalsifikasyon: kondrokalsinozis Tipik radyografik görüntü intraartikülar kalsifikasyon: kondrokalsinozis Sinoviyal sıvıda CPPD kristalleri gösterilir Sinoviyal sıvıda CPPD kristalleri gösterilir Akut/kronik artropati başta olmak üzere çeşitli klinik tablolar ile karakterize Akut/kronik artropati başta olmak üzere çeşitli klinik tablolar ile karakterize

47 CPPD: Sekonder Nedenler CPPD: Sekonder Nedenler Yaşlanma Yaşlanma Asemptomatik kondrokalsinozis veya OA ile Asemptomatik kondrokalsinozis veya OA ile İdiopatik İdiopatik Ailesel Ailesel Endokrin ve metabolik hastalıklar: Endokrin ve metabolik hastalıklar: Hiperparatiroidizm Hiperparatiroidizm Hemokromatozis Hemokromatozis Hipofosfatazya Hipofosfatazya Hipomagnezemi Hipomagnezemi

48 CPPD: Prevalans Kondrokalsinozis: Kırk yaşın altında seyrek Kırk yaşın altında seyrek Genel populasyonda yaş arasında % Genel populasyonda yaş arasında % Seksen yaş üzerinde % 40’tan fazla Seksen yaş üzerinde % 40’tan fazla Agudelo CA ve Wise CM: Rheumatic Disease Clinics of North America, 2000

49 Kalsifikasyon Mekanizmaları Kalsifikasyon Mekanizmaları İnhibitörler TNAPOsteopontin Kemik mineralizasyonu Artikülar kalsifikasyon Mediatörler NPP1ANKePPi

50 Kalsifikasyon Mekanizmaları: ePPi’nin Rolü Kalsifikasyon Mekanizmaları: ePPi’nin Rolü Ekstrasellüler inorganik pirofosfat (ePPi) düzeyi ProteinGen ProteinGen NPP1Enpp1: Nükleozid trifosfat pirofosfohidrolaz, PPi sentezi (PC-1) NPP1Enpp1: Nükleozid trifosfat pirofosfohidrolaz, PPi sentezi (PC-1) TNAPAkp2 : PC-1’in doğal antagonisti TNAPAkp2 : PC-1’in doğal antagonisti ANKAnk : Multipass transmembran PPi transporter ANKAnk : Multipass transmembran PPi transporter OPNOpn : Mineralizasyon inhibisyonu OPNOpn : Mineralizasyon inhibisyonu Genel kural: Kondrositlerin aşırı ePPi yapımı: CPPD depolanması Kondrositlerin aşırı ePPi yapımı: CPPD depolanması ePPi yetersizliği ise: HA depolanması ile ilişkili ePPi yetersizliği ise: HA depolanması ile ilişkili Johnson ve ark Am J Physiol Regul Hessle ve ark Proc Natl Acad Sci USA 2002

51 Harmey ve ark. Am J Pathol 2004

52 ePPi Yetersizliği ve HA Kalsifikasyonu ePPi Yetersizliği ve HA Kalsifikasyonu Homozigot ank mutasyonlu farelerde (ank/ank veya ank-/- mouse) Homozigot ank mutasyonlu farelerde (ank/ank veya ank-/- mouse) NPP1 yetersiz (tiptoe walking mice) veya mutant (PC-1 knockout mice, Enpp1-/-mice) NPP1 yetersiz (tiptoe walking mice) veya mutant (PC-1 knockout mice, Enpp1-/-mice) Ho et al. Science 2000, Nurnberg et al. Nat Genet 2001, Okawa et al. Nat Genet 1998, Rutsch et al. Am J Pathol 2001, Hiperostosis, hiperkalsifikasyon: Kraniyometafizyal displazi: Kraniyofasial kemiklerde dansite artışı ve uzun kemik metafizlerinde hiperosotozis Kraniyometafizyal displazi: Kraniyofasial kemiklerde dansite artışı ve uzun kemik metafizlerinde hiperosotozis İdiopatik infantil arteriyel kalsifikasyon: Periartiküler ve arterial HA formasyonu (ilk 2-3 yaşlarda) İdiopatik infantil arteriyel kalsifikasyon: Periartiküler ve arterial HA formasyonu (ilk 2-3 yaşlarda)

53 ePPi ve CPPD Kalsifikasyonu ePPi ve CPPD Kalsifikasyonu Kondrokalsinozis: ANKH mutasyonu kondrokalsinozisli İngiliz, Fransız, Amerikan ve Arjantinli ailede gösterildi ANKH mutasyonu kondrokalsinozisli İngiliz, Fransız, Amerikan ve Arjantinli ailede gösterildi TNAP (Akp2-/-) knockout mice infantil hipofosfatazya için model TNAP (Akp2-/-) knockout mice infantil hipofosfatazya için model Hipofosfatazya: PPi’i Pi’ a dönüştüren doku nonspesifik form ALP eksikliği Hipofosfatazya: PPi’i Pi’ a dönüştüren doku nonspesifik form ALP eksikliği Pendleton et al Am Hum Genet 2002, Williams et al. Am Hum Genet 2002

54 PPi PPi PPi PPi PPi PPi PPi PPiNormalfonksiyonFonksiyonartışı Fonksiyon kaybı PPi homeostazı: HA inhibe edilir HA birikimi: ank fare HA birikimi: CMD CPPD birikimi ank ve ANKH Mutasyonlarının Hipotetik Fonksiyonel Sonuçları

55 M48T P5L Ins+4 NH 2 CPPD CMD ank/ank Ank fare COOH H ü c r e d ı ş ı H ü c r e i ç i ank ve ANKH Mutasyonları

56 Timms ve ark Rheumatology 2002 ePPi ve CPPD Kalsifikasyonu ePPi ve CPPD Kalsifikasyonu PPi düzeylerinde artış A- ALP tarafından PPi yıkımında azalma: ALP düzeyinde azalma: Hipofosfatazya Ca, bakır, demir gibi ALP inhibitörleri: Kr. hiperkalsemi, Wilson h, Ca, bakır, demir gibi ALP inhibitörleri: Kr. hiperkalsemi, Wilson h, Hemakromatozus Hemakromatozus Mg gibi ALP kofaktör yetersizliği: hipomagnesemi; diyet, kronik diare... B-PPi yapımında artış Adenilat siklazın kronik stimulasyonu: Hiperparatiroidizm Kondrositler tarafından PPi yapımının uyarılması: vit A, TGF- ... Kalsiyum konsantrasyonunda artış Kristal solubilitesinde azalma: hipomagnezemi CPPD ile İlişkili Metabolik Hastalıklar

57 Kalsifikasyon Mekanizmaları: ePPi’nin Rolü Kalsifikasyon Mekanizmaları: ePPi’nin Rolü Yaşlanmada izlenen sporadik CPPD ile: Kondrositlerde aşırı NPP1 aktivitesi Kondrositlerde aşırı NPP1 aktivitesi Kondrositlerin aşırı PPi yapımı Kondrositlerin aşırı PPi yapımı Kartilajın PPi ile süpersaturasyonu ilişkili Kartilajın PPi ile süpersaturasyonu ilişkili Pay ve Terkeltaub. Curr Rheumatology Reports 2003

58 Patogenez Patogenez Kristal depolanması ile kartilaj harabiyeti (primer OA’dan farklı) Kristal depolanması ile kartilaj harabiyeti (primer OA’dan farklı) EB, omuz, AB gibi atipik eklem tutulumu ile karakterize EB, omuz, AB gibi atipik eklem tutulumu ile karakterize Diz artroplastisi esnasında %60 oranında kristal pozitif Diz artroplastisi esnasında %60 oranında kristal pozitif Kristal bulunması radyografik skor ve dejenerasyon ile korele 1,2 Kristal bulunması radyografik skor ve dejenerasyon ile korele 1,2 1 Derfus et al. J Rheumatol 2002, 2 Nalbant et al. Osteoartrit Cartilage 2003

59 Kalsiyum içeren kristaller CPPD, BCP Sinoviyal lining hücre stimulasyonu Sinoviyal hücre proliferasyonu İnf. mediatör ve sitokin sekr. TNF- , İL-6 vd Kondrositlerin uyarılması Matriks yıkan molekül yapımı MMP, PG’ler ve Mitogenez BCP endositozu MMP-1, MMP-13 sekresyonu NO sentezi Fibroblast benzeri Sinoviosit Monosit/ Makrofaj Direkt pathway Parakrin pathway EKLEM YAPILARINDA HARABİYET Misra RP. CMLS 2000

60 CPPD: Klinik Asemptomatik Asemptomatik Akut Psödogut (%25) Akut Psödogut (%25) Progresif osteoartrit benzeri eklem dejenerasyonu (Psödoasteoartrit) Progresif osteoartrit benzeri eklem dejenerasyonu (Psödoasteoartrit) Psödoromatoid Artrit (%5) Psödoromatoid Artrit (%5) Kronik destrüktif artropati (Psödonöropatik Eklem) Kronik destrüktif artropati (Psödonöropatik Eklem)

61 CPPD: Periartikülar ve Aksiyel Tutulum Canhae ve ark 1 vakaların %52’de periartikülar tutulum Canhae ve ark 1 vakaların %52’de periartikülar tutulum KTS %24 KTS %24 Omuz periartriti %20 Omuz periartriti %20 Daha az sıklıkla Anserin bursit ve epikondilit Daha az sıklıkla Anserin bursit ve epikondilit AS’e benzer tablo ve lomber faset eklemlerinde psödogut 2,3 AS’e benzer tablo ve lomber faset eklemlerinde psödogut 2,3 1 Canhae ve ark. Clin Rheumatol el Maghraoui ve ark. Clin Exp Rheumathpl Fujishiro ve ark. Spine 2002

62 CPPD: Tümoral Kitle Tumoral CPPD 1 : Tumoral CPPD 1 : % 61 Sentral (baş-boyun): Ağrılı kitle ve nörolojik bulgu % 61 Sentral (baş-boyun): Ağrılı kitle ve nörolojik bulgu %39 Periferik (Eks.):Ağrısız kitle, şişlik, gut benzeri artrit %39 Periferik (Eks.):Ağrısız kitle, şişlik, gut benzeri artrit TME %37, Servikal omurga %22, El %18 TME %37, Servikal omurga %22, El %18 Periodantal bölge ve Servikotorasik omurga tutulumu sık 2 Periodantal bölge ve Servikotorasik omurga tutulumu sık 2 Lig. flavumun etkilenmesi ile servikal miyelopati Lig. flavumun etkilenmesi ile servikal miyelopati Periodantal kitle/Atlasın transvers lig: foraman magnum send Periodantal kitle/Atlasın transvers lig: foraman magnum send Atlantoaksiyel tutulum ile odontoid kırık Atlantoaksiyel tutulum ile odontoid kırık Orta-ileri yaş kadın hastalarda ve Japonlarda daha sık gibi.. Orta-ileri yaş kadın hastalarda ve Japonlarda daha sık gibi.. 1 Yamakawa ve ark. Pathology Muthukumar et al. Neurosurgery 2003

63 A: X-ray: transvers lig kalsifikasyon, B: BT: Retroodontoid bölgede kalsifikasyon C: T1-MR: transvers lig intermediate sinyal yoğunlğu (kısa ok) D: T2-MR: transvers lig düşük sinyal yoğunlğu E: Patolojik F: mikroskobik görüntü Kakitsubata ve ark Radiology 2000 Kadavra örneklerinde;

64 Kakitsubata ve ark Radiology 2000 BT A:Odontoid proçes çevre kalsifikasyon (düz ok), AA eklem aralığında daralma ve destrüksiyon AA eklem aralığında daralma ve destrüksiyon B: Periodontoid kals (kısa ok), kistik değişiklikler (eğri ok), kistik değişiklikler (eğri ok), odontoid kırık (uzun ok) odontoid kırık (uzun ok) MR: C:T1, D:T2 C,D: Medulla spinalise bası yapan retroodontoid kitle retroodontoid kitle 56 yaşında CPPD’li hasta

65 CPPD: Tanı CPPD: Tanı Kristal incelemesinde zamanlama: 4 0 C saklanan örnekler 24 ve 72 saatte taze örneklere eş düzeyde C saklanan örnekler 24 ve 72 saatte taze örneklere eş düzeyde 1 Taze olmayan örneklerde Gram ve Diff Quick boyama yararlı 2,3 Taze olmayan örneklerde Gram ve Diff Quick boyama yararlı 2,3 Dokularda CPPD tespiti: HE güçlü asiditesi nedeniyle dekalsifikasyona neden olur HE güçlü asiditesi nedeniyle dekalsifikasyona neden olur Mayer’s hematoksilen ile boyama süresi 3 dk’dan az tutulmalı 4 Mayer’s hematoksilen ile boyama süresi 3 dk’dan az tutulmalı 4 Bu amaçla Alizarin Red S boyamada alternatif gibi 5 Bu amaçla Alizarin Red S boyamada alternatif gibi 5 1 Galvez ve ark. Ann Rheum Dis 2002, 2 Petrocelli ve ark. Clin Rheumatol Selvi ark. Ann Rheum Dis Ohira ve ark Ann Rheum Dis Yamakawa ve ark. J Rheumatol 2003

66 DQ boyama, polarize ışık mikroskobu Selvi ark. Ann Rheum Dis 2001

67 DQ boyama, polarize kompanse ışık mikroskobu

68 CPPD: Tanı CPPD: Tanı Dizlerde bilateral menisküs ve radioulnar eklemde triangular ligament kalsifikasyonu oldukça karakteristik radyolojik bulgu Dizlerde bilateral menisküs ve radioulnar eklemde triangular ligament kalsifikasyonu oldukça karakteristik radyolojik bulgu Radyolojik bulgular klinik ve patolojik bulgular ile korele olamayabilir Radyolojik bulgular klinik ve patolojik bulgular ile korele olamayabilir Diz artroskopisi çalışmasında %39,2 oranında korelasyon 1 Diz artroskopisi çalışmasında %39,2 oranında korelasyon 1 BT, MRG ve US öz. dizde CPPD depolanmasını göstermede yardımcı 2 BT, MRG ve US öz. dizde CPPD depolanmasını göstermede yardımcı 2 1 Fisseler-Eskhoff ve ark. Artroscopy Steinbach ve ark Curr Probl Diagn Radiol 2000

69 Diz (a), bilek (b), omuz (c) ve dirsekte (d) kalsifikasyon Song ve ark J Korean Med Sci 2003

70 CPPD: Tedavi CPPD: Tedavi Psödogut tedavisi akut gut artritine benzer özeliklerde: Eklemin istirahati, NSAİD ve intraartiküler steroid temel tedavi unsurları Eklemin istirahati, NSAİD ve intraartiküler steroid temel tedavi unsurları Kolşisin akut atakta kullanılabilir, yaşlı populasyonda riskli Kolşisin akut atakta kullanılabilir, yaşlı populasyonda riskli 0.5 mg günde 1 veya 2 doz profilakside etkili 0.5 mg günde 1 veya 2 doz profilakside etkili İM triamsinolon (60 mg) 1 veya 2 doz 1 İM triamsinolon (60 mg) 1 veya 2 doz 1 İM veya SK ACTH (40 Ü) İM veya SK ACTH (40 Ü) 1 Roane ve ark J Rheumatol Ritter ve ark J Rheumatol 1994

71 CPPD: Tedavi CPPD: Tedavi Kronik ağrı ve inflamasyon: Fizyoterapi, analjezik, kolşisin, NSAİD Fizyoterapi, analjezik, kolşisin, NSAİD Psödoromatoid artrit formunda: Psödoromatoid artrit formunda: Hidroksiklorokin etkili? 1 MTX ile sınırlı çalışma, potansiyel olarak etkili Hidroksiklorokin etkili? 1 MTX ile sınırlı çalışma, potansiyel olarak etkili Kalsifikasyonun azaltılması/önlenmesi: Magnezyum: Hipomagnezemiye bağlı CPPD’de etkili 2 Magnezyum: Hipomagnezemiye bağlı CPPD’de etkili 2 Probenesid: ank ve TGF-  ’a bağlı ePPi artışını önler 3 Probenesid: ank ve TGF-  ’a bağlı ePPi artışını önler 3 Polifosfatlar: CPPD kristallerinin çözünmesine neden olur 4 Polifosfatlar: CPPD kristallerinin çözünmesine neden olur 4 1 Rothschild B, Yakaobov LE. Compr Ther Smilde ve ark J Rheumatol Rosenthal ve ark J Rheumatol Cini ve ark Ann Rheum Dis 2001

72 Kristaller Kristaller Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Hidroksi apatit (HA) Hidroksi apatit (HA) Tricalcium fosfat Tricalcium fosfat Octacalcium fosfat... Octacalcium fosfat... Kalsiyum oksalat Kalsiyum oksalat

73 BCP: Klinik BCP: Klinik Akut kalsifik periartrit-tendinit-bursit Akut kalsifik periartrit-tendinit-bursit OA’nın ciddi formu ile birliktelik OA’nın ciddi formu ile birliktelik Destrüktif artrit (Milwaukee Omuz-Diz Sendromu) Destrüktif artrit (Milwaukee Omuz-Diz Sendromu)

74 BCP: Klinik BCP: Klinik CPPD’nin tersine genellikle periartikülar kalsifikasyon ile karakterize CPPD’nin tersine genellikle periartikülar kalsifikasyon ile karakterize Periartikülar yumuşak doku kalsifikasyonu asemptomatik olabilir Periartikülar yumuşak doku kalsifikasyonu asemptomatik olabilir Akut kalsifik periartrit-tendinit-bursit klinik tabloları Akut kalsifik periartrit-tendinit-bursit klinik tabloları Omuz tutulumu sık, 1. MTF (psödopodogra) özellikle bayanlarda Omuz tutulumu sık, 1. MTF (psödopodogra) özellikle bayanlarda

75 BCP: Klinik BCP: Klinik CPPD gibi BCP’de OA’lı hastaların SF, kartilaj ve sinoviyal membranlarında yer alır, eklem hasarı ve semptomlarda rol oynar OA’lı hastaların SF, kartilaj ve sinoviyal membranlarında yer alır, eklem hasarı ve semptomlarda rol oynar OA’lı hastaların SF’de %30-60 pozitif (AlizarinS veya EM) OA’lı hastaların SF’de %30-60 pozitif (AlizarinS veya EM) OA’da radyolojik skor ile korele OA’da radyolojik skor ile korele Halverson ve ark. Ann Rheum Dis 1986

76 BCP: Tedavi BCP: Tedavi Kalsifikasyonun önlenmesi: PPi anolog fosfositrat* Kalsifikasyonun önlenmesi: PPi anolog fosfositrat* İnsan mitokondrisinde bulunan doğal bir bileşik İnsan mitokondrisinde bulunan doğal bir bileşik HA kristal yapımını inhibe eder HA kristal yapımını inhibe eder Semptomatik Tedavi: sıklıkla başarısız, Semptomatik Tedavi: sıklıkla başarısız, Eklemin aspirasyonu ve İA KS yararlı Eklemin aspirasyonu ve İA KS yararlı Akut periartrit: Akut periartrit: Analjezik, NSAİD, İA KS, Fizyoterapi Analjezik, NSAİD, İA KS, Fizyoterapi Cheung HS. Curr Rheumatol Rep 2001

77 Kristaller Kristaller Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Monosodyum Ürat Kristali (MSU) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristali (CPPD) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Basic kalsiyum fosfat (BCP) Hidroksi apatit (HA) Hidroksi apatit (HA) Tricalcium fosfat Tricalcium fosfat Octacalcium fosfat... Octacalcium fosfat... Kalsiyum oksalat Kalsiyum oksalat

78 Kalsiyum Oksalat Kristal Artriti Kalsiyum Oksalat Kristal Artriti Sadece böbrek yetmezlikli hastalarda gösterildi Sadece böbrek yetmezlikli hastalarda gösterildi Akut ve kronik artit tarzında en sık diz ve el eklemlerinde Akut ve kronik artit tarzında en sık diz ve el eklemlerinde Sinoviyal sıvı lökosit sayısı genellikle 2000/mm 3 ten az Sinoviyal sıvı lökosit sayısı genellikle 2000/mm 3 ten az Kristal çevresinde granülomatoz inflamasyon tarzında Kristal çevresinde granülomatoz inflamasyon tarzında

79 Özet Özet Gut tipik olarak orta yaşlı erkeklerde başlayan günümüzde ileri yaşlarda da gittikçe artan prevalansa sahip bir hastalık Gut tipik olarak orta yaşlı erkeklerde başlayan günümüzde ileri yaşlarda da gittikçe artan prevalansa sahip bir hastalık CPPD ise daha çok yaşlı populasyonda ortaya çıkan klinik bir antite CPPD ise daha çok yaşlı populasyonda ortaya çıkan klinik bir antite Her ikisininde ailesel olma özelliği olmasına karşın vakaların çoğunluğu sporadik Her ikisininde ailesel olma özelliği olmasına karşın vakaların çoğunluğu sporadik Kristallere bağlı artirtlerin tanısının doğru olarak konulması özellikle yaşlı hastalarda gereksiz tanı testleri ve tedavilerin yapılmasını önler Kristallere bağlı artirtlerin tanısının doğru olarak konulması özellikle yaşlı hastalarda gereksiz tanı testleri ve tedavilerin yapılmasını önler Klinik prognozları iyi olan bu hastalıkların uygun tedavisi yaşam kalitesinin artması açısından da önem taşımaktadır Klinik prognozları iyi olan bu hastalıkların uygun tedavisi yaşam kalitesinin artması açısından da önem taşımaktadır


"KRİSTAL ARTROPATİLER KRİSTAL ARTROPATİLER Doç Dr Salih Pay GATA Romatoloji BD." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları