Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

BORTEZOMİB Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "BORTEZOMİB Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı."— Sunum transkripti:

1 BORTEZOMİB Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 BORTEZOMİB C 19 H 25 BN 4 O 4 :Dipeptidil Boronik Asit Analogu 26S proteasomun selektif ve reversibl inhibitörüdür  Proteasom sitoplazma ve nukleusta bulunan büyük bir proteolitik ve enzimatik bir kopleksdir  Proteasomlar mitozda proteinlerin işlenmesi ve parçalanmasından sorumludur Plasma hücreleri üzerine olan etkileri:  NF-kB yolağının inhibisyonu  Caspase 8/9-aracılı apoptosis indüksiyonu  DNA tamir enzimlerinin parçalanması  IL-6 üretiminin inhibisyonu

3 NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25: Antijen –sunan hücrelerde peptid sentezini bloke ederek T hücre adezyonunu ve aktivasyonunu düzenleyen kostimulatuar moleküllerin inhibisyonu

4 B ve T Hücrelerde Apoptozisi İndükler Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:

5 Dendritik Hücrelerde  maturasyonu  fagositik fonksiyonları  sitokin üretimini inhibe eder Angiogenezi inhibe eder (Lenfangiogenez kronik allogreft hasarı / kronik rejeksiyon) Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25: BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O 4

6 İlk sentezi yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı  DSA varlığında desensitizasyon amaçlı  AMR tedavisinde

7 >500 çalışma (MM / kanserler / KLL / NHL / Waldenstrom MG /Otoimmun hastalıklar) +kidney+transplantation “The Impact of Velcade (TM) on Antibody Secreting Cells in Sensitized Renal Allograft Candidates” (Verified on January 2011 by Mayo Clinic) BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O 4

8 1.3 mg/m2 IV bolus (3-5 sn) Nüks/refrakter MM’de 1, 4, 8 ve 11. günler /21 günde 1/ 8 kür Dokularda hızla dağılır ve plasma proteinlerine bağlanır Sitokrom p450 enzimleri (CYP3A4, CYP2C19 ve CYP1A2) ile metabolize edilir Kanserli hastalarda HZV-naive olanlara bortezomib tedavisi öncesinde HZV’ye karşı aşılama önerilmektedir Seropozitif hastalarda CMV monitorizasyonu önerilmektedir Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmemektedir Diyaliz hastalarında HD seansından sonra uygulanmalıdır BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O 4

9 BORTEZOMİB:YAN ETKİLERİ Sıklık >%30 Halsizlik Bulantı, kusma, ishal ve kabızlık Periferik nöropati Pireksi Trombositopeni, nötropeni Psikiatrik bozukluklar İştahsızlık Drugs 2009;69:859

10 BORTEZOMİB: C 19 H 25 BN 4 O 4 İlk sentezi yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı  DSA varlığında desensitizasyon amaçlı  AMR tedavisinde

11 Raghavan R ve ark, Journal of Transplantation, 2010

12

13

14 Akut Rejeksiyonda Bortezomib Kullanımı ÇalışmaNHastalarTedaviSonuç Everly (2008) Transplantation 6 Böbrek/Böbrek+Pankreas transplantasyonu. Geç ve Dirençli AMR+ACR DSA yüksek PF+IVIG+Rituximab Bortezomib 1.3mg/m 2, 4doz 14 günde DSA Rejeksiyonun düzelmesi 5 aya uzayan etkinlik GI toksisitesi, trombositopeni, parastezi Perry (2009) Am J Transplant 2 XM + böbrek transplant. Erken AMR Bortezomib 1.3mg/m 2, 4doz PF + IVIG Kİ de plasma hücrelerinde ve HLA Ab titresi ve allospesifitesinde azalma Everly (2009) Transplant Proc 5 Böbrek transplantasyonu Dirençli AMR+ASR Antihumoral tedavi+ Bortezomib 1.3mg/m 2, 4doz Rejeksiyonun düzelmesi DSA titresi Sberro-Soussan (2010) Am J Transplant 4 Subakut AMR DSA titresi sürekli yüksek hastalar Standart 3lü İS Bortezomib (TEK AJAN) 1.3mg/m 2, 4doz DSA titrelerinde düşme gözlenmemiş Halsizlik, konjonktivit Walsh (2010) Transplantation 2 Böbrek transplantasyonu Erken AMR PF+Ritux+KS Bortezomib 1 hastada rejim tekrarlanmış DSA titreleri düşmüş Kreatinin basal ve basale yakın düşmüş Flechner (2010) Transplantation 20 Böbrek/Böbrek+Pank/Böbrek+KC AMR (20.hafta) PF+IVIG+KS+ Bortezomib DSA titreleri düşmüş Rebound+

15 İnvitro ayağı: Kemik iliğinden izole edilmiş antikor üreten plasma hücreleri üzerine ve bu hücrelerin antikor üretme kapasiteleri üzerine  Rituximab  rATG  IVIG  Bortezomib’in etkisi araştırılmış İnvivo ayağı: XM pozitifken böbrek nakli yapıldıktan sonra AMR gelişmiş 2 böbrek alıcısı, bortezomib (1.3 mg/m2, 1, 4, 8 ve 11.günler), PF ve IVIG ile tedavi edilmiş, kemik iliği aspirasyonlarında plasma hücreleri ve antikor yanıtları test edilmiş Perry ve arkAm J Transplant2009; 9:201.

16

17 Bortezomib alloantikor üretimini inhibe eder (invitro)

18 Perry ve arkAm J Transplant2009; 9:201. HASTA 1 HASTA 2

19 Perry ve arkAm J Transplant2009; 9:201.

20 500 mg/gün, KS, 3gün 2/hf, 4 kez PF 1.3 mg/m2 BZ, 2/hf, 4 doz 0.5g/kg IVIG, 4 doz Stuart M. Flechner ve ark, CCF

21

22 Pik DSA düzeyinde ortalama %55±%22 azalma saptanmış En belirgin düşüş haftalar arasında gözlenmiş 2.ayda hastaların %60’ında DSA düzeylerinde rebound bir artış gözlenmiş Stuart M. Flechner ve ark, CCF

23 Anti-HLA Ab Düzeylerinin Düşürülmesi ve Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı Idica ve arkClin Transpl. 2008: Trivedi ve arkTransplantation2009; 87:1555. Wharmann ve arkTransplantation2010; 89:1385. Diwan ve arkTransplantation2011; 91:536.

24 Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı ÇalışmanHastalarTedaviSonuç Idica (2008) Clin Transpl 13 Posttx 2.ayda DSA saptanmış böbrek transplantlı hastalar DSA: MFI Bortezomib, Rituximab, Siklofosfamid, ATG, IVIG ve KS 10 hastada gün içinde MFI< hastada bu etki 6 aya kadar uzamış Trivedi (2009) Transplantation 11 Klonal stimülasyon- delesyon protokolü ile böbrek transplantı yapılmış MFI >1000 olan hastalar 1 kür Bortezomib günler + KS + PF 6 hasta +Rituximab 9 hastada 24 günde MFI < hastada yüksek kalmış ya da yeniden yükselmiş Wharmann (2010) Transplantation 2Sensitize HD hastası 2 kür, 4 doz Bortezomib 2.Kür sırasında Dexametazon Anti-HLA, ABO antikorları ve total Ig’lerde minimal düşüş Diwan (2011) Transplantation 16Canlı vericine karşı BFXM Channel Shift >450 Tedaviden önce ve sonra serum DSA düzeyleri ve kemik iliğinde DSA üreten plasma hücre sayıları karşılaştırılmış 4 alıcı adayı 1 kür Bortezomib 4 alıcı adayı 4 kür Bortezomib Bortezomib alanların 5’ine PE de uygulanmış 8 alıcı adayına sadece PE uygulanmış DSA-Plasma hücre sayısı bortezomib tedavisiyle düşüyor. Tek başına bortezomib DSA titresini düşürmüyor Bortezomib+PE uygulanan grupta DSA titresi en çok düşüyor

25 Transplantation 2011;91: 536–541 Diwan ve ark

26 Transplantation 2011;91: 536–541 Diwan ve ark

27 Bortezomib kullanımıyla farklı etkinliklerin nedenleri???? Bortezomib uygulamasıyla: DSA’ların titresi non-DSA’lara göre daha hızlı düşüyor De-novo DSA’lar önceden oluşmuş DSA’lara göre daha etkin azalıyor Bu farklılıklar, değişik plasma hücre grupları ( long living plasma hücreleri) üzerine bortezomibin farklı etkinliğinde kaynaklanıyor olabilir Woodle ve ark. ATC 2010, Abstract Erken AMR (<6 ay) ile geç AMR’ler üzerine bortezomib etkinliğinin karşılaştırıldığı küçük bir çalışmada erken AMR’li hastalarda: Greft fonksiyonu Histolojisi DSA düzeyleri üzerine daha etkin bulunmuş Walsh ve ark. ATC 2010

28

29 SONUÇ OLARAK: Klinik çalışmaların sonuçları umut verici olmakla birlikte  Tek başına kullanımının ve özellikle desensitizasyon amaçlı uygulanmasının etkinliği yeterli görünmemektedir  Çalışmaların kontrollü olmaması, ilacın karşılaştırılmalı etkinliğinin değerlendirilememiş olması en önemli eksikliktir  Transplantasyon adayı ya da transplantasyon yapılmış hastalarda etkin olabilecek doz ve ilaç kombinasyonları bilgisi eksiktir  Antikor aracılı rejeksiyon tedavisindeki etkinliğine rağmen transplant glomerülopatisi sıklığı, tedavi yanında rejeksiyon profilaksisinde kullanımı daha önemli olabilir  Maliyeti önemli dezavantajlarında biridir  Yeni proteasom inhibitörlerinin rolü bilinmemektedir


"BORTEZOMİB Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları