Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Myelodisplastik Sendrom Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Myelodisplastik Sendrom Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD."— Sunum transkripti:

1 Myelodisplastik Sendrom Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD

2

3 Ne demek Yüksek riskli hasta? Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl AML’ ye dönüşüm riski yüksek IPSS’e göre: Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar

4 Uluslararası MDS Risk Sınıflaması (IPSS) Skor Prognostik Ölçütler Kİ Blast oranı(%)< 55–1011–2021–30 Karyotip*İyiOrtaKötü Sitopeniler0/12/3 SkorIPSS alt grupMedyan survi (yıl) 0Düşük –1.0Orta –2.0Orta-21.2 > 2.5Yüksek0.4 *İyi: normal, −Y, del(5q), del(20q); Kötü: kompleks (≥ 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri; Orta: diğer anormallikler. Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 10 9 /L; platelet < 100 x 10 9 /L Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:

5 IPSS’e göre prognoz Survi (%) Düşük Orta-1 Orta-2 Yüksek Survi AML gelişimi Zaman(yıl) AML gelişimi (%) Zaman(yıl) Düşük Orta-1 Orta-2 Yüksek Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:

6 Medyan survi için yaşın önemi IPSS GrupMedyan Survi (yıl) Yaş < 60 yYaş >60 yYaş >70y Düşük Orta Orta Yüksek

7

8

9 Ne demek Yüksek riskli hasta? Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl AML’ ye dönüşüm riski yüksek IPSS’e göre: Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar WPSS’e göre: Yüksek ve Çok Yüksek risk grubu hastalar

10 Düşük %31 Orta-1 %39 Orta-2 %22 Yüksek %8 Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079 IPSS Risk Kategori Dağılımı

11 Yüksek riskli hastayı belirlemek WHO sınıfı, Kemik iliği blast oranı Karyotipi Sitopeni durumu Transfüzyon ihtiyacı

12 Yüksek Riskli Hasta Tedavisi

13 Tedavi hedefleri Yaşamı uzatmak (kaliteli yaşamı) Progresyonu durdurmak AML ye dönüşümü geciktirmek Tam remisyon elde etmek Minimal yan etki

14 MDS: Tedavi Seçenekleri “En iyi destek tedavisi”, demir şelasyonu Hematopoietik büyüme faktörleri Immünsüpresif tedavi Immünmodulatuar ilaçlar Arsenik trioksit Düşük doz kemoterapi Epigenetik tedaviler Farnesiltransferaz inhibitörleri Yoğun kemoterapi Allo-KHN Düşük Çok Yüksek

15 Myelodisplastik Sendrom Epigenetik ve Hipometile Edici Ajanlar

16 DNA METİLASYONU Post-replikatif bir mekanizmadır DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır DNA metiltransferaz görev alır İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir

17

18 MDS de Genlerin Hipermetilasyon Durumu p15 INK4A (~65%) – hücre siklus kontrolü DAP kinaz (~47%) – Apoptozis Frajil histidin triad (FHIT) geni SOCS1 – sitokin regülasyonu E-cadherin – adezyon Alfa catenin (del 5q)

19 Hipometile Edici Sitozin Analogları Sitozin5-metilsitozin5-azasitidin 5-aza-2’- deoksisitidin DeoksiribozRiboz

20 Desitabin ve Azasitidin 1964'te Çekoslovakya’da sentezlenmiştir 1 Her iki ajan da 1960'lı yılların sonlarında (preklinik) 2 ve 1970'li yıllarda (klinik) 3 araştırılmıştır Desitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 yılında MDS ve KMML için FDA onayı almıştır Peki bu ilaçların geliştirilmesinde neden bu kadar gecikme oldu? 1.Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971

21 1980'li yıllarda yüksek dozlar o Lösemide azasitidin çalışmaları (kür başına mg/m 2 ) o Desitabin için MTD kür başına 2000 mg/m 2 Sonraki yıllarda daha düşük dozlar o MDS’de azasitidin (kür başına 525 mg/m 2 ' - orijinal dozun 1/3 ila 1/4'ü) (Silverman) o Desitabin (kür başına mg/m 2 ' - orijinal dozun 1/20'si)

22 AZASİTİDİN

23 Sitidin nükleozid analoğu DNA ve RNA’ya inkorpore olur 1-2 log düşük doz uygulamasında o Geri dönüşümsüz DNA metiltransferaz inhibisyonu

24 Azasitidin çalışmaları SC x 7 gün, 28 günde bir 75 mg/m mg/m 2 Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut) 9221 SC x 7 gün, 28 günde bir 75 mg/m mg/m 2 Faz II Kontrolsüz 8921 Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir 75mg/m mg/m 2 Faz I-II Kontrolsüz 8421 Uygulama Doz Dizayn Çalışma Yıl

25 Azasitidin Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımda İyileşme Sağlar AZA 75 mg/m 2 /g x 7 g, 28 günde bir N=179 Araştırıcı tarafından CCR tedavisi seçilmesi Randomizasyon Yalnızca en iyi destekleyici bakım Düşük doz Ara-C (20 mg/m 2 /g x 14g, günde bir) Standart KT (7+3) Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009 AZA-001

26 Temel Klinik Karakteristik Parametreler Parametre AZA N=179 CCR N=179 Yaş (Medyan) ≥ 65 (%) FAB (%) RAEB RAEB-T KMML IPSS (%) Orta-1 Orta-2 Yüksek Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009

27 Azasitidin Orta-2 ve Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımı Artırır p= ay 15 ay Azasitidin (n=179) Konvansiyonel bakım rejimi (n=179) Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay) Sağkalım oranı (%) Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

28 Primer Sonlanım Noktaları: Sonuçlar Medyan sağkalım: o 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel tedavi rejimlerinde(CCR) (p< ) o 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan hastalar vs CCR Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır o HR =0.58 (95% CI: ) 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: o %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu (p<0.0001) Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

29 Sekonder Sonlanım Noktaları: Sonuçlar AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre o 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003 AML’ye kadar geçen süre o 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004 RBC Transfüzyon Bağımsızlığı o 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p< Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

30 Devam Randomizasyonu FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI SİKLUS 1-6 AZA mg/m 2 SC AZA mg/m 2 SC AZA 5 75 mg/m 2 SC Sikluslar her 28 günde bir Gün -21 to -1 Başlangıç Randomizasyonu Faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma AZA 5 75 mg/m 2 SC q 28 veya 42.gün Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

31 Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır. * Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır. † Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme Hastaların %’si Eritroid Seri Platelet SeriNötrofil SeriHerhangi Hİ* † Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057 FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI: Hematolojik İyileşme Aza 5-2-2Aza Aza 5

32 DESİTABİN

33 Etki Mekanizması Sessiz genlerin transkripsiyonu Tümör baskılayıcı genlerin aktive olması Malin hücrelere karşı immün yanıtın güçlenmesi Hücre farklılaşmasının indüklenmesi SONUÇ Metiltransferaz enzimini inhibe eder HİPOMETİLASYON

34 D-0007 Çalışması Desitabin faz III tasarımı Çalışma 0007 (N=170) Destekleyici Bakım + Desitabin (N=89) RANDOMİZASYONRANDOMİZASYON Destekleyici Bakım (N=81) Kantarjian.Cancer 106:1794, 2006.

35 D-0007 Çalışması Genel bilgiler Açık, randomize 1:1 22 merkez Hastalar o n=170 o IPSS orta-1, orta-2 veya yüksek risk Desitabin dozu 15 mg/m 2 q8h (toplam: 45 mg/m 2 /g), 3 gün süreyle

36 D-0007 Çalışması Sonlanım noktaları Çalışmanın birincil sonlanım noktaları o Toplam yanıt oranı (tam ve kısmi yanıt) o AML dönüşümüne veya ölüme kadar geçen süre Tedaviyi kesme kriterleri o Hastalığın ilerlemesi (>%30 blast oranı) o 6 kür sonrası kısmi yanıt alınamaması o 8 kür sonrası tam yanıt alınamaması o Tam yanıtın 2 kür devam etmemesi

37 D-0007 Çalışması Yanıt değerlendirmesi Desitabine yanıt veren hastalarda (CR ve PR) AML’ye veya ölüme kadar geçen süre 17.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 9.8 ay olmuştur (p=0.01) Desitabine yanıt veren hastalarda sağkalım 23.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 13.7 ay olarak belirlenmiştir (p=0.007) Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

38 D-0007 Çalışması Transfüzyon bağımlılığı Desitabin grubunda yanıt veren hastalarda (CR ve PR) eritrosit ve trombosit transfüzyonuna bağımlılık ortadan kalkmıştır Hasta yüzdesi DesitabinDestekleyici bakım Siklus Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

39 D-0007 Çalışması Yaşam kalitesi D-0007 çalışmasında Global Sağlık Durumu açısından değişiklik Siklus 1 Siklus 2 Siklus 3 Siklus 4 Siklus 5 Siklus 6 Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794– Başlangıçtan itibaren % değişiklik Desitabin (n=89)Destekleyici bakım (n=81)

40 D-0007 Çalışması Toksisite Toksisite görülen hastaların yüzdesi Desitabin (n=83)Destekleyici bakım (n=81) Hematolojik 3’üncü derece4’üncü derece3’üncü derece4’üncü derece Nötropeni Trombositopeni Febril nötropeni Anemi Lökopeni Hematolojik olmayan Ateş 5101 Hiperbilirubinemi 5100 Pnömoni Bulantı 1040 Konstipasyon 2010 Diyare 0011 Abdominal ağrı 2040 Oral mukozoda peteşi 2010

41 ADOPT Çalışması Miyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5 Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çok- merkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj (ADOPT) Çalışması David P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop Kantarjian J Clin Oncol DOI: /JCO Miyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5 Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çok- merkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj (ADOPT) Çalışması David P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop Kantarjian J Clin Oncol DOI: /JCO Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:

42 ADOPT Çalışması Çalışma tasarımı Çok merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çalışma Kuzey Amerika’dan 28 merkez, 99 hasta ≥18 yaş; Medyan yaş 72 (34-87) Kronik miyelomonositik lösemi dahil (BK<12x10 9 /L) herhangi bir FAB alt sınıfına ait MDS tanısı konmuş (yeni veya sekonder) Her 4 haftada bir, 5 ardışık gün süresince 1 saat süresi ile desitabin 20 mg/m 2 /gün IV infüzyon Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:

43 ADOPT Çalışması Sonlanım noktaları Primer sonlanım noktası o Toplam yanıt oranı (IWG 2006 yanıt kriterleri) Sekonder sonlanım noktaları o Sitogenetik yanıt o Hematolojik iyileşme o Yanıt süresi o Sağkalım o Güvenlilik o Transfüzyon ihtiyacı Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:

44 ADOPT Çalışması IWG kriterine göre yanıt 5 günlük desitabin tedavisi, hastaların yarısından fazlasında gösterdiği iyileşmeyle MDS hastalarında anlamlı klinik yarar sağlamıştır Medyan kullanım siklus sayısı 5 (0-17) 2006 IWG kriterine göre yanıt ITT popülasyonu Hasta sayısıYüzde Toplam tam yanıt oranı, CR+mCR32 Toplam yanıt oranı, CR+mCR+PR32 Toplam düzelme oranı, CR+mCR+PR+HI5051 Stabil ya da daha iyi hastalık durumu oranı, CR+mCR+PR+HI+SD 7475 CR17 HI18 Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:

45 ADOPT Çalışması Yanıt hızı ve süresi İlk yanıtlar, vakaların %82’sinde 2. kürün sonunda gözlendi Klinik iyileşme gösteren 50 hastanın %54’ü en iyi yanıta ilk 2 kürde ulaştı İlk yanıta ve en iyi yanıta kadar geçen süre Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:

46 ADOPT Çalışması Güvenlilik verileri Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti Hastaların yüzdesi Hematolojik olay1-2’nci derece≥3’üncü derece Nötropeni 131 Trombositopeni 218 Febril nötropeni 314 Anemi 5*5*12 Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:

47 ADOPT Çalışması Güvenlilik verileri Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti Hastaların yüzdesi Nonhematolojik olay1’inci derece2’nci derece Halsizlik 265 Bulantı 261 Pireksi 170 Diyare 120 Anaroksi 120 Kabızlık 110 Pnömoni 111 Kusma 101 Üşüme 100 Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:

48 Üç Kollu Desitabin Çalışması Desitabin tedavi kolları o 1 saat boyunca günde 10 mg/m 2 IV x 10 o 1 saat boyunca günde 20 mg/m 2 IV x 5 o Günde 20 mg/m 2 SC (10 mg SC BID) x 5 Kantarjian Blood 109:52, 2007

49 Üç Kollu Desitabin Çalışması Etkinlik ve yan etki sonuçları Parametre5-gün IV5-gün SQ10 gün IV Hasta sayısı CR elde edilen hasta sayısı (%)25 (39)3 (21)4 (24) Kürlerin ortalama sayısı (dağılım)5 (1-18)8 (1-17)9 (1-15) Terapinin ortalama süresi, ay Ortalama takip süresi, ay6.515 Tedavide kalan hasta sayısı (%)39 (61)3 (21)6 (35) Granülosit iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x10 9 /L) Platelet iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x50 9 /L) Sonraki siklusa kadar olan ortalama gün35 40 Hospitalizasyon gerektiren siklus sayısı (%)50 (12)14 (14)23 (23)

50 MDS'de Desitabin Yoğun kemoterapiyle karşılaştırma

51 Desitabin vs Yoğun Kemoterapi Yanıt değerlendirmesi Toplam Yoğun Kemoterapi Desitabin Toplam/değerlendirilebilir % CR 4644 % PR 02 % Ölüm 6 hafta içinde ay içinde 238 Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

52 Desitabin vs Yoğun Kemoterapi Sağkalım değerlendirmesi Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

53 Desitabin vs Yoğun Kemoterapi Yanıt değerlendirmesi: < 60 yaş Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

54 Desitabin vs Yoğun Kemoterapi Yanıt değerlendirmesi: ≥ 60 yaş Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009

55 Myelodisplastik Sendrom Yoğun Kemoterapi ve Transplantasyon

56

57 MDS için Allojeneik KHT 1.Orta-2, yüksek risk hastalar: hemen transplantasyon 2.Orta-1, düşük risk o Progresyon olunca transplantasyon o Progresyon tanımı: Klinik olarak önemli sitopeni % ilik blastlarda artış Yeni kromozomal anormallik

58 EBMT MDS Alt komitesinin Retrospektif Çalışması MDS’de RIC vs standart hazırlama (HLA-eş) RIC (n=215) Standart (n=621) p Medyan yaş56 (27-72)45 (18-67)<0.001 NRM 3 yıl%22% Relaps 3 yıl%45%27<0.001 DFS 3 yıl%33% OS 3 yıl%41% Martino et al., Blood 2006

59 MDS’de Allojeneik KHT TRMDFS (3y)Relaps MR (n=885)%37%36 MUD (n=198)%58%25%41 EBMT data: de Witte et al BJH 2000

60 Yeni arayışlar Zebularine Vorinostat Depsipeptid(Romidepsin) Etinostat Panobinostat DMTIs + Talidomid DMTIs + Lenalidomid DMTIs + Bortezomib DMTIs + Gemtuzumab ozogamisin

61 Endikasyon Vidaza ve Dacogen, o RAEB-1 ve RAEB-2 tedavisinde o Diğer MDS alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde ENDİKEDİR

62 C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar; (Değişik: 01/03/ /9 md. Yürürlük:11/03/2011) h) Azasitidin ve Decitabin; A. Miyelodisplastik Sendromda (MDS) görülen dirençli anemi tedavisinde; 1- Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği, içinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir.

63 C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar; 2- Azasitidin veya Decitabini 4 ay alan hastalarda yanıt değerlendirilmesi yapılır. Blast oranı %5 ve altına inen hastalar ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50 den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir. Blast oranı tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda bu durumu belirten yeni bir rapor düzenlenerek yalnızca 3 ay daha tedaviye devam edilir. Relaps olan hastalarda başlama kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir.

64 NCCN Kılavuzu (2012) Orta-2 ve yüksek riskte tedavi NCCN guidelines. ORTA-2, Yüksek Yüksek- yoğunluklu tedavi adayı Transplant adayı ve donör var Relaps olursa Desitabin/ Azasitidin veya Klinik çalışma Yüksek- yoğunluklu tedavi adayı değil Allojeneik hemopoetik kök hücre transplantı (HSCT) Evet Yanıt yok veya relaps Desitabin / Azasitidin veya Yüksek-yoğunluklu tedavi veya Klinik çalışma Hayır Desitabin/ Azasitidin veya Klinik çalışma Klinik çalışma veya Destekleyici bakım Devam et

65


"Myelodisplastik Sendrom Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları