Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Santral Sinir Sistemi Nöromediyatörleri Prof. Dr. Hakan KARADAĞ.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Santral Sinir Sistemi Nöromediyatörleri Prof. Dr. Hakan KARADAĞ."— Sunum transkripti:

1 Santral Sinir Sistemi Nöromediyatörleri Prof. Dr. Hakan KARADAĞ

2 Nöroregülatör  Nörotransmiter  Nöromodülatör  Nörohormon Endokrin iletişim Parakrin iletişim Otokrin iletişim

3 Nörotransmiter - Nöromodülatör NÖROTRANSMİTER Presinaptik uçtan sinaps aralığına salıverilir. Postsinaptik membranı (nöron, efektör hücre) etkiler. Tek başlarına uyarı iletimini sağlar. NÖROMODÜLATÖR Presinaptik uçtan sinaps aralığına salıverilir. Postsinaptik membranı (nöron, efektör hücre) etkiler. Tek başlarına uyarı iletimini sağlayamaz; nörotransmiterin etkilerini modüle eder.

4 Nöroregülatör  Nörotransmiter  Nöromodülatör  Nörohormon Endokrin iletişim Parakrin iletişim Otokrin iletişim Nöromediyatör

5 Nöromediyatörlerin sentez, depolanma ve salıverilmeleri

6 Küçük moleküllü nöromediyatörler Peptidler

7 Nöroregülatör  Nörotransmiter  Nöromodülatör  Nörohormon Endokrin iletişim Parakrin iletişim Otokrin iletişim Nöromediyatör

8 Sinapslar İnhibitör Eksitatör YANIT disinhibisyon A B C D + E

9 Presinaptik reseptörler Otoreseptör Heteroreseptör

10 AB Nörotransmiter Nöromodülatör Nöromediyatör Ko-transmiter

11 Küçük moleküllü mediyatörlerin ve nöropeptidlerin farklı uyaranlarla salıverilmeleri

12 Presinaptik reseptörler

13 (-)(-) OTORESEPTÖR HETERORESEPTÖR

14 SSS Nöromediyatörleri Amin yapılı nöromediyatörler Asetilkolin Amino asit nöromediyatörler Peptid yapılı nöromediyatörler Diğerleri

15 Amin yapılı nöromediyatörler Monoaminler  Katekolaminler Dopamin Noradrenalin Adrenalin  Serotonin Histamin

16 Amino asit nöromediyatörler İNHİBİTÖR  GABA  Glisin EKSİTATÖR  Glutamat  Aspartat

17 Peptid yapılı nöromediyatörler (Nöropeptidler) Opiodler P Maddesi (Substance P) Somatostatin VIP Kolesistokinin Nörotensin İnsülin Gastrin Glukagon TRH, GnRH, ACTH Anjiotensin II Bradikinin Vazopressin Oksitosin Motilin, Sekretin Nöropeptid Y, CGRP Nörokinin A ve B Galanin Karnozin

18 Diğerleri NO Adenozin Steroidler (Aldosteron, Kortizol, Progesteron, Estrojenler, Testosteron) Prostaglandinler

19 Dopaminerjik Sistem

20 Tirozin DOPA Dopamin (DA) DA DOPAC HVA MAO KOMT Tirozin hidroksilaz Aromatik amino asit dekarboksilaz Rezerpin Kokain Amfetamin Dopaminerjik Uç

21

22

23

24

25 The nigrostriatal dopamine pathway and the mesolimbic dopamine pathway

26

27

28

29

30 Fonksiyonları Nigrostriatal yolak  Parkinson hastalığında hipoaktivite Mezolimbik yolak ve mezokortikal yolak  Şizofrenide artmış etkinlik (?)  Pozitif pekiştiri (Nucleus accumbensteki uçlarda dopaminerjik etkinin güçlendirilmesine yol açan ilaç ve maddeler) Tuberoinfundibuler yolak  Nöroendokrin fonksiyon Prolaktin, büyüme hormonu ve gonadotropinlerin salgılanmasında azalma

31 James Olds ve Peter Milner, 1954 Kaliforniya Teknoloji Enstitüsü

32 Skinner Box

33 Zevk Alma Merkezleri (Pleasure Centers) Septal alan Lateral hipotalamus Mediyal ön-beyin demeti (Diğerlerinden daha güçlü + pekiştiri sağlar) Ventral tegmental alan Dorsal pons Hoşnutsuzluk Merkezleri (Displeasure Centers) Hipotalamusun mediyal bölgeleri Mid-brain tegmental alanının lateral kısımları

34

35

36 Figure 51-9 Cocaine and nicotine affect the rate of electrical self-stimulation of the brain. As the frequency of the self-stimulation current increases, the rate at which the subject presses a self-stimulation lever increases. In the presence of the drugs animals self-stimulate with a lower-frequency current that was previously ineffective. (Adapted from Wise et al )Wise et al. 1992

37

38

39 Figure Brain-reward circuitry in the rat. Intracranial self-stimulation may act directly on descending myelinated fibers. Suspected sites of drug actions are shown in boxes. Acc = nucleus accumbens; DA = dopaminergic fibers; Enk = enkephalin and other opioid-containing neurons; GABA = GABA-ergic inhibitory interneurons; LC = locus ceruleus; NE = norepinephrine-containing fibers; THC = tetrahydrocannabinol; VTA = ventral tegmental area. (Adapted from Gardner and Lowinson 1993.)Gardner and Lowinson 1993

40 Zheng-Xiong Xi, Eliot L. Gardner (2007) Pharmacological Actions of NGB 2904, a Selective Dopamine D 3 Receptor Antagonist, in Animal Models of Drug Addiction CNS Drug Reviews 13 (2), 240–259. doi: /j x

41

42

43

44

45 Figure Responding for a 75 mg/kg ethanol infusion on an FR-3 schedule of reinforcement during 2-hr daily sessions. Nosepoking was reinforced on one side of the chamber ("correct nosepokes"), and nonreinforced on the other. Beta- endorphin-deficient mice acquired responding while wild-type mice did not. Open and closed squares indicate correct and incorrect nosepokes, respectively, for beta-endorphin deficient mice, while asterisks and plus signs indicate correct and incorrect nosepokes for wild-type mice. Beta-endorphin-deficient mice had both a higher rate of responding and a greater percentage of total responses on the correct side compared to wild-type mice. Bars indicate standard errors; n = Reprinted with permission from Grahame et al. (1998).1998

46

47 Dopaminerjik Reseptörler İkinci UlakSelektif AgonistSelektif Antagonist D1D1 AS stim. cAMP ↑ Fenoldopam SKF SCH SCH SKF D2D2 AS inh. K + kanal açıl. Ca 2+ kanal inh. Bromokriptin Sulpirid Domperidon D3D3 AS inh.Haloperidol, Sulpirid ve benzerleri: D3 > D2 D4D4 AS. İnh. Klozapin: D4 > D3 = D2 Striatumda seyrek olduğundan klozapinin ekstrapiramidal yan etkileri yoktur. D5D5 AS stim. cAMP ↑ Fonksiyonel önemleri bilinmemektedir. Dopamin ve flufenazine karşı daha yüksek afinite gösterirler.

48

49 Noradrenalin

50 Tirozin DOPA Dopamin (DA) DA NA MAO KOMT Tirozin hidroksilaz Aromatik amino asit dekarboksilaz Rezerpin Bazı antidepresanlar NA Yıkım ürünleri DHDH Noradrenerjik Uç

51 Noradrenalin (ve Adrenalin) Metabolizması

52

53

54

55 Noradrenalin Locus coeruleus (LC)  Beyin noradrenalin içeriğinin yaklaşık % 70’i LC’de bulunur. LC aktivasyonu:Dikkat kesilme, korku ve alarm durumu Bu tabloya anksiyete, tremor, periferik sempatik hiperaktivasyon eşlik eder. LC tahribi Uyuşukluk, çevreye karşı ilginin azalması Lateral tegmental NAerjik sistem

56 LC’tan inen: Lateral inici yolaklar  Sempatik aktivasyon yapması olasıdır. Dorsal inici yolaklar  Antinosiseptif etkiye aracılık ederler. Ventral inici yolaklar  Lokomotor fonksiyonun noradrenerjik modülasyonunda rol oynarlar.

57 Noradrenerjik sistemin nöroendokrin etkileri GnRH salgısında artma GH salgısında artma ACTH salgısında artma Vazopressin salgısında artma

58 Noradrenerjik sistemin nöroendokrin etkileri SALGIDA ARTMA GnRH Büyüme Hormonu SALGIDA AZALMA ACTH Vazopresin

59

60 Serotonin (5-Hidroksitriptamin)

61 Triptofan 5-HTF 5-HT 5-HİAA MAO Triptofan hidroksilaz Aromatik amino asit dekarboksilaz Bazı antidepresanlar Serotonerjik Uç MDMA (metilendioksimetamfetamin) = ECSTASY

62

63

64

65

66

67 Serotonin Rafe Sistemi  Çıkıcı Yolaklar Uyku Korteksteki nöronların senkronizasyonu  İnici Yolaklar a. Omurilik arka boynuz: Antinosiseptif b. Omurilik ön boynuz: Uyku sırasında kas tonusunun düzenlenmesi (?)

68 Santral Serotonerjik Sistemin Rol Oynadığı Olaylar Majör depresyon Şizofreni Panik ve anksiyete bozuklukları Uyku İştah (azaltıcı) (Lateral hipotalamusta doygunluk merkezinin uyarılması) Ağrı Endokrin Prolaktin  ACTH 

69

70

71 Serotonerjik Reseptörler 5-HT 1 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 1E 5-HT 1F 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5 5-HT 6 5-HT 7 5-HT 2 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C

72 Serotonerjik Reseptörleri Etkileyen Başlıca İlaçlar ReseptörİlaçEtki 5-HT 1A Buspiron (parsiyel agonist)Anksiyolitik 5-HT 1AD Sumatriptan (agonist)Anti-migren 5-HT 2A, 2C LSD (agonist) Klozapin vb. (antagonist) Halusinojen Antipsikotik 5-HT 3 Ondansetron vb (antagonist)Antiemetik

73 ReceptorsGene family Receptors linked to second-message systems 5-HT 1A linked to inhibition of adenylyl cyclase 5-HT 1B linked to inhibition of adenylyl cyclase 5-HT 1D linked to inhibition of adenylyl cyclase 5-HT 1E linked to inhibition of adenylyl cyclase 5-HT 1F linked to inhibition of adenylyl cyclase 5-HT 2A linked to phospholipase and PI turnover 5-HT 2B linked to phospholipase and PI turnover 5-HT 2C linked to phospholipase and PI turnover 5-HT 4 linked to stimulation of adenylyl cyclase 5-HT 5 unknown linkage 5-HT 6 linked to stimulation of adenylyl cyclase 5-HT 7 linked to stimulation of adenylyl cyclase Superfamily of receptors with seven transmembrane regions coupled to G proteins Receptors linked to an ion channelSuperfamily of ligand-gated ion channels 5-HT 3 5-HT = 5-hydroxytryptamine (serotonin); PI = Phosphatidylinositide. Serotonin Receptors

74

75 Histamin

76 Mast hücrelerinde  Mast hücreleri kan damarlarının yakınında yerleştiğinden onların kontrolünde rol oynayabilir. Nöronlarda  Hipotalamusta tuberomamiller nükleus Çıkıcı aktive edici bir yolak oluşturur; kortikal uyanca neden olur. (H 1 antagonistleri sedasyon ve uyku hali yaparlar.)

77

78 Asetilkolin

79

80

81

82

83 Fizyolojik Önemi Öğrenme ve bellek Alzheimer hastalığında kolinerjik hipoaktivite Ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışması Kolinerjik/Dopaminerjik oran:  Parkinson hastalığı  Huntington koresi Giles de la Tourette hastalığı Friedreich hastalığı

84 Asetilkolin Reseptörler Muskarinik M 1 : IP 3 /DAG Aktivasyonu M 2 : AS inhibisyonu, K + kanallarının açılması, Ca ++ kanallarının kapanması, Pre- ve postsinaptik. M 3 : IP 3 /DAG Aktivasyonu M 4 M 5 Nikotinik Heterojendir. Pentamerik yapıda olup bu yapıya sadece  ve  alt birimler girer. Presinaptik yerleşimli olanlar nöromediyatör salıverilmesini artırır.

85

86 GABA (Gama Amino Bütirik Asit)

87 GABA (Gama-amino bütirik asit) Beynin en yaygın inhibitör nöromediyatörüdür. Genellikle ara nöron şeklindedir.

88 GlutamatGABA Süksinik semialdehid GABA transaminaz TCA DÖNGÜSÜ Glutamik asit dekarboksilaz Vigabatrin Gabakulin GABA Döngüsü

89 GABA Reseptörleri GABA A İçinde klorür kanalı bulunur. İnhibisyon yapar. GABA B İçinde iyon kanalı bulunmaz. G proteini ile kenetlidir. İnhibisyon yapar.

90 GABA A Reseptör Kompleksi GABA bağlanma yeri (+)  Agonist: GABA, musimol  Antagonist: bikukulin Barbitürat bağlanma yeri (+)  Agonist: barbitüratlar Benzodiazepin bağlanma yeri (+)  Agonist: benzodiazepinler  Ters agonist:  -CCE,  -CCM  Antagonist: flumazenil Benzodiazepin bağlanma yerinin en az 2 alt tipi olduğu saptanmıştır: BZ1 (  1) ve BZ2 (  2) Pikrotoksin bağlanma yeri (-)  Agonist: pikrotoksinin, pentilentetrazol Alkol bağlanma yeri (+)  Agonist: alkol

91 Glisin

92 Omurilik ve beyin sapında yer alan inhibitör bir nörotransmiterdir. Reseptörü hücre membranında klorür kanalı ile kenetlenme gösterir. Striknin ile antagonize edilir. Tetanus toksini sinir ucundan glisin salıverilmesini inhibe ederek konvülsiyon oluşturur.

93 Glutamat

94 Glutamik asit Glutamin GlutaminazGlutamin sentetaz Glutamat Sentez ve yıkım

95 Glutamat Reseptörleri NMDA reseptörleri (N-metil-D-aspartat) AMPA reseptörleri (kiskalat res.) (  -amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol propionat) Kainat reseptörleri Metabotropik glutamat reseptörleri mGlu 1, mGlu 2, mGlu 3, mGlu 4, mGlu 5, mGlu 6, mGlu 7, mGlu 8

96 Fizyolojik etkileri Eksitatör iletilerin taşınması Öğrenme ve bellek Nöronlarda eksitotoksik etki Ağrı duyusunun iletilmesi

97 NMDA reseptörü Glutamat bağlanma yeri Glisin bağlanma yeri Poliamin bağlanma yeri Mg ++ bağlanma yeri Fensiklidin bağlanma yeri

98

99 l-glutamat NMDA Glisin Fensiklidin Mg ++ Poliaminler Ca ++ Na + Ketamin Dizosilpin (MK 801) İfenprodil Eliprodil NMDA reseptörü

100

101

102

103 Tim Bliss ve Terje Lømo 1973 Oslo - Norveç

104

105

106 Uzun Süreli Potansiyalizasyon (Long Term Potentiation, LTP)

107

108 A model for the early and late phase of LTP. A single train of action potentials leads to early LTP by activating NMDA receptors, Ca2+ influx into the postsynaptic cell, and a set of second messengers. With repeated trains the Ca2+ influx also recruits an adenylyl cyclase, which activates the cAMP-dependent protein kinase (cAMP kinase) leading to its translocation to the nucleus, where it phosphorylates the CREB protein. CREB in turn activates targets that are thought to lead to structural changes. Mutations in mice that block PKA or CREB reduce or eliminate the late phase of LTP. The adenylyl cyclase can also be modulated by dopaminergic and perhaps other modulatory inputs. BDNF = brain- derived neurotrophic factor; C/EBPβ = transcription factor; P = phosphate; R(AB) dominant negative PKA; tPA tissue plasminogen activator.

109 Mechanisms of brain plasticity

110 P Maddesi

111 Primer duyusal nöronların (C ve A  liflerin) akson uçlarında glutamat ile birlikte bulunur. Periferden gelen nosiseptif uyarıları SSS’ye taşır.

112 Opioid Sistem

113 Endojen opioid peptidler(Opiopeptinler) Prekürsör polipeptidler Pro-opiomelano- kortin (POMK) Pro-enkefalin AProdinorfin (Pro-enkefalin B) β-lipotropin β -endorfin  (  -endorfin,  -endorfin, ACTH ve MSH da oluşur)  Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi  limbik sistem ve periakuaduktal gri madde)   reseptörlerine  afinite enkefalinler (met-enkefalin, leu-enkefalin)  Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları)   reseptörlerine  afinite dinorfin-A, dinorfin-B,  -neoendorfin, β -neoendorfin  Yaygın dağılım (Pro- enkefalin A sistemine benzerlik gösterir)   reseptörlerine  afinite

114 Endojen opioid peptidler (Opiopeptinler) Pro-opiomelano-kortin (POMK) Pro-enkefalin A Prodinorfin (Pro-enkefalin B) β-lipotropin β –endorfin enkefalinler (met-enkefalin, leu-enkefalin) dinorfin-A, dinorfin-B,  -neoendorfin, β –neoendorfin Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi  limbik sistem ve periakuaduktal gri madde) Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları) Yaygın dağılım (Pro-enkefalin A sistemine benzerlik gösterir)  reseptörlerine  afinite  reseptörlerine  afinite  reseptörlerine  afinite

115

116

117

118

119 Endojen opioid peptidler (Opiopeptinler) Pro-opiomelano-kortin (POMK) Pro-enkefalin A Prodinorfin (Pro-enkefalin B) β-lipotropin β –endorfin enkefalinler (met-enkefalin, leu-enkefalin) dinorfin-A, dinorfin-B,  -neoendorfin, β –neoendorfin Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi  limbik sistem ve periakuaduktal gri madde) Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları) Yaygın dağılım (Pro-enkefalin A sistemine benzerlik gösterir)  reseptörlerine  afinite  reseptörlerine  afinite  reseptörlerine  afinite

120 PrekürsörEndojen peptidAmino asid sırası Pro-opiomelanokortin  -Endorfin YGGFMTSEKSQTPLVTL- FKNAIIKNAYKKGE Pro-enkefalin [Met]enkefalin [Leu]enkefalin Metorfamide YGGFM YGGFL YGGFMRF YGGFMRGL YGGFMRRV-NH 2 Pro-dinorfin Dinorfin A Dinorfin A(1-8) Dinorfin B  -neoendorfin  -neoendorfin YGGFLRRIRPKLKWDNQ YGGFLRRI YGGFLRRQFKVVT YGGFLRKYPK YGGFLRKYP Pro-nosiseptin / OFQNosiseptinFGGFTGARKSARKLANQ Pro-endomorfin*Endomorfin-1 Endomorfin-2 YPWF-NH 2 YPFF-NH 2 Memelilerde Endojen Opioid Ligandlar

121 Opioid reseptörler üzerine opiopeptinlerin etkileri Opioid reseptörlerEndojen Opioid Peptid Afinitesi Mü (µ)OP3 Endorfin  enkefalin  dinorfin Endomorfin I, II Delta (δ)OP1 Enkefalin  endorfin ve dinorfin Kappa (κ)OP2 Dinorfin  endorfin ve enkefalin ORL-1NOP Nosiseptin (orphanin FQ) (ORL-1  µ  κ  δ)

122

123

124 Amino Asit3 harf1 Harf AlanineAlaA ArginineArgR AsparagineAsnN Aspartic acidAspD CysteineCysC Glutamic AcidGluE GlutamineGlnQ GlycineGlyG HistidineHisH IsoleucineIleI LeucineLeuL LysineLysK MethionineMetM PhenylalaninePheF ProlineProP SerineSerS ThreonineThrT TryptophanTrpW TyrosineTyrY ValineValV Unknonwn or "other" X

125

126 OP1  Delta (δ) OP2  Kappa (κ) OP3  Mü (µ) ORL-1 (orphan)  nociceptin (orphanin FQ) *spinal analjezi - nalokson tarafından bloke edilmez - pro-orphan’dan kaynaklanır Endomorfin I, II (Mü selektif) Sigma (σ): Disfori Halusinasyon Vazomotor stimulasyon Solunum stimulasyonu ***Opioid reseptörü olarak kabul edilmez

127 Opioidlerin etkilerinde reseptör sonrası mekanizmalar Adenilil siklaz inhibisyonu: , ,  Ca ++ girişinin azaltılması: , ,  K + konduktansının artırılması: , 

128 Bazı opioid etkilerine aracılık eden reseptör tipleri EtkiReseptör tipi Supraspinal analjeziµ 1, δ, κ Spinal analjeziµ 2, δ, κ Öforiµ1µ1 Disforiκ Sedasyonµ, κ Miyozisµ 1, κ Solunum depresyonuµ2µ2 Gastrointestinal transitin inhibisyonuµ 2, κ Diürezκ Prolaktin salınımında artışµ1µ1 Büyüme hormonu salınımında artışµ 2, δ Asetilkolin salınımı inhibisyonuµ1µ1 Dopamin salınımı inhibisyonuµ 2, δ Beslenmeµ, δ, κ

129

130

131

132

133

134 Bazı opioid ilaçların opioid reseptörler üzerine etkileri Opioid ilaçMü (µ)Delta (δ)Kappa (κ) Morfin+++-+ Sufentanil+++++ Fentanil+++-- Levorfanol+++-? BuprenorfinPAg?Ant PentazosinPAg?++ ButorfanolPAg?+++ NalbufinAnt?++ NalorfinAnt?++ NaloksonAnt NaltreksonAnt

135

136

137 Spinal cord showing the segmental arrangement of nerve fibers within major tracts. On the left side are indicated the "sensory modalities" that appear to be mediated by the two main ascending pathways. C, cervical; L, lumbar; S, sacral; Th, thoracic.

138

139 Cortex PAG +/- NRM Dorsal horn Thalamus + +/- Hypothalamus + + Opioids NRPG Enkephalin 5-HT DLF + Periphery Opioids LC Noradrenaline Nociceptive afferent neuron Opioids +

140 Bowsher D. Mechanisms of acupuncture. In: Filshie J, White A, editors. Medical Acupuncture. Edinburgh: Churchill Livingston, 1998: Segmental Akupunkturun Mekanizması WDR: Wide Dynamic range (convergent) hücre St: Stellar (Sepet) hücre, M: Marginal hücre; SG: Substansiya jelatinosa hücresi

141 Bowsher D. Mechanisms of acupuncture. In: Filshie J, White A, editors. Medical Acupuncture. Edinburgh: Churchill Livingston, 1998: Akupunkturda Serotonerjik Mekanizma WDR: Wide Dynamic Range (convergent) hücre St: Stellar hücre (sepet hücre) M: Marginal hücre SG: Substansiya jelatinosa hücresi RF: Retiküler formasyon nRM: n. rafe magnus PAG: periakuaduktal gri madde

142 Bowsher D. Mechanisms of acupuncture. In: Filshie J, White A, editors. Medical Acupuncture. Edinburgh: Churchill Livingston, 1998: Akupunkturda Adrenerjik Mekanizma DNIC: Diffuse noxious inhibitory controls WDR: Wide Dynamic Range (convergent) hücre TENS: Transcutaneous electrical nerve stimulation St: Stellar hücre (sepet hücre) M: Marginal hücre SG: Substansiya jelatinosa hücresi PAG: periakuaduktal gri madde RF: Retiküler formasyon nRM: n. rafe magnus nPGC: n. paragigantaoselülaris lateralis nRG: n. retikülaris gigantoselülaris R: n. retikülaris dorsalis

143 Bowsher D. Mechanisms of acupuncture. In: Filshie J, White A, editors. Medical Acupuncture. Edinburgh: Churchill Livingston, 1998:

144


"Santral Sinir Sistemi Nöromediyatörleri Prof. Dr. Hakan KARADAĞ." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları