. Otakoidler Prof. Dr. Süleyman AYDIN Farmakoloji Anabilim Dalı.

... konulu sunumlar: ". Otakoidler Prof. Dr. Süleyman AYDIN Farmakoloji Anabilim Dalı."— Sunum transkripti:

1 . Otakoidler Prof. Dr. Süleyman AYDIN Farmakoloji Anabilim Dalı

2 . Autos : kendi, akos: etkili ilaç (Gr.) Hormon teriminin yerine kullanılması önerilmiş (1917) Lokal etkili mediyatorler (lokal hormonlar) Parakrin etki Bir mediyatör, hem Otakoid hem nöromodulator olabilir Kan dolaşımı ile uzaklara bozulmadan taşınıp etkili olmazlar

3 Otakoidler Vücutta endojen olarak yapılır, Sentezi ve yıkımı için enzimler vardır. Bağlandıkları reseptörleri vardır.

4 Otakoidler Histamin Serotonin (5-hidroksitriptamin) Eikazonoidler Siklooksijenaz ürünleri (prostaglandinler) Lipoksijenaz ürünleri ve lökotrienler Araşidoni asid epoksijenaz ürünleri (EET.ler) Peptid yapılı otakoidler

5 Otakoidler Peptid yapılı otakoidler Anjiotensinler Kininler Endotelinler Natriuretik peptidler Urotensin II Gaz yapısında otakoidler  NO  H 2 S  CO

6 Otakoidler Diğerleri Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktor (EDHF) Epitel kaynaklı gevşetici faktör (EpDRF)

7 Histamin Kimyasal yapı: Beta-imidazoletilamin Sentezi: Histidin (histamin dekarboksilaz) Histamin Yıkımı: Diamin oksidaz (DAO) ve Histamin.N.metil.transferaz enzimleri ile imidazol.asetikasid ve metil.imidazol.asetikasid'e yıkılır. Immun savunmada ilk cevap

8 Dağılımı:  sinir sistemi,  GI  Solunum  Bağ doku  Kan Hücresel olarak: Mast, bazofil, lökosit, neuron Hücre içinde Heparin ile birlikte. Reseptörleri: H1, H2, H3, H4 Sinyal iletimi: Gq (H1); Gs (H2)İ Gi/o (H3,H4)

9 Histamin etkileri KVS: hipotansiyon, vazodilatasyon, Kapiller permeabilite, ödem Lökosit migrasyon artışı Solunum: bronkospasm, bronkokonstriksiyon, Ekzokrin bez salgısında artış(nazal ve bronkial sekresyonlar) Deri ve Immunolojik (allerjik etki): Lewis uçlü cevabı (kızarıklık, şişme ödem) kaşıntı

10 Farmakolojik etkiler Bulantı kusma ishal Hipotansiyon, taşikardi Urtiker kaşıntı kızarma, allerjik reaksiyon Bronkospazm Ülser (parietal hücre etkisi) Yara iyileşmesinde artış Anafilaksi, allerjik reaksiyonlar başağrısı

11 Histamin salıverici etkenler Fiziksel etkenler Mekanik, çarpma, çizik Sıcak, soguk Bitkisel ve hayvansal etkenler Allerjik reaksiyona neden olan bitkiler (örn. ısırgan) Hayvan ve böcek ısırmaları sokmaları (arı, örümcek akrep) Kimyasal etkenler Çeşitli xenobiotikler Ilaçlar (opiatlar ve bazı antihistaminikler dahil)

12 Histamin preparatları Histamin Aklorhidri tanısı Feokromositoma tanısı Histamin yan ekiler (aşırı dozda): hipotansiyon, taşikardi, bronkospazm, dispne Şiddetli başağrısı, bulantı kusma diare (tedavisi için fizyolojik antagonisti adrenalin inj. edilir) Betahistin Hcl Betazol

13 Histamin preparatları Betazol Histamindeki imidazol halkası yerine pirazol var. H2 selektif. Aklorhidri için kullanım. Betahistin.HCl Histamindeki imidazol halkası yerine piridin var. DAO 'a dayanıklı p.o. Meniere hast.a kullanım

14 Histamin Reseptör Blokörleri Sadece H1 ve H2 reseptör blokörleri kullanımda H1 antagonistleri: Histamin H1 antagonistleri, “klasik antihistaminikler” olarak bilinir Gerçekte 'invers agonsitler'dir Lipofilik özellik Kan beyin Bariyerini geçer, santral etki gösterirler  Sedasyon, iştah artışı, kognitif ve motor etkide azalma Parasempatolitik etki, antiserotonerjik etki  Agız kurulugu, idrar retansiyonu, sinus taşikardisi, iştah artışı

15 Sempatolitik etki (alfa adrenerjik)  Hipotansiyon, sersemlik, refleks taşikardi KBB'i geçemeyenler “ikinci kuşak antihistaminikler” olarak bilinir. Santral etkileri (sedasyon) çok azdır.

16 Histamin H1 Reseptör Blokörleri substitue etilamin grubudur Kimyasal olarak, 6 alt gruba ayrılır Etanolamin türevleri Etilendiamin türevleri Arilalkilamin türevleri Piperazin türevleri Piperidin türevleri Fenotiazinler

17 Histamin H1 reseptör antagonistleri Etanolaminler Difenhidramin Dimenhidrinat Karbinoksamin Doksilamin Klorfenoksamin

18 Etilendiaminler Antazolin Mepiramin (pirilamin) Tripelenamin

19 Alkilamiler Akrivastin Deksklorfeniramin Deksbromfeniramin Klorfeniramin Dimetinden Triprolidin

20 Piperidinler Terfenadin Feksofenadin Loratadin Desloratadin Siproheptadin

21 Piperazinler Buklizin Meklizin Sinarizin Hidroksizin Setirizin Levosetirizin

22 Fenotiazinler Prometazin Mekitazin

23 Etanolaminler Aşağıdaki etkileri Güçlü: Antihistaminik, Sedatif Antikolinerjik Bu gruptan; Doksilamin ve difenhidramin hipnotik olarak kullanılabilir Taşıt tutmasında karşı ve Parkinson hastalığında etkili.

24 Etilendiaminler Antihistamin etkileri güçlü, Sedatif etkileri belirgin Mepiramin hipnosedatif olarak kull.

25 Alkilaminler Sedatif etkileri zayıf En güçlü antihistaminik etkinlik Bu gruptan akrivastin, ikinci kuşak, sedasyon yapmayan üyedir.

26 Piperidinler KBB.i kolay geçemezler Sedatif etkileri az Ikinci kuşak antihistaminiklerin çogunlugu bu grupta Antikolinerjik etkileri zayıf Bu gruptan siproheptadin aynı zamanda anti.serotonin etkilidir

27 Piperazinler Anti.emetik etkileri: bulantı kusmalarda kull. Hareket hastalıgına karşı etkili Etki süreleri daha uzun Antikolinerjik ve sedatif etkileri zayıf Bu gruptan setirizin ikinci kuşak antihistaminik grubuna girer.

28 Fenotiazinler Antihistaminik sedatif ve antiemetik etkileri güçlü Antikolinerjik etkileri belirgin Taşıt tutmasına karşı etkili Etki süreleri uzun Prometazin hipnosedatif olarak kull.

29 Ikinci kuşak antihistaminikler KBB.i geçemezler Santral etkileri zayıf Sedasyon yapma güçleri düşük Üyeleri: akrivastin, azelastin, terfenadin feksofenadin loratadin Desloratadin mizolastin setirizin levosetirizin

30 Aşağıdaki ilaçların metabolitleri etkindir: Astemizol, Terfenadin (prodrug) Loratadin ebastin

31 Farmakolojik etkileri ve kullanılış Mast hücresinde histamin sentezini etkilemezler Histamin salıverilmesini inhibe etmez Salıverilmiş histamin etkisini bloke ederler (histaminle oluşan vazodilatasyonu, hipotansiyonu, bronkospazmı, allerjik reaksiyonları bloke ederler) Santral etkiler (sedasyon, dikkat dağılması hipnotik etki)

32 Allerjik hastalıklarda (böcek sokmaları dahil) Meniere hastalıgı, taşıt tutması (hareket hast.) Anti emetik olarak Soguk algınlıgı / nezle Saman nezlesine etkili; Vazomotor rinite karşı etkisi az Premedikasyon (doksilamin, prometazin, difenhidramin) Gebelik kusmalarında karşı etkilidir Ilk trimesterde kullanılmamalıdırlar Süte geçer

33 Yan tesirleri Sedasyon alkol ve hipnosedatiflerin etkilerini artırır Parasempatolitik etki (taşikardi, görme bozuklugu, konstipasyon, a.kurulugu) Epilepsili hastalarda konvulziyon Allerjik dermatit, hematolojik bozukluk (anemi) QT uzaması, aritmi,

34 Histamin H2 reseptor blokörleri Yapı olarak histamine benzerler H2 reseptör antagonistleri Antisekretuar ilaçlardır Parietal hücre de Adenil siklaz ve cAMP azaltır Mide HCl sentezini inhibe ederler (etken ne olursa olsun) Pepsin salgısın inhibe ederler Mide mukus salgısını etkilemezler Mide motilitesini etkilemez

35 H2 antagonistleri Ilk uye: simetidindir. Ranitidin Imidazol yerine furan halkası vardır H1 reseptörleri etkilenmez Tek doz 12 saat etkili. (p.o) 4-6 hafta, 150 mg, 2 kez. i.v., infuzyon, i.m. verilebilir Renal tubuler sekresyonla atılır GI yan etkiler, başağrısı, yorgunluk, yaşlılarda halusinasyon, trombositopeni. Hepatik kan akımını azaltır.

36 Famotidin Imidazol yerine tiazol halkası var ranitidin.den daha uzun etki suresi Duodenum ulserinde gunde tek doz (yatarken) oral, 40 mg.

37 Nizatidin Uzun etki süreli Gunde tek doz (yatarken) 300mg, p.o. Terleme, ukrtiker, hepatik hucre zedelenmesi, transaminaz duzeyinde artis. Trombositopeni, hiperurisemi

38 H2 antagonistlerinin kullanımı Duodenum ulseri Mide ulseri Zollinger-Ellison sendromu Analjezik gastroenteropatisi asid.aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu) Refluks özofagit) Stres ulseri, kanama Karsinoid sendrom

39 Mast hücre stabilizatorleri Mast hücre membranını stabilize ederler Mast hucresinden histamin salıverilmesi inhibe olur Histamin reseptörleri etkilenmez Uyeler: Sodyum kromoglikat Ketotifen nedokromil

40 Serotonin Kimyasal olarak, 5-hidroksitriptamin (5-HT) Hayvan, bitki, omurgasızlar böcek ve çeşitli venomlarda bulunur (ısırgan otu, akrep arı venomu) 5-HT, ilaç olarak kullanımı yoktur Reseptörleri 5-HT.. olarak isimlendirilir

41 Dağılımı: enterik sistem, (APUD h.), SSS (rafe) Trombosit (hayvanlarda mast h.)

42 Sentez ve yıkımı: Triptofan | ( triptofan hidroksilaz ) 5-hidroksitriptofan | ( aromatik L-aminoasid dekarboksilaz ) 5-hidroksitriptamin (serotonin; 5-HT) |.[ reseptörlere bağlanma ve etki ]

43 Sentez ve yıkımı Serotonin | ( MAO A ve MAO B ) 5-hidroksiindolasetaldehid | aldehid dehidrogenaz 5-hidroksiindolasetikasid (5-HIAA) | (Renal atılım)

44 . 5-HT, dışarıdan hücreye alınır (uptake). Bazı ilaçlar bu ‘uptake’ işlemini engeller (kokain, imipramin ve benzeri TCA) Trombin trombositlerlern 5-HT salıverilmesine neden olur p-klorofenilalanin, triptofan hidroksilaz inhibe eder p-kloroamfetamin, serotonerjik nöron toksinidir. Oral serotonin, MAO etkinligi nedeniyle sistemik dolaşıma geçemez 5-HT, Kan beyin bariyerini geçemez, ama triptofan geçer!.

45 Farmakolojik etkileri 5-HT ilaç olarak kullanılmaz KVS etkileri degiskendir: İskelet kas damarları hariç damarları büzer (cilt, mide barsak uterus, beyin umbilikal damarlar) Damar büzücü etkide setonerjik 5-HT1, 5-HT2 etkisine ek olarak: Alfa-adrenerjik reseptör aktivasyno Ang.II, PGF2alfa, katekolamin etkilerinin amplifiye olması önemli İnsan koroner arterinde dilatasyon, yuksek dozda hafif kasılma. Kemoreseptör uyarımı ile refleks kan basıncı yükselmesi yapar. Vazodilator etkiden NO sorumlu

46 Renal damarlar 5-HT.ye duyarlı. Nekroza kadar giden renal damar kasılması olur.... Antidiurez. Umbilikal damar kasılması, düşük, bebek ölümü Pulmoner damar kasılması: venler burada çok duyarlı. İnsanda i.v. Uygulandıgında 3 fazlı cevap vardır. 1. kısa bir düşme, 2. kasılma 3. uzun süren düşme (.Bezold-jarisch etkisi. )

47 İnsan mast hücresinde histamin. Solunum sisteminde, solunum stimulasyonu (5-HT3) Astımlılarda bronkokonstriksiyon GIS, ince barsaklarda spasm, ishal. Sıcan mide fundusu serotonin icin bioassay organı. Emesis (CTZ) Antiemetik olarak 5-HT3 antagonistleri kullanılır. Bunlar: Ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron.. Adrenal medullayı stimule eder Rezerpin tarafından depoları boşalır.

48 Reseptörleri 5-HT1..- 7 Reseptör grupları: 5-HT1 grubu: (5-HT1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F) en buyuk grup. 5-HT2 grubu: 5-HT3 grubu: ( Na+ geçiren iyon kanalı; depolarizasyon yapar ) 5-HT4 grubu: ( 5-HT6 ve 5-HT7 vardır)

49 5-HT fizyolojik önemi Trombositler: trombosit agregasyon artışı, adhezyon artışı, vazokonstriksiyon (kanama durması..) GIS: barsak peristaltizminde artış Pankreas. Pineal bez: 5-hidroksitriptamin N-asetiltransferaz enzimi ile 5-HT’den melatonin oluşur. Karanlıkta melatonin sentezi artar. Melatonin, Uyku bozukluklarında, jet lag vakalarında tedavi şansı var.

50 Patolojik önemi Karsinoid tumorler: (krizler, flushing, subendokardial fibrosis, skleroderma ) Migren Pulmoner emboliye baglı spazm Dumping sendromu Gebelik ile ilgili patolojik durumlar: erken dogum, ölü dogum, perinatal bebek ölümleri..

51 SSS hastalıkları: Depresyon İştah kontrolu (sinaptik aralıkta 5-HT miktarını artıranların ve uptake inhibitörlerinin iştah azaltıcı olarak kullanılması) Fenfluramin, deksfenfluramin Sibutramin Serotonin agonistleri iştah artırır (kilo) Pizotifen, siproheptadin Hipertiroidizm ve otism’de kan 5-HT düzeyi artar..

52 Terapötik amaçla kullanılan 5-HT agonist ve antagonistleri 4.1. Sumatriptan suksinat ve diger triptanlar 5-HT1B/D agonisti Akut migren nöbet tedavisinde ind. Tam agonist Oral biyoyararlanımı düşük, s.c. Uygulama. Triptanlar ; gebe, emziren ve koroner hastalara verilmez. Yaşlı ve hipertansiyonlulara önerilmez.

53 Yan etkileri: Agrı, baş ve gögüste sıkışma, ağırlık, kızarma/flushing, baş dönmesi, emesis,

54 Diger triptanlar Zolmitriptan ( intranazal spreyi var ) Eletriptan Almotriptan Fravotriptan Naratriptan * Rizotriptan * (*) sersemlik yapar, makine kullananlar dikkat etmeli

55 4.2. Pizotifen hidrojen maleat 5-HT2 blokoru, Nonselektif, parsiyel agonist. Antiserotonerjik ve antihistaminik etkileri güçlü Zayıf antimuskarinik etkili Oral uyg., hepatik eliminasyon, yarılanma ömrü 1 gun Migren ve küme (cluster) başagrı profilaksi için kullanılır, akut nöbette kullanılmaz İştah artırır.

56 Yan etkiler: sedasyon, kramp, kas ağrsı, bulantı diare, ödem. Anoreksia nervosa için kullanılabilir.

57 4.3. Siproheptadin. antiseronin (5-HT2 antagonisti); tam antagonist. antihistaminik ve sedatif etkili Antikolinerjik etkili Ca2+ kanal blokajı Kullanımı: mide karsinoidi, migren profilaksisi, Oral (1 mg) Yan etkileri: sedasyon, kilo alma, atropin benzeri etkiler

58 4.4. Metizerjid * D-lizerjik asid dietilamid * ergot alkaloitlerin ergonovin (ergometrin) in semi.sentetik türevidir. * 5-HT1 ve 5-HT2 antagonisti * parsiyel agonist. tek başına serotonerjik, vazokonstriktor etkili. * ergot alkaloitleri gibi alfa-adrenerjik reseptorlere etki etmez. * kullanım: migren, karsinoid sendrom( R2: ) * (Tr.de yok) ( R1: )

59 4.5. Ketanserin * 5-HT2 tam antagonisti * alfa1-adrenerjik reseptor antagonisti * antihipertansif etkili, * Reynauld sendromunda etkili * trombosit agregasyonunu inhibe eder. * oral, 2-3 kez, 20-4 mg / gün.

60 4.6. 5-HT3 Reseptör antagonistleri. Antiemetik etkili (CTZ üzerine) Ondansetron, granisetron, tropisetron, Dolasetron palonosetron

61 4.7. Buspiron * 5HT1A parsiyel agonisti. * dopaminerjik D2 reseptörler ile etkileşir. * ansiyolitik etkili 4.8. S.S.R.I * selektif olarak SSS.de serotonin uptake (içeri alım) inhibitörleri. * antidepresan etkili grup. * Fluoksetin. * Metaboliti norfluoksetin. * depresyonlu ve obsesif kompulsif hastalarda etkili.

62 * Sertralin * etkisi güçlü. Hepatik yıkılma ürüne N- sesmetilsertralin etkili ve yarımı ömrü uzun (100h.) gebe ve çocuklarda kullanılmamalı. (serotonin sendromu ) * paroksetin * fluvoksamin * sitalopram ve essitalopram

63 4.9. S.S.N.R.I Serotonin ve noradrenalin uptake inhibisyon yaparlar. Antidepresan olarak kullanılırlar. Örnekleri: Mirtazepin Venlafaksin Milnesipran duloksetin

64 Peptid Yapılı Otakoidler 1.Angiotensinler * ‘renin-anjiotensin sistemi’(R.A.S) olarak bilinir. * renin keşfi, 1898, KVS’de önemi 1970’ler * anjiotensin yapan yerler: * 1.1 Hormonal R.A.S; sistemin dolaşımda anjiotensin * renal juxtaglomerular aparat ‘dan salgılanan renin etkisi altında anjiotensinojen’den anjiotensin I ve daha sonra ang-II, ang-III ve ang-IV oluşur. * 1.2. Doku R.A.S.: yerel oluşur. Oluştugu dokular: kardiyak, damar, renal, suprarenal, serebral, pankreas, testis, hipofiz, göz ve mast h. * 1.3. intraseluler R.A.S.: hucre icinde oluşur.

65

66 * Anjiotensin I’den anjiotensin II oluşması enzimatik işlemdir. * Bu enzimatik işlemi, Anjiotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) yapar. (angiotensin converting enzyme: ACE) Angiotensinogen  A.I -  A.II  AIII ve A.IV. (renin)(ACE) ADE, bradikinin’in inaktive olmasını saglar. Günlük alınan Na+ önemli (neden?)

67 Angiotensin Reseptörleri AT1 ve AT2 AT1 reseptörü: kalp, damar, renal, suprarenal korteks, hepatik doku, adrenerjik neuron uçları, beyin. Gq/11 Kardiomyosit, duz kas, endotel buyumesi ve mitotik etki. AT2 reseptörü: Adrenal medulla, uterus, ovarium, endotel, beyin, fetal doku Guanil siklaz, K+ kanalı açılması, Mitoz, apoptosis (AT2 knock.out fareler hipertansiftir)

68 Angiotensin Farmakolojik etkileri KVS’de kan basıncı artar, damar ve kalp stimule olur Sempatik tonus artar Aldosteron salgısı artar Hipertrofi Dipsojenik etki, tuz alma istegi Hipofizden ACTH ve ADH salgı artışı GFR ve idrarda azalma Proliferasyon artışı, mitojenik etki Proenflamatuvar etki Tümorlerde DRAS artışı. ACE inh. Ve AT1 antagonistleri kanser riskini azaltır.

69 Tedavide önemi 1.ACE inhibitörlerini kullanımı: * esansiyel hipertansiyon, * konjestif kalp yetmezligi * Akut myokard infarktusu * Aterosklerotik damar hastalıgı * Renal yetmezlikte kullanılır * İlaç örnekleri: 1.Kaptopril, 2.Enalapril

70 enalapril, benazepril, fosinopril, kinapril, lizinopril, moeksipril, perindopril, silazepril, trandolapril, rimapril

71 Angiotensin Reseptör blokörleri AT1 Reseptör Blokörleri Antihipertansif olarak kullanımları Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, olmesartan, eprosartan Renin inhibitörü Aliskiren

72 2. Kininler Peptid yapılı 2 ana grup: Bradikinin ve taşikininler Bradikininler: Bradikinin Kallidin (lizil-bradikinin) Metionil-lizil-bradikinin Taşikininler: P maddesi (*) Nörokinin A, Nörokinin B Hemokinin 1 Endokinin A ve Endokinin B Nöropeptid K ve gama CGRP.(*) neuromediator.: Aljezi, vazodilatasyon, barsak spazmı yapar. Duz kası dogrudan kasar ve ACh salıverilmesi yapar.

73 Kallikreinlerin plazma ve doku çeşitleri vardır. 3ncü çeşidi, sadece prostatta vardır: tanıda degeri vardır; PSA olarak bilinir. Kininler kininaz I ve kininaz II ‘e yıkılır. Kininaz II, Anjiotensin Dönüştürücü enzim (ACE) olarak bilinir. Bradikinin reseptörleri, B1 ve B2 Gq/11 Klinikte kullanılan agonist ya da antagonistleri yok.

74 Etkileri: Vazodilatasyon; endotelsiz damarda dogrudan kasılma Proenflamasyon (prostaglandin aktivasyonu) Damar permeabilitesinde artış Damar dışı duz kaslarda kasılma: duodenum hariç kasılmalar. Astımlılarda bronkokonstriksiyon Aljezik etki güçlü GIS sıvı sekresyonu Lökosit migrasyon ve fagositoz artışı Doku hasarında büyüme faktoru gibi etki (proliferatif etki) İntrinsik koagulasyon yolak aktivasyonu Aprotinin (Trasylol): sıgır dokusundan elde edilir, kallikrein ve proteazları inhibe eden proteindir. Karsinoid sendrom ve KVC operasyonlarda kull.

75 3. Endotelinler 1988, endotel’den (Yanagisawa et al.) Çok güçlü vazokonstriktor (urotensin’den sonra bilinen en güçlü) Çeşitleri: ET1, ET2, ET3, ET4

76 Dağılımı: endotel, endokard, myokard, damar, renal, pulmoner, hepatik, pankreas, barsak, dalak, sinir hucreleri. Reseptör: ET A, ET B Etkileri: Fetal gelişim, Yavaş uzun güçlü vazokonstriksiyon, (bu etkiye renal damarlar duyarlı) GFR azalması, su.tuz tutulması Bronkospasm (ET1 ile) Mitojenik etki ( “ ) Vaskuler hiperplazi Hipertansiyonda yükselir..

77 Endotelin yukseldigi durumlar: Hipertansiyon, kalp yetmezligi, pulmoner hipertansiyon, renal yetmezlik, preeklampsi, diabet, organ reddi, kardiojenik şok Reseptör antagonisti: Bosentan Non.selektif antagonist Pulmoner hipertansiyon

78 4. Natriuretik peptidler Yeni peptidler: ANP; 1981 BNP; 1988 CNP: 1990 ANP ve BNP kalp, damar, sinir sistemi, renal, suprarenal bez hipofizde yüksek miktarda var. Diastolde ve ET1, ET2 etkisiyle salıverilmesi artar. Reseptörler: Guanilat siklaz üzerinden etki; cGMP artışı Etkiler: Diuresis, natriuresis, Renin salgı inhibisyonu, vazodilastayon, hipotansiyon

79 5. Urotensin II 1985 Sinir sistemi, kardiak, hepatik, pankreas dokusu ve lökositlerde Gq En güçlü damar kastırıcı. Endoteline göre 10 kat.. Venlerde etkisiz. (+) inotropik etki Kalpte hipertrofi, damarda proliferatif etki

80 Nitrik oksid (NO) İki atomdan oluşur: N ve O Eski adı: EDRF Radikal. Çok kısa ömürlü.. NO2 ve NO3’e dönüşür. Kimyası: 1772 Canlıda etkisi: 1980; Furchgott ve Zawadski (Nobel) Sentezi: L-Arginin - - (NOS)- - -> L-Sitrullin + NO Etki:.NO..- - (sGS)- - -> GTP - - (GTP) - - > cGMP (PKC;PDE;PP)

81 Sentezinde etkili olan Nitrik oksid sentaz enzimin çeşitleri var: iNOS (inducible) eNOS (endothelial) nNOS (neuronal) Etkileri: Vazodilatasyon, E(+) etki. Antitrombotik, antiproliferatif etki. Şok, kalp yetmezliginde rolu. Bronkodilatasyon, KOAH’da yetmezligi SSS’de nöromediyator. Periferde NANK etkiler.

82 NO (devam) G.I: Düz kas gevşemesi, kan akım artışı, pilor stenozunda NO yetersizligi. Immun sistemde mikroorganizmalara karşı etkili araç. Enflamasyon, şokta rolu. Doku hasarında rolu. Renal kan akımı artışı, Penil ereksiyonda rolu ve eksikliginde empotans.. NO Antagonisti (L-NoARG vb.) varlıgında kan basıncında yükselme.

83

84 EIKAZONOIDLER

85 …

86 Eikozanoidler Endojen Yag asidleridir 20 karbon atomlu (eicosa : yirmi (Gr.) ) Cift baglari var: Linolenik ve linoleik asidden de sentezi olur Halkasal / Siklik bas kisimlari farkli alt gruplar olusturur Vucutta yaygin Membran fosfolipidlerinden enzimatik etki ile olusurlar Kendi ozel reseptorleri var

87 Eikozanoidler Membran fosfolipidlerinden fosfolipaz A2 /PLA2/ ve fosfolipaz C / PLC / ile arachidonic acid olusur. PLA2 enziminin en az iki izoformu var: – Sekretuvar PLA2 ve – Sitozolik PLA2 Fosfolipaz C /PLC/ yolagi: fosfatidilinozitol hidrolizi ile, diasilgliserol /DAG/ ve inositoltrifosfat /IP3/olusur. DAG uzerinden gliserid lipaz ile arachidonic acid

88 Eikozanoid onculeri 1. archidonic acid (20:4n-6) 2. 5,8,11,14,17-eikozapentaenoik acid (20:5n-3) [EPA] 3. 8,11,14-eikozatrienoik acid (20:3n-6) PLA2 inhibisyonu bu otakoid olusum yolaklarini inhibe eder.

89 Eicosatrienoic acid (C20:3) Arachidonic acid (C20:4) Eicosapentanoic acid (C20:5)

90 Eikozanoidler Sentezleyen enzimleri vardir Omurleri cok kisadir Depolanmazlar Yaygin olarak bulunurlar Fizyolojik ve patolojik onemleri vardir.

91 Eikozanoidler Olusturan enzimlere gore 3 ana grup: 1. siklooksijenaz urunleri / COX / 2. Lipoksijenaz urunleril / LO / 3. 450 monooksijenaz urunleri

92 Fosfatidilkolin Arachidonik acid PLA 2 PLC Diacylgliserol DAG- Lipaz Leukotrienler ( LTB4 LTC4 LTE4) PGG2 | PGH2 -------- ( PGE2 PGF2alfa PGD2 ) Tromboksan A2 TXB2 PGI2 prostasiklin [ COX ] [ LO ] membran

93 Sikloksijenaz urunleri Sikloksinaj enzimi Prostanoidler, – prostaglandinler – Prostasiklinler – Tromboksanlar Siklopentan halkadaki substituentlerin durumuna gore E,F,D,A,B, C alt gruplarina ayrilirlar

94 +2 O 2 PGG 2 PGH 2 H2OH2O 2 GSH GSSG prostaglandinler Cyclooxygenase [COX/ peroxidase arachidonic acid

95 COX urunleri Prostaglandin E 2 Thromboxane A 2 PGF 2  PGI 2 (prostacyclin) ( PGD 2 )

96 Prostanoidler Sikloksijenaz (COX) enzimleri ile olusurlar [ COX-1 ve COX-2 ] (COX-3, COX-1 enziminin splice varyantidir.) Onemi olan Prostaglandinler: PGE1, PGE2 ve PGF2alfa Prostasiklinler (PGI2) – prostaglandinlere cok benzerler, fakat bisiklik yapidadir [bkz. Molekul yapisi ] – Yapim yeri daha kisitlidir: endotel ve damar duz kaslarinda. – Cogunlukla COX-2 uzerinden, prostasiklin sentaz ile sentezlenir – Antihipertansif ilaclarin bircogu PGI2 sentezini artirir

97 Tromboksanlar siklopentan halkasinda 6 uyeli halka seklinde yapisal farkliliga sahiptir. – Genellikle trombositlerden salgilanir – Agregasyon ve adhezyon stimulasyonu ile trombus olusumunu stimule ederler – Bronkial ve vaskuler konstriksiyon etkileri cok gucludur – Membranlari zedeler, icten disa sizintiya neden olur. Yarilanma omru cok kisadir [yarim dk.] Bu nedenle PGI2 lere zit etkiler gosterir COX-1 ile sentezlenir

98 COX COX-1 konstitutif [ yapisal ] enzimdir Yaygin, – Ornek: GIS epiteli, damar endoteli, renal glomerulus, renal tubuller, urogenital sistem organlari, vesicula seminalis, trombositler – NSAII.lar /aspirin dahil/, COX-1 'e daha yuksek affinite gosterir – NSAII ilaclar COX enzimi inhibisyon ile prostaglandin sentez inhibisyonu yaparlar. COX-2 induklenebilir enzimdir.

99 – Indukleyenlere ornek: – Interleukinler, tnf-alfa, lipopolisakkaritler, PDGF, EFG, PAF, endotelin, 5-HT, surtunme stresi, enflamatuvar etkenler – Enflamasyon, alzheimer kanserde induksiyon gorulur – COX-2 inhibisyonunda Yara iyilesmesi gecikir – Kortizol ve Glukokortikoidler COX2 inhibe eder

100 Prostaglandinler dolasimda bulunamazlar. Hormonal etkileri yoktur. Lokal etkilidir. Yikimlari, – sentezlendikleri yakin cevrede, – Pulmoner ve renal bolgede. – Yikim urunleri: tetranor (16 karbonlu) metabolitleridir. Inaktif. – Metilli prostaglandinler, yikima direnclidir. p.o. Verildiklerinde bile etkilidirler – Prostasiklin pulmoner yatakta yikilmaz, hepatik ve renal bolgede yikilir.

101 Farmakolojik ve Fizyolojik etkileri Etkileri cok sayida ve farkliliklar gosterir KVS – PGE ve PGI guclu vazodilator etkili – Prostastsiklinler butun damarlari dilate eder, – Antiaritmik etkili – Sitoprotektif etkili – Arteriol, prekapiller sfinkterler, venuller ozell. Etkilenir – Kanama travma ve sok durumlarinda PGI etkinligi artar [NSAII etkisi de artar, onem kazanir!.]

102 – PGF2alfa; hafif vazokonstriksiyon – TXA2; butun damarlarda vazokonstriksiyon – TXA2 ve leukotrienler aritmojenik etkili – Aspirin haric, NSAII.lar antihipertansif ilaclarin etkilerini kismen* antagonize ederler – PGE1 ve E2, kapiler permeabiliteyi artirir. – PGE1 ve PGD2 trombosit agregasyonunu inhibe eder [guclu etki] – PGI2 de agregasyon ve adhezyonu onler [guclu etki], trombosit agregatlarini dagitir!. Antitrombotik ve fibrinolitik etki, in vitro olmaz, sadece in vitro olur. Prostasiklin / TXA2 orani onemlidir.

103 Renal dokuda prostaglandinler olusur. COX-1 ile renal hemodinamik duzenlemeler COX-2 ile su elektrolik atilmasinda onem vardir Bazolateral Na+-K+-ATPaz inhibisyonu.. PGI.ler renal kan akimini artirir. Duyarli hipertansif hastalarda NSAII sorun yaratabilir. PGE2 diuresis ve PGF2alfa ile natriuresis yapar

104 Genital organlar Spermada yuksek miktarda var Koitus sirasinda vaginaya dokulen spermadaki prostaglandinler sistemik dolasimdan oteye gecemez, fakat: Spermatozoonlarin cervix uterus, tuba uterinaya gecislerini ve fertilizasyonu kolaylastirdiklari dusunulur PGE ve PGF'ler oksitosik etkili – Uterus tonus artar, kasilmalar olur,

105 – gebelikte abortusa, – erken dogum eylemine neden olur – Gebeligin son iki trimesterinde bir sure aspirin verilmesi dogum eylemini geciktirir, eylemi uzatir – Indometasin ve aspirin gibi inhibitorler ovulasyonu inhibe edebilirler – PGF2alfa, luteolizis [corpus luteum gerilemesine] neden olur, plasma progesteron duzeyini azaltir.

106 Salicylic acidAcetylsalicylic acid (aspirin) Indometasin

107 Gastrointestinal sisteme etkileri PGE1 ve 2, prostasiklinler mide asid salgisini inhibe eder PGE1 ve PGE2 analoglari daha guclu inhibisyon yapar – Rioprostil, mizoprostol, enprostil – Rioprostil, mizoprostol, enprostil ) Prostaglandinler, mide barsak mukus salgisini ve pankreas ekzokrin salgisini artirirlar Sitoprotektif etki Iloprost [ PGI2 stabil analogu] PGE2, PGF2alfa, barsaklardan su.tuz tutulmasini inhibe eder, sulu diare yaparlar. Barsak tonus motilitesini artirirlar Maddelerin Barsakta kalis suresi azalir

108 Solunum sistemi PGE1 ve PGE2 bronkodilatasyon PGF2alfa bronkokonstriksiyon yapar Bazi astimlilar COX inhibitorlerine [aspirin ve benzerleri gibi] duyarlidir ve bronkospazma neden olur [aspirine duyarli astma]

109 Sinir sistemi PGE2 SSS.de fazladir. – [ Hippocampus, eminentia media, corpus pineale ] Termoregulasyon piresis ve uyku

110 Endokrin etkiler Genital organlar ve ureme ile iliskisi var. PGE1 antilipolitik etkli Kemikten kalsiyum mobilizasyonu, kemik rezorbsiyionu. Hiperkalsemi [solid tumorlerde] Adenohipofizden TSH, ACTH, GH, LH, FSH artisi yapabilirler Adrenal korteks etkisi; kortizol ve aldosteron salgi artisi.

111 Eikozanoid Reseptorleri Reseptorler hucre membranlarinda yerlesmis Reseptor tipleri 7TM tipinde ve GPCR tipindedirler – DP [PGD2 icin ] – EP [PGE2 icin] – FP [PGF2alfa icin] – IP [prostasiklin icin] – TP [tromboksan icin] Reseptor alt.tipleri vardir. Orn: EP1, EP2,..3..4

112 Fizyolojik ve Patolojik olaylarda Rolleri Enflamasyon Dolaşımda lokal homeostaz ve Hipertansiyon Tromboz ve ateroskleroz – Tromboksa / prostasiklin oranı!. – Aspirin 300 mg / 3 gunde bir etkili. Renal diuresis ve natriuresis Diabet [TxA2 ve PGI2 olusumu ve oranı bozulur] Dismenore [PGF2alfa artar]

113 Tumor ve mastositoz Bazi kanserlerde [karsinoid tumor, tiroid, pankreas] ve mastositozlarda prostaglandin sentezi artar. Sonucunda; Hipotansiyon, flushing, tasikardi, abdominal kramp, diare. [tadavide; antihistamin + NSAII ] Yeni doganlarda: ductus arteriosus kapanmasi Kapanmasi icin, bu damarda PGE2 etkinligi devam etmemelidir. NSAII /aspirin, indometazin vb. etkilidir/

114 İlaç olarak Kullanılan Prostaglandinler 1. – Dinoproston, (PGE2) – Karboprost (15.metil.PGF2alfa), – Gemeprost (PGE1 analogu) obsteterik amaç: terapotik abortus, dogum oncesi uterus serviksi olgunlastırılması, dogum induksiyonu

115 2. Alprostadil PGE1 'dir. Konjenital kalp hastalikli dogan ve ductus arteriosus bir sure acik kalmasi gereken yenidoganlarda indike. ductus arteriosus açık kalmasını sağlar. Alfaprostadil: erektil disfonksiyonda intrakavernoz enjeksiyon

116 3. Epoprostenol sodyum PGI2 nin ilac olarak adi. Vazodilator, antiagregan amacla, pulmoner hipertansiyon, hipertansif kriz ve periferik damar hastaliklarinda incelenmete. Iloprost ve sikaprost PGI2 analoglaridir.

117 4. Mizoprostol, Rioprostol, Enprostil Arboprostil PGE serisinin metilli analoglari Inaktivasyona daha direncli Mide barsak hucrelerinde sitoprotektif etkili pahali

118 5. Bimatoprost, Latanaprost, Travoprost Göze uygulanan prostaglandin analogları Aköz humor drenajını artırır, Göz içi basıncı düşürürler Iris pigmentasyonu yapar Oftalmik solusyon

119 6. Luteolitik prostaglandinler Prostaglanin F serisi – Luteolitik etki nedeniyle veteriner hekimlikte yararli – Hayvanlarin kizginlik ve ciftlesmelerinde senkronizasyon ve verim amaci Klonoprostenol, Delprostenat, Fenprostalen, Fluprostenol, Luprostiol, Prostalen

120 Lipoksijenaz urunleri ve Leukotrienler Lipoksijenaz enzim ile olusurlar Endotel, Leukosit ve trombositler 5-Lipoksijenaz [ 5-LO ] etkinligi ile hidroperoksi ara urunler olusur [ HPETE'ler ] Urunler halkasiz, tetraenoik yapidadir

121 5 1215 5-HPETE 15-HPETE12-HPETE 12-Lox15-Lox5-Lox arachidonic acid

122 Leukotrien Reseptorleri BLT [ eski ad: LTB4 Resept. ] SisLT1 [ eski ad: LTD4 Resept. ] sisLT2 [ eski ad: LTC4 Resept. ]

123 SisLT1 reseptorlerinin antagonistleri vardir. Zafirlukast Montelukast Zafirlukast ve Montelukast bronchial astma tedavisinde kullanilir.

124 Eikozanoid Sentez ve Reseptor Blokorleri 1. Reseptor blokorleri – Prostaglandin R. blokorleri – Leukotrien R. blokorleri 2. Sentez inhibitorleri – Fosfolipaz inhibisyonu – Sikloksijenaz inh. – Tromboksan sentaz inh. – Lipoksijenaz inh. Antiromatik ve Gut Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

125 Reseptör Antagonistleri * Prostaglandin ve Tromboksan Reseptör Blokorleri * Leukotrien Reseptör Antagonistleri [ Antienflamatuvar ve bronkodilatör etkili; astma tedavisi ] ** Montelukast (p.o., 10 mg; Y.E.: ağrı, diare, yorgunluk) ** Zafirlukast ( astma profilaksisi; p.o. 2X20 mg ( Zileuton ; 5-LO enzim inhibitoru ; p.o., 4x 600 mg)

126 Sentez İnhibitörleri Fosfolipaz A2 inhibitörleri – antienflamatuvar etki – Glukokortikoidler (Kortizon, prednizon, prednizolon, deksametazon, betametazon, parametazon, triamsinolon....) Tromboksan sentaz inhibitörler – Nikotinik asid, burimamid (önemi az) Prostasiklin sentaz inhibisyonu – nikotin

127 Lipoksijenaz ve leukotrien sentez inhibisyonu Antienflamatuvar ve astma tedavisinde yeri olabilir – Sulfasalazin – Benoksaprofen – zileuton.

128 Siklooksijenaz inhibitörleri COX-1, COX-2, (COX-3; (splice varyant) ) Non-Steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar Antiinflamatuvar analjezikler (NSAII ; NSAIDs) Etkiler: – Antiinflamasyon – Antiprezis – Analjezi / Antinosiseptif etki

129 Siklooksijenaz inhibitörleri Aljezik mediyatörler: histamin, serotonin, P maddesi, angiotensin, enflamasyon mediatörleri Hiperaljezik maddeler (PGE2, PGI2) Pirezis'de Santral etki mekanizmaları – Enfeksiyon, kanser,enflamasyon – Termoregulator merkez Sitokinlerin inhibisyonu – (IL-1, tnf-alfa, IFN-gamma, IL-6, CSF-1)

130 Siklooksijenaz inhibitörleri Oksijen radikalleri ile etkilesme Lizozom membran stabilizasyonu İlaçların pKa degerlerinin 3-5 civarında olması Ilaçlar: – Planar özellikte anyonik maddeler

131 Siklooksijenaz inhibitörleri – NSAII'lerin sınıflandırılması Kimyasal yapılarına göre: – 1. Salisilatlar – 2. Para.aminofenol türevleri – 3. Pirazolon t. – 4. Profenler (fenilpropionik asid t.) – 5. Fenilasetikasid t. – 6. İndolasetik asid t. – 7. Fenamik asid t. – 8. Oksikamlar – 9. COX-2 inhibitörleri – 10. Digerleri

132 1. Salisilatlar Aspirin ve sodyum salisilat – En eski, – en fazla, en yaygın kullanılan – En ucuz – Toksisitesi görece düşük – COX-1 ve COX-2 irreversible inh. Eder – Antitrombositik etki (uzun süreli; düşük doz) – Gastrik absorbsiyon – Kanda ve Hepatik hidroliz – Doza paralel t1/2 artar – Renal ekskresyon

133 aspirin Analjezik amaçla 4 g / gun dozu geçmemeli Romatoid artritte en cabuk etkili ve en ucuz ilaç Antitrombositik (dusuk) dozda antienflamatuvar etki yok Reye sendromu ve cocuklarda kullanım riski Romatik atesli olgularda 5-8 g aspirin Kolorektal kanser riskinin azaltılması

134 Sodyum Salisilat: barsak kaplamalı tablet. akut agrıda tercih edilmez Salisilik asid: – Lokal; solusyon, pomad. – Metilsalisilat, (cilt) – Fenilsalisilat (pomad; gunes yanığı) – Mesalazin (5-aminosalisilat) ve benzerleri: Oral, rektal: idiopatik enflamatuvar kolon Diflunisal (salisilik asidin diflurofenil turevi )

135 Ortak yan etkiler 1. G.I. Iritasyonu, kanaması, ulserojenik etki Analjezik gastroenteropatisi En riskliden az riskliye dogru gruplar: A/ ketorolak, indometasin, azapropazon, piroksikam, tolmetin B/ aspirin, naproksen, fenoprofen, sulindak C/ ibuprofen, diklofenak, etodolak, diflunisal D/ Cox-2 inihibitörleri Aspirin – alkol Ulserli hastalarda riskleri

136 Gastrik mukozal iritasyon, epigastrik siskinlik, dipepsi, bulantı kusma.. Yan etkileri duzeltmek icin: – ranitidin v.b. H2 antagonistleri – Misoprostol

137 2. Kan, hemostaz, (kanama zamanı) 3. allerjik reaksiyonlar (aspirine duyarlı astma) 4. solunum stimulasyonu (uncoupling), asidoz, dilatasyon, hiperkalemi 5. kardiyovaskuler sistem: hipertansiflerde kan basıncının artması, cox2 inh. ve fatal yan etkiler! 6. salisilizm 7. urik asid ve glukoz metabolizması (diabetlilerde glisemiyi dusurur)

138 8. hepatotoksisite (hepatoensefalopati; reye sendromu) 9. renal vaskuler etkiler, su tuz retansiyonu ve renal yetmezlik.. antihipertansif ilaçlara direnç gelismesi, papilla nekrozu, analjezik nefropatisi 10. yara iyilesmesi (gecikmeler) 11. aspirin, fertilite ve gebelik – Uzun kullanımda fertilite sorunları – Ductus arteriosus erken kapanması – Son trimesterde alınmamalı

139 12. aspirin ve emzirme – Bebek midesinde etki, bebekte asidoz, grand mal tutarıklar 13. kondrotoksisite 14. reye sendromu – Ergenlik öncesi donemde, nadir fakat fatal etki. (cocuklarda kullanılması riskli) Salisilat zehirlenmesi (solunum ve dolasım depresyonu ile fatal etki olabilir.. )

140 2. Para-aminofenol türevleri Parasetamol (asetaminofen) – En az toksik olan – Antienflamatuvar etkinlik dusuk – Santral etki – Oral, 3-4 saat maksimal etki – Hepatik eliminasyon – 500 – 1000 mg – Renal ve hepatik yetmezliklerde doz azaltılır – Allerji; Fatal hepatik nekroz, hemolitik anemi nadiren..

141 3. Pirazolon türevleri – Myelosupresyon (bazen fatal!) – Su tuz retansiyonu – gastroenteropati Aminopirin Propifenazon Metamizol sodyum (dipiron) Fenilbutazon Oksifenbutazon

142 4. Profenler (fenilpropionik asid t.) – Kullanımı fazla – S ve R enantiomerler; metabolizmaları stereoselektif Ibuprofen Naproksen Fenbufen Tiaprofenik asid Ketoprofen Fenoprofen kalsiyum Flurbiprofen İndoprofen zomepirak

143 5. Fenilasetik asid turevleri Diklofenak sodyum – Yan etkiler genellikle G.I. Sistemle ilgili – Nadiren myelosupresyon Nabumeton – Artritlerde, 1g, p.o. Tek doz /gun – Çocuklarda guvenli degil. Fenklofenak

144 6. indolasetik asid t. Indometasin – Analjezik, antipiretik antienflamatuvar – Oral 50 mg, 600 mg aspirin esdegeri analjezi. Diartroz tipi eklemlerin osteoartirinde daha iyi sonuc verir. Gastrik, oesofagal, duedenal ulserasyonlar, Santral eksitason; hepatit Renal islev bozuklukları Cocuklarda kontrindike asematasin

145 Tolmetin Ketorolak tometamol Sulindak – Familial adenomatoz poliposis tedavisinde etkili – Cocuklarda kullanımı tavsiye edilmez

146 7. Fenamik asid t. Mefenamik asid – Artritlerde kullanılır – Gebelerde kontrindike – Myelotoksisite, diare.. Flufenamik asid Etofenamat Tolfenamik asid

147 8. Oksikamlar – En uzun etki sureli NSAII'lerdir. – Gunde tek doz yeterlidir – G.I. Yan tesirleri fazla. Piroksikam Tenoksikam Nimesulid Prokuazon Azapropazon metotrimeprazin

148 9. COX-2 inhibitörleri – Ilaçların IC50 degerlerinin oranı önemli – COX-2 tercih eden ilaçlar (meloksikam, etodolak) – COX-2 selektiflerin, protrombotik potansiyelleri var. – Koksib'ler.. – Ciddi kardiyovaskuler riskleri var (rofekoksib myokard infarktus riski nedenyle piyasadan çekilmiştir) – Selekoksib: ilk COX-2 ye özgü inhibitor. – Romatoid artrit ve osteoartritler

149 GUT Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Urik asid metabolizma bozuklugu Purinler → hipoksantin → ksantin → urik asid » (ksantin oksidaz)(ksantin oksidaz) Primer gut, herediterdir Sekonder gut, myeloid metaplazi, lösemi, polisitemilerde gorulur Profilaktik, surekli..

150 Kolsisin – Sadece gut artritinde antienflamatuvar etki – Urat kristallerinin fagositozu inhibe olur – Mikrotubul parcalanması – p.o, 0.5 mg, – B12 malabsorbsiyonu; barsak mukoza epitel bozulması, nöropati Allopurinol – Ksantin oksidaz inhibitoru – p.o., bol su ile..

151 Probenesid Renal proksimal tubul epitel transporter etkisi ile urik asid reabsorbsiyonu engellenir. Profilaksi Oncesinde, hastaya 3L / gun su verilir (su diurezi) 1 g potasyum sitrat ile idrar baziklestirilir Salisilatlar, aspirin urikozurik ilaç etkisini antagonize ederler Benzbromaron Probeneside benzer (sulindak)

152 Arachidonik asid diger urunleri endokannabinoidler – Arachidonoyletanolamid (anandamid) – 2-arachidonoyl gliserol (2-AG) Trombosit aktive edici faktor (Platelet- activating-factor) – Fosfokolin turevi – Guclu Vazodilator ve hipotansif etkili – Renali vaskuler ve diger duz kas konstriksiyonu – Lewis 3lu yanıtı – Trombosit agregasyonu. Trombositopeni yapar. – En guclu ulserojenik madde.. – Ginkgolidler ile bloke olur (teboan)

153

154

155 ...