Dr. Keramettin ŞAR 31. Mart. 2010 Acıbadem Kadıköy Hastanesi.

... konulu sunumlar: "Dr. Keramettin ŞAR 31. Mart. 2010 Acıbadem Kadıköy Hastanesi."— Sunum transkripti:

1

2 Dr. Keramettin ŞAR 31. Mart. 2010 Acıbadem Kadıköy Hastanesi

3 G. Ç., 36 yaş, K hasta; 15.09.2009 tarihinde döküntü şikayeti ile Bodrum’da d ermatolo g tarafından görülmüş. Hastada, akne tespit edilip, Rulid (Roxithromycin) tabl 300mg 1x1 başlanmış. 4. günü - bulantı, - uyku hali, - halsizlik ve iştahsızlık, Dr’a gitmemiş ancak Rulid’i bırakmış

4 8. günü doktora gitmiş - ALT:1145 - AST: 1151 İstirahat önerilmiş

5 1 4.Gün Kusma, bulantı, baş dönmesi, Sarılık, idrar renginde koyulaşma… ALT:1446 AST:2212 ALP: 108 GGT:226, T. bilirübin: 6.41mg/dL, d. bilirübin: 5.20mg/dL ANA: 1/320 pozitif HAV, HBV, HCV markerları: negatif tekrar istirahat önerilmiş

6 2 1. Gün: ALT:1634 AST:2507 ALP: 91, GGT:171, T.bilirubin 23.1 mg/dL İÜ İTF-Çapa Hepatoloji’de INR: 1.91 - yatış önerilmiş - hastanemize başvurdu ve yatırıldı.

7 FM TA: 110/70 mmHg NDS: 78/R S1 ve S2 normal, ek ses ve üfürüm yok; Solunum bronkoveziküler; Karın rahat defans yok, sağ hipohondrium ve epigastrium hassas; Skleralar ve deri ikterik, Vücudunda yer yer akneiform döküntüler mevcut Ödem yok, ALT:1444 AST:2335 T.bilirübin:24.85 d.bilirübin:17.96 Serum amonyak :125 INR:2.27

8 Tedavi: Hepatamin sol 50 ml/saat, %10 Dextrose 50 ml/saat, Duphalac şur 3x30 mL, Konakion amp 10mg 1x1 140mg/kg dozunda N-asetyl cystein iv. infüzyonu 10-15 dakika sonra şiddetli bulantı ve kusmaları oldu, Bir-iki saat sonra TA: 60/40 mmHg'ya düştü, banyoya kalkarken senkop geçirdi. Bacak elevasyonu yapıldı, %0.9 NaCl İsotonik bağlandı, Gelofusin sol Ertesi gün öğlene doğru TA. 90/60 mmHg'ya yükseldi. Bulantısı ve iştahsızlığı birkaç gün devam etti. NAC’ın aslında tüm FKY vakalarında yararlı olabilecek nonspesifik etkileri olduğu gösterilmiştir. NAC, akut karaciğer yetersizliği olan hastalarda etyoloji ne olursa olsun kalp debisini, dokulara oksijen sunumunu ve oksijen ekstraksiyon oranını olumlu yönde etkiler. (150 mg/kg ilk yükleme dozunu (30 dakikada verilir) takiben, 150 mg/kg/24 saat şeklinde infüzyon)

9 α-fetoprotein HAV İgM, HBsAg Anti HBs, Anti HBcİgM Anti HCV İgM CMV İgM, EBV İgM, Varicella zoster İgM, Mycoplasma pn İgM, HIV(1+2) Adenovirüs İgM, HSV Tip 1 İgM HSV Tip 2 FANA 1/320 pozitif iken, p-ANCA, ASMA, anti-LKM, SLE, AMA Seruplazmin, Cu Protein elektroforezi

10 “Herpes simplex virus (HSV)’a bağlı Fulminan Karaciğer Yetmezliği” - çok nadir görülmektedir. - tanı: *mukozal herpetik lezyonlar, *orta derecede transaminaz yüksekliği, *hafif bilirübin yüksekliği, *lökopeni (<5.000) *trombositopeni *BT’de: multipl hipodens lezyonlar görülmektedir Kaynak: Herpes Simplex Type 2 Causing Fulminant Hepatic Failure ; Ruairi J. Fahy, MB, BCh, Elliot Crouser, MD, Eric R. Pacht, MD, From the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Ohio State University Medical Center, Columbus. HSV Tip2 İgM: pozitif(4.8)

11 Dermatoloji konsültasyonu: Döküntülerden biyopsi alındı. Patoloji: insekt ısırığı ile uyumlu bulgular tespit edildi (?) HSV DNA tip1&2: negatif Herpes hepatiti ekarte edildi İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı (kolestaz ile) kabul edilerek Ursofalk caps 250mg 2+2 eklendi

12 2 8.gün: ALT: 848 AST:1219 PT: 27.7, INR: 2.52 T. bilirubin: 25.4 mg/dL Serum amonyak: 252, prealbumin <0.018gr/dL idi. PLT: 139 USG: asit yok. Hasta ya, her an transplantasyon ünitesi olan bir merkeze nakil edilebileceği konusunda bilgi verildi.

13 .  3 5.gün ALT:167 AST:169 T.bilirubin: 11.52 mg/dL, INR: 1.79. hasta eksterne edildi İlaca bağlı hepatotoksisite

14 Karaciğer hasarına sebep olan etkenler arasında ilaçlar 4. yerdedir 1. Karaciğer yağlanması 2. Alkol 3. Hepatitler 4. İlaçlar (%9) Hepatotoksisite, yabancı maddelere bağlı olarak ortaya çıkan karaciğer hasarı demektir.

15 EMNİYETLİ Tolere edilebilenler Adaptif yanıt ile tolere edilebilenler Semptomatik hasar Asemptomatik hasar Kc yetmezliği İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı (İBKCH) ADAPTİF YANIT: Vücudun koruyucu mekanizmaları devreye giriyor, oluşan problemin hasara sebep olmasını engelliyor ve ilaca devam edilmesine rağmen, toksik bir etki olmuyor. ALT/AST YANISIRA ALP, GGT, Bilirübinler, PT… artarsa…. artık adaptif yanıt değil, karaciğer hasarıdır. İlaçlar, toksik etkileri açısından emniyetli kimyasal maddelerdir.

16 Ancak uygun genetik ve çevresel faktörlerin yapılandırdığı bir durum söz konusu ise heapatotoksik etkiler ortaya çıkmaktadır. İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı kişiye özgün karakteristiklere bağlıdır: genetik yapı,beslenme tarzı…

17 5-20/1.000INH, Klorpromazin, PTU, 1-2.5/10.000Östrojenler bağlı kolestaz 2.5-20/100.000Augmentin, Terbinafin, OAD, Nitrofurantoin 1-20/100.000Diklofenak, Fenitoin, Flukloksasilin, Sulindak <1/1.000.000Statinler, Psikotroplar Peki sadece kişi mi belirleyicidir? Hayır? İlaca bağlı Kc hasarı gelişme riski farklılıkları var: Her ilaç, Kc hasarı açısından aynı toksik etki potansiyeline sahip değildir.

18 Sadece sıklık açısından farklılık söz konusu değil, Progresyon riski açısından da ilaçlar farklılık göstermektedir subklinik klinik Heparin INH Hastaların %30’unda transaminazlar yükselir..adaptiftir…iyileşir Hastaların %10-15’inde transaminazlar yükselir, büyük bir kısmı adaptif, %1’inde sarılık gelişir. SARILIK GELİŞEN 10 HASTADAN BİRİ ÖLÜR % 1 sarılık % 0.1 ölüm Huang; Hepatology; 2002; 35:883-889

19 “Hy’s Law” * (İlaca bağlı akut hepatoselüler hasar için geçerlidir) * Hy Zimmerman ** Transaminaz ve bilirubin birarada yüksek ise Akut hepatit ( fulminan) ölüm oranı %1’dir Eğer akut hepatoselüler hasara s a r ı l ı k eşlik ederse**, beklenen mortalite oranı en az %10’dur

20 Onun için, bir ilaca bağlı hepatoselüler hasar gelişirse, sarılık gelişmeden, ilacı kesmek lazım. NEDEN? 1. çünkü adaptif yanıt ile asemptomatik hasarı ayırt etmemiz mümkün değildir 2.Geçişler çok hızlıdır: Kc enzimleri yükseldikten 3-5 gün sonra Fulminan Hepatit gelişebilir.

21 O HALDE NE YAPILMALI? ALT 3xNÜS Bilirübinler: Normal ALP: Normal AST normal veya yüksek ise Adaptif yanıttır DİKKAT: ALT yüksekliği 24-48 saat sonra mutlaka konfirme edilmelidir. Mesela: 100’lerde iken 500’lere yükselirse dikkatli olmak lazım

22 3 gün sonra yine baktık: - ALT 3 x ULN (ancak <5xULN) - Hasta asemptomatik - T. Bilirubin < 1.5 xULN - ALP <2 xULN ise ALT normale dönünceye kadar sıkı takip et

23 1-3 hafta izledik: ALT 3-5xULN ise veya hasta kötü ise İlacı kes Düzelenene veya tanı konulana kadar AST, AST, T.bilirübin, ALP takibine devam et

24 - ALT /AST >8xULN - 4 hafta sonra hala ALT/AST >5xULN - ALT/AST >3xULN+T.bilirübin >2xULN+ veya INR>1.5 - ALT/AST >3xULN+ Halsizlik + ateş + eozinofili + raş - İlacı mutlaka kes !!! Ne zaman ilaç mutlaka kesilecek?

25 Her ilaç başladığımız hastaya transaminaz mı bakacağız? HAYIR İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı nadir görülmektedir: 1/50.000-1/100.000

26 Onun için Kc testlerini seyrek bakacağına: HASTAYI İKAZ ET, ateş, döküntü, bulantı, kusma olursa tetkik yap. Hastanın “Bu ilaç bana iyi gelmedi” şikayetin, ciddiye al.

27 Riskli hastalar hepatotoksite potansiyeli yüksek olan ilaçları uzun süre kullanacaksa? sık takip et. Hastalıkİlaçlar Viral Hepatit İBKH riskiParasetamol NSAI Anti-Tbc HIV İBKH riskiBactrim Oksasiklin Dapson İnfluenza,Varicella ReyeAspirin

28 Karaciğer hastalığı (Siroz) olanlarda durum nedir? Bazı istisnalar hariç, Kc hastalığı olanlarda ilaçların hepatotoksik etkisi artmaz. İstisnalar: MTX Antiretroviraller Oral kontraseptivler Anti Tbc (INH, PZM) Ibuprofen Parasetamol Methamizol Niacin A vitamin Bazı antikanser ilaçlar İstisnalar: MTX Antiretroviraller Oral kontraseptivler Anti Tbc (INH, PZM) Ibuprofen Parasetamol Methamizol Niacin A vitamin Bazı antikanser ilaçlar

29 İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı Tanısı Diğer sebepleri ekarte et Spesifik bir test yoktur Mutlaka İBKH’ı aklına getir Zamansal ilişki ! İlacın kesilmesi ile gerileme İmmunoalerji: ateş, döküntü, eozinofili…

30 Zamansal ilişki İBKH’ında bir latent dönem vardır: Reaktif metabolitlerin oluşması-birikmesi-reaksiyona girmeleri…bu süre 5 gündür. Hepatotoksisite en erken 5 günde başlar. Günler-aylar içinde de başlayabilir Hatta ilaç kesildikten sonra (6 haftaya kadar) başlayabilir

31 Saatler-günler-İntrensek hepatotoksinler -immünoalerjik idiosinkrazi -granülomatoz hepatit -Kolestaz >6 ay-Kronik hasar İlaç kesildikten sonra-Amoxicillin-Clavulonic acid Tekrarlanan kullanımda toksisite ortaya çıkar -Halotan -Dakarbazin -Nitrofurantoin Her kullanımda toksik etki ortaya çıkar -INH -NSAI Hepatotoksisite, latent bir süreden sonra, herhangi bir zamanda görülebilir

32 HİSTOPATOLOJİ her tür histopatolojiyi taklit eder

33 Acute hepatocellular injury Acute viral hepatitis–like picture - INH, halothane, diclofenac, troglitazone Mononucleosis like picture - Phenytoin, sulfonamides, dapsone Chronic hepatocellular injury - Pemoline, methyldopa Massive necrosis - Acetaminophen, halothane, diclofenac Steatosis Macrovesicular steatosis - Alcohol, methotrexate, corticosteroids, minocycline, nifedipine, TPN Microvesicular steatosis - Alcohol, valproic acid, tetracycline, piroxicam Steatohepatitis - Amiodarone, nifedipine, synthetic estrogens, didanosine Pseudoalcoholic injury - Amiodarone Acute cholestasis - Amoxicillin-clavulanic acid, erythromycin, sulindac Chronic cholestasis - Chlorpromazine, sulfamethoxazole-trimethoprim, tetracycline, ibuprofen Granulomatous hepatitis - Carbamazepine, allopurinol, hydralazine Vascular injury - Steroids Neoplasia - Contraceptives, anabolic steroids Adenoma - Steroids Angiosarcoma - Vinyl chloride Hepatocellular carcinoma - Anabolic steroids, aflatoxin, arsenic, vinyl chloride

34 İBKH geiştikten sonra tekrardan aynı ilacı vermek: etik değildir Ancak ciddi hastalıklarda alternatifi olmayan ilaçlar tekrar denenebilir : mesela INH, ( daha düşük dozda)

35 TEDAVİ İlacın kesilmesi Kc transplantasyonu Mide lavajı (intrensenk hepatotoksik ilaçlar) N-acetyl cystein (Parasetamol) UDCA (uzamış kolestaz) İlacı içeren preparatların piyasa isim listesi

36 Daima İBKH olasılığını düşün Ciddi durumlarda, riske girme: tüm şüpheli ilaçları kes

37 Beni dinlediğiniz için teşekkür ediyorum Akdiken Kabuğu (Cascara Sagrada) Kanaryaotu Gentian (Yılan otu; develik otu, acı kökEchinesia Lycopodium serratum

38 İlaca Bağlı “Akut Karaciğer Yetmezliği” (AKY) –Çok seyrek görülmektedir –ancak ancak letal seyirli olabilir. 1.ekim 1987 - 31 aralık 2008 arasında Karaciğer nakli olan 73.977 hastadan, 661’i ilaca bağlı Fulminan AKY hastasıymış. (United Network for Organ Sharing Standard Transplant Analysis and Research) İlaca bağlı AKY sıralaması: –acetaminophen (40%), –antituberkülöz ilaçları (8%), –antiepileptikler (7%), ve –antibiotikler (6%).

39