GÜNEŞ KORUYUCULARININ GÜVENLİLİĞİ

... konulu sunumlar: "GÜNEŞ KORUYUCULARININ GÜVENLİLİĞİ"— Sunum transkripti:

1 GÜNEŞ KORUYUCULARININ GÜVENLİLİĞİ
Prof. Dr.Sema BURGAZ G.Ü. Eczacılık Fak.F.Toksikoloji ABD I.Cildimi ve Güneşi Seviyorum Günleri,27 Mayıs 2009

2 Akut etki- koruyucu Kronik etki
Işık, kimyasal madde ve deri arasındaki etkileşimler özel problemler ortaya çıkarabilir.. Işık Deri Kimyasal madde Akut etki- koruyucu Kronik etki - Derinin bronzlaması Fotokarsinojenezis - Epidermada kalınlaşma Fotoyaşlanma - Güneş yanığı

3  Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) güneş ışığı, ultraviyole A (UVA) ve ultraviyole B (UVB) ‘i insan karsinojeni olarak (Grup 1) sınıflandırdı (IARC,1992)  Koruyucu önlemler 1.seçenek : Giysi 2.seçenek : Saat arası gölgede oturma 3.seçenek : Güneş kozmetikleri (koruyucu ürün) kullanımı

4  Kozmetik ürün kategorisi içerisinde Güneş Kozmetiklerinin yeri önemlidir.
İçerisindeki koruyucu maddeler nedeniyle Güneş Koruyucu Ürünler olarak da adlandırılır.

5 Güneş Koruyucu Ürünler
 Kimyasal (Organik) ışık filtreleri - (UVB ve UVA) PABA türevleri Salisilik asid türevleri (fenil salisilat,benzil salisilat) Sinnamatlar Kafur türevleri Dianisol metan (UVA) Benzofenonlar (360nm’e kadar koruma) Kına (2-hidroksi-1,4 naftokinon-lawson) 5-hidroksi -1,4 naftokinon-juglon-ceviz kabuğunda bulunur Dihidroksi aseton Guanin, ürokanik asid etil esteri

6 Güneş Koruyucu Ürünler…..
 Fiziksel blok oluşturanlar - (Yansıtıcılar) Hem UVA/UVB ve hem de görünür bölge ışınlarını bir ayna gibi yansıtırlar ve geniş spektrumlu bir filtre gibi çalışırlar. Titanyum oksit / Çinko oksit / Silisyum oksit / Zirkonyum oksit -son yıllarda nanopartikül içeren ürünler- Sekonder kozmetik etkiler için katılan kimyasallar -yapay bronzlaştırıcı etki için; dihidroksi aseton (DHA), ceviz yaprağı ekstresi -bronzlaşmayı hızlandırıcı ;5-metoksipsöralen (5-MOP)  oral bronzlaşma ürünleri : Kantaksantin

7 İdeal bir güneş koruyucu ürün hangi özelliklere sahiptir?
 Hem UVB ve hem de UVA için koruma sağlamalı.. Tek bir UV filtresi tüm UVA ve UVB bölgesinde tam bir koruma sağlayamaz. Güneş koruyucu ürünler çeşitli organik ve inorganik filtrelerin kombinasyonu halinde kullanılır.. İnsan derisi üzerinde dayanıklı, ışık ve ısıya dayanıklı Suya dayanıklı,kokusuz, tatsız, renksiz ve kozmetik formülasyona uygun olabilmeli… İrritasyon,hassasiyet ve fototoksik etki oluşturmamalı… Deriyi kaplamalı, korumalı ancak penetre olmamalı.. UV filtresinin deriden iz miktarlarının absorbe olması durumunda ya da dudaklara uygulanma sonrası ağız yolu ile alınan çok az miktarları toksik olmamalıdır…..

8 Kozmetiklerin büyük bir çoğunluğu kimyasal maddelerden ibarettir…
Kimyasal maddelerin etki gösterebilmeleri için öncelikle hücre membranlarını geçip etki yerine ulaşması gerekir. Absorpsiyon Toksik Etki

9 TOKSİK ETKİ İlaçlar dahil ,vücuda dışarıdan alınan tüm kimyasal maddelerin biyolojik sistemde oluşturdukları olumsuz etkiler/zarar verme kapasiteleri

10 Lokal etki Toksik maddenin biyolojik sistemde ilk temas ettiği yerde meydana gelen toksik etki Sistemik etki Toksik maddenin absorpsiyonunu ve dağılımını gerektiren, etki yerine ulaştıktan sonra görülen toksik etki

11 KOZMETİKLERİN OLUŞTURDUĞU TOKSİK ETKİLER LOKAL
İrritasyon, Alerji, Fototoksisite, Fotoalerji  SİSTEMİK Solunum sistemi,kan ve organ sistemlerinde hasarlar, embriyotoksik, teratojenik, östrojenik etkiler, mutajenik/fotomutajenik ve karsinojenik/ fotokarsinojenik etkiler – geriye yönelik izleme çalışmaları önemli-

12 Kozmetiklerle oluşan toksik etkilerin sıklığını belirlemek güç
 Vakaların az bir kısmı dermatologlar tarafından görülür, ve az sayıda vaka nedenleri konusunda araştırılır  Çoğu tüketici kullandığı kozmetik nedeniyle herhangi bir reaksiyon oluştuğu zaman hekime danışmaksızın ürünü bırakmaktadır  Kozmetik ürünler nedeniyle oluşan toksik reaksiyonların sıklığı hakkında elde edilen veriler oldukça farklılık gösterir…

13 Kozmetiklerin neden olduğu advers olay tipi ve sayısı
İtalya, Eczacılar tarafından yapılan anket araştırması….. Kozmetiklerin neden olduğu advers olay tipi ve sayısı Advers olay Olay Toplam olay tipi sayısı yüzdesi Deri ile ilgili Yanma Kaşınma Ekzema Diğer Toplam Sistemik Başağrısı Mide bulantısı Sersemlik Solunum güç Diğer Kusma Toplam sistemik Toplam olay Carmen Di Giovanni et.al,2006

14 Kozmetik ürün tipi Advers olay % Deri krem,emülsiyon ve yağ 23.6
İtalya, Eczacılar tarafından yapılan anket araştırması….. Kozmetik ürün tipi Advers olay % Deri krem,emülsiyon ve yağ Tuvalet sabun,kol altı kozmetikler 22.2 Makyaj ve makyaj temizleme ürünleri 12.1 …. Parfümler Traş ürünleri Güneş losyonları Depilasyon ürünleri ……. Kırışık önleyici ürünler 1.5 Ruj ….. Total advers olay Carmen Di Giovanni et.al,2006

15 Güven(li)lik Bir etkenin belirli koşullarda advers etki (toksik etki) gösterMEmesi

16 Kozmetik Ürünlerin Nitelikleri
Kozmetik ürünlere ilişkin yasal düzenlemelerdeki karşılığı  KOZMETİK YÖNETMELİĞİ: İKİNCİ BÖLÜM Kozmetik Ürünlerin Nitelikleri Madde 6 — Piyasaya arz edilen bir kozmetik ürün, normal ve üretici tarafından öngörülebilen şartlar altında uygulandığında veya ürünün sunumu, etiketlenmesi, kullanımına dair açıklamalara veya üretici tarafından sağlanan bilgiler dikkate alınarak önerilen kullanım şartlarına göre uygulandığında, insan sağlığına zarar vermeyecek nitelikte olmalıdır.

17  Her ülkede tüketici sağlığını koruma adına üreticilere büyük sorumluluklar getiren yasal düzenlemeler bulunmaktadır. ABD,AB,Japonya ‘da Kozmetik Ürün Güvenliliğinin değerlendirilmesi konusunda farklı yaklaşımlar bulunmaktadır.  Ülkemizde de 2005 yılında yürürlüğe giren Kozmetik Kanunu ve yönetmeliği AB ile uyumlu hale getirildi

18 Kozmetik ürün güvenliliğinin değerlendirilmesinde GENEL KABUL
Kozmetik ürün;içerdiği her bir bileşenin kombinasyonudur. Güvenlilik değerlendirmesi, ürün bileşenlerinin toksisitesinin araştırılması üzerinden yapılır toksisite testleri-

19 AB’de kozmetik bileşenlerinin güvenlilik değerlendirmesi
RİSK DEĞERLENDİRMESİ genel prensipleri ve uygulamalarına dayalı olarak yapılmaktadır. Pek çok spesifik bileşen çeşitli direktiflerle çeşitli kısıtlama ve yasaklamalar yolu ile düzenlenmektedir. - 800’den fazla ürün bileşeni yasaklanmış/kısıtlanmıştır - CMR (Karsinojenik,mutajenik ve üreme sistemine toksik) Grup I ve Grup 2 ‘de yer alan maddelerin kozmetiklerde kullanımı da bu işlemler sonucu yasaklanmıştır.

20 Kozmetik Yönetmeliği: 07.06.2005
ÜÇÜNCÜ BÖLÜM Sorumluluk, Denetim ve Bildirim ………Denetim Esasları, Madde 12. d) Bitmiş üründe insan sağlığı için güvenlik değerlendirmesi; bunun için üretici, ürün bileşenlerinin toksikolojik karakteri, kimyasal yapısı ve maruz kalma seviyelerini göz önüne alır. ……… Güvenlilik (Risk Değerlendirme) değerlendirmesi gerekiyor…..

21 AB’de bu sistem nasıl işlemektedir ?
Kozmetik endüstrisi -Bu maddelere ilişkin tüm toksikolojik veriler-   COLIPA (European Cosmetic,Toiletry and Perfumery Association) AB Komisyon SCCP (Scientific Committee on (yasa) Consumer Products) uzmanlar kom.

22 Kozmetik ürün bileşenlerinde yapılan toksisite testlerinin kapsamı;
Kimyasal maddenin üretim miktarı Kozmetik ürün tipine göre değişir. UV filtreleri Güvenlilik profilleri için daha Saç boyaları kapsamlı toksisite testleri gerekiyor!!!!!! Parfümler

23 İNSAN SAĞLIĞI AÇISINDAN GÜVENLİ OLMAK ZORUNDADIRLAR……
Milyonlarca yetişkin ve çocuk , UV filtrelerini vücutlarının büyük bir kısmına yıl içerisinde haftalarca ve gün içinde defalarca uygulayarak kullanırlar. İNSAN SAĞLIĞI AÇISINDAN GÜVENLİ OLMAK ZORUNDADIRLAR……  Yeni bir UV filtresi pazara çıkmadan önce; Toksikolojik profili uygun  Güvenlilik sınırı geniş olmalı (Ref.MOS  100 ) genel kabul MOS:Margin of Safety

24 Test Akut toksisite - oral ve dermal Dermal ve göz irritasyonu
Güneş koruyucu ürünlerin güvenlilik dosyası içinde bulunması gerekli bilgiler Test Akut toksisite - oral ve dermal Dermal ve göz irritasyonu Foto irritasyon Hassasiyet, foto hassasiyet Subkronik toksisite - oral ve topikal Teratojenik etki Fertilite, peri- ve postnatal toksisite İn vitro genetik toksisite İn vitro fotogenotoksisite İn vivo genetik toksisite Kronik toksisite- topikal ya da oral Karsinojenik etki- topikal İn vitro penetrasyon İn vivo penetrasyon (ABD ,Japonya) İn vivo farmakokinetik ve ADME (Absorpsiyon,Dağılım,Metabolizma ,Atılım) Foto karsinojenesite (ABD) İnsanda güvenlilik (Hassasiyet, irritasyon,foto irritasyon, foto hassasiyet , tekrarlanan insult yama testi)

25  AB’de nanopartikül içeren ürünlerin
 ABD’de nanopartikül içeren ürünler için henüz fazladan bir güvenlik testi istenmemektedir (FDA)  AB’de nanopartikül içeren ürünlerin güvenliliği halen tartışılmaktadır (SCCP)

26

27

28 UV filtrelerinin güvenliliği için yapılan değerlendirme
ÖRNEK : 4-Metil benziliden Kafur (4 MBC)

29 4-Methyl benzylidene Camphor (4 MBC)
AB pazarlarındaki çeşitli kozmetik ürünlerde (maks. %4 ) yaygın biçimde kullanılan organik UV filtresi (76/768/EECKozmetik Direktifi ,Ek VII da yer alıyor) Akut oral/dermal toksisite LD50- oral-fare LD50-oral-sıçan  mg/kg LD50-dermal-sıçan Deri irritasyon Draize test-tavşan İrritasyon yok İnsanlarda yapılan 3 test - İrritasyon gözlenmedi  Mukoz membran irritasyon  Deri hassasiyeti %3’e kadar olan düzeyleri hassasiyet oluşturmadı-kobay %5 4-MBC, 5 erkek, 25 kadın -haftada 3 kere-3 hafta süre- hassasiyet oluşturmadı.

30 Kozmetik Yönetmeliğimizde…
4-MBC

31 Sub akut toksisite- oral- çalışmaları (17 gün ve 28 gün)-
Wistar sıçan- NOAEL: 30 mg/kg/gün Subkronik toksisite-oral- çalışmaları (90 gün)-Wistar sıçan 0, 50,125, 312 mg/kg/gün (ek- doz 25) 25 mg/kg/gün- dişilerde T4 ,tiroid histoloji inceleme normal NOAEL: 25 mg/kg/gün Fototoksisite ve foto hassasiyet % 5 4-MBC – fare, insan – fototoksik etki YOK % 5 4-MBC kobay, % 4 4-MBC –insan- fotohassasiyet YOK (Foto-)mutajenesite Bakteriyel mutasyon testi (Ames), in vitro kromozomal aberasyon testi negatif Dermal absorpsiyon % MBC ( 14C-işaretli ) - 6 gönüllü- 1 gr, 200 cm², ön kol dermal absorpsiyon ~ % Ancak, bu ve diğer bazı çalışmaların kısıtlılıkları var……

32 -1998-2001 yılları arasındaki değerlendirme-
Teratojenik etki çalışmaları Sıçan, 0, 10, 30 and 100 mg/kg /gün –teratojenik bulgu – yılları arasındaki değerlendirme- Bu verilere göre 4- MBC için MOS değeri ? A (g/gün)x 1000 mg/g x C (%)/100x DA (%)/100 SED= 60 kg 18.0* x 1000 mg/g x 4 /100x 1.9 /100 SED= = mg/kg/gün NOAEL 25 MOS = = = > Ref.MOS 100 SED *18.000cm2 vücut yüzey alanı, 1 mg 4-MBC/cm2 MOS, UV filtrelerine yaşam boyu günlük maruziyeti öngörür…

33 Güvenlik Değerlendirmesi işlemi dinamiktir…
Yeni bilimsel verilere göre her kimyasal için yeniden değerlendirme yapılabilir… ÖRNEK  4-MBC

34 2004 yılında endüstri tarafından yeni veriler elde edildi 
Özellikle tiroid bezi üzerindeki etkileri konusunda inceleme gerekliliği vurgulandı (2001) 2004 yılında endüstri tarafından yeni veriler elde edildi  SCCP(YENİDEN İNCELEME) Sonuç: 4-MBC’in % 4 konsantrasyonunun güvenliliği tartışmalıdır.. SCCP,2006

35 ANCAK 2007 yılında endüstri tarafından yeni veriler SCCP, 2008
-sıçan ve insanda toksikokinetik veriler-elde edildi  SCCP(YENİDEN İNCELEME)  MOS yeniden hesaplandı (tutucu yaklaşım olarak) Dermal absorpsiyon : 1.96 μg/cm² SSA: 18,000 cm² Vücut ağırlığı: 60 kg NOAEL (90günlük-oral-sıçan): 25 mg/kg /gün (SED) ( x 18,000) / 60) = mg/kg /gün MOS= NOAEL / SED = < Ref. MOS 100  Toksikokinetik yaklaşım esas alınarak Ref.MOS 25 olarak saptandı. 42.5 > ref.MOS 25 SONUÇ Kozmetik son üründe UV filtresi olarak %4 ‘e kadar kons. tüm vücuda dermal uygulaması güvenli olarak kabul edilir ANCAK SCCP, 2008

36 Bu değerlendirme 4-MBC’in solunum yolu (aerosol ve sprey) ve ağız yolu ile (dudak bakım ürünleri) maruziyet durumlarını kapsamaz. Bu durumlardaki riskler dışarıda tutulamaz. SCCP,2008

37 TEŞEKKÜRLER…

38 Alternatif Dermal İrritasyon/Korozyon Testleri
-İnsan deri modeli: EPIDERM, EPISKIN, CORROSITEX -Hayvan derisi kullanılan yöntemler: TER, SIFT

39 İnsan modeline dayanan deri irritasyon testleri (EPIDERM, EPISKIN )
Model olarak insan epidermal keratinositlerinden elde edilen 3 boyutlu dokular kullanılır. Bu model; – Çok tabakalı ve farklılıklar içermeli ve – İn vivo ortamdakine benzer olmalıdır Sonuçlar MTT testi ve IL-1  salınımı ile değerlendirilir. Stratum corneum Epidermis

40 İrritasyonun yorumlanması
Doku canlılığı Tahmin 15 dak. maruziyet sonrası ve 42 saatlik inkübasyon sonrası >50% ve IL-1  > 60 pg/ml ise İrritan (+)  60 pg/ml ise İrritan değil (-)

41 3T3 Neutral Red Uptake test
Alternatif akut fototoksisite testleri 3T3 NRU PT 3T3 Neutral Red Uptake test Balb/c fare 3T3 fibroblast hücre kültüründe uygulanan ve UVA maruziyeti ile kimyasalların fototoksisite potansiyelini ölçen bir yöntemdir. Hücre canlılığı, nötral kırmızı boyasını tutma kapasitelerinin inhibisyonu ile ölçülür ve % inhibisyon EC50 değeri olarak ifade edilir. Foto irritasyon faktörü (PIF): EC50 UV (-) / EC50 UV (+) PIF < 5 = fototoksik etki YOK PIF  5 = fototoksik etki VAR

42 Kantaksantin (Oral bronzlaşma ürünleri etken maddesi)
FDA gıda katkı maddesi olarak (düşük dozlarda) kantaksantin’e onay vermiştir.  Bronzlaşma için olan ürünlere izin verilmemiştir (yüksek kons.) - her kapsülde 10 mg beta-karoten ve 15 mg kantaksantin-  Bu madde vücudun deri dahil pek kısmında birikir ve renklendirir -turuncudan kahverengiye kadar değişen- Bu renklenme, derideki melanin miktarının artması ile ilgili değildir.

43 2 Eczacı, Darrell Hulisz ve Ginger Boles , kantaksantin kullanımına bağlı advers etki olarak ‘kantaksantinin indüklediği retinopati’ terimini tanımlamışlardır(1993) . Bu tip retinopatisi olan bireylerde görme keskinliği azalmasına rağmen semptomlar nadir.. Kullanım kesildikten sonra yeniden normale dönüş ay sürmesine rağmen ,7 yıla kadar birikimler teşhis edilebilmekte. Kantaksantin kullanımı ile ilişkili mide bulantısı, kramplar,diyare ve ciddi kaşıntı belirtileri de bildirilmiştir..

44 Bloomenstein MR, Pinkert RB:
Canthaxanthine retinopathy, J.Am.Optom Assoc.,1996, 67(11):690-2. 42 yaşında kadın, görmede azalma şikayeti var Her iki gözün makular bölgesinde altın sarısı renkte partiküller tesbit edildi. Hasta 10 yıl önce oral bronzlaşma hapı (Orobronze) kullanmıştı. 1997 de AB Gıda Bilim komitesi de kantaksantin alımı ile retinal problemler arasındaki ilişkiler nedeniyle ADI değerini mg/kg/gün olarak belirledi…..

45 Güneş preparatlarına katılan bergamot yağı ya da 5-MOP da fotokarsinojenik potansiyeli var (deney hayvanları) 5-MOP içeren güneş preparatlarının saçsız farelerde kronik olarak aralıklarla UVA radyasyonu ile tümorojenik olduğu gösterildi Cartwright&Walter,1983 5-MOP içeren ticari güneş preparatları UVA ile kombine uygulandığında epidermal ornitin dekarboksilaz enziminin aktivitesini  Bu enzim tümor gelişimini hızlandıran bir enzim…. Epidemiyolojik çalışma yok… Grup 2A ( IARC) UVA olmadığındaki etkisi ? YÖNETMELİĞİMİZ 

46 KOZMETİK YÖNETMELİĞİ-Ek II
‘ Furocoumarine’ler (örn. trioxysalan* ve 8-methoxypsoralen, 5-methoxypsoralen), kullanılan doğal esanslardaki normal içerik hariç’. ‘Güneşten korunma ve bronzlaşma ürünlerinde furocoumarine’ler 1mg/kg.’dan az olacaktır’.

47 Bazı kimyasal maddeler de sekonder kozmetik etkiler için güneş kozmetiklerine katılırlar..
yapay bronzlaştırıcı etki için; dihidroksi aseton (DHA) ceviz yaprağı ekstresi derinin yapısındaki protein ve peptidlerin serbest amino grupları ile basit şekerlerin aldehit grupları reaksiyona girerek kahverengi renk oluştururlar. Koyu renk alan deri güneş ışınlarını absorbe etme gücü ve derin tabakalardaki hasarı önleme gücü  DHA içeren kozmetik ürünler dikkatli kullanılmalıdır. DHA ,deri UV maruz kaldığı zaman epidermal DNA’yı tahrip edebilmektedir. pH 4-6 arasında dayanıklı. pH 7’in üzerinde bronz renk oluşturma gücü  38 C’in üzerinde sıcaklığa uzun süre maruz kalmak etkinliğini azaltır..

48 bronzlaşmayı hızlandırıcı ; 5-MOP - 5 metoksi psöralen
Not: deriyi iyileştirici olarak ; allantoin böcekleri uzaklaştırıcı olarak; N,N-dietil-m-toluamid (DEET) lokal anestezik olarak ; benzokain,lidokain nemlendirici olarak; E vitamini serbest radikal temizleyici olarak; A,C,E, provitamin B5 bitki ekstreleri - yeşil çaydaki polifenoller( epigallokateşin-3-gallat) -sarısabır otu, binbirdelik otu, papatya,ölmez çiçek Ruta chalepensis (Türkiye’de yetişiyor, %0.07 bergapten içerir !)