LOMBER DİSK DEJENERASYONU,REJENERASYONU VE DOĞAL SEYİR DR.TAHSİN ERMAN ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAK. NÖROŞİRURJİ AD. BALCALI-ADANA

İNTERVERTEBRAL DİSK Vücut ağırlığı ve kas kasılmaları ile oluşan aksiyel kompresyon kuvvetlerinin absorbe edilmesini ve bu kuvvetlerin hemen her yöne yeniden dağıtılmasını sağlayan ve iki komşu omurgayı birbirine bağlayan yastıkçıklardır Embiryonik notokordun fibrokartilajinöz kalıntısıdır

LOMBER DİSK DEJENERASYONU İntervertebral diskin biyokimyasal, vasküler ve anatomik değişiklikleri ile yapısının bozulmasıdır Yaşlanma ile beklenen bir durumdur Omurganın yüklenme ve mekanik strese karşı bir anatomik adaptasyon sürecidir

LOMBER DİSK DEJENERASYONU Fiziksel stres ve travma (akut şiddetli veya kronik tekrarlayıcı) Konjenital anomaliler, deformiteler ve aşırı yüklenme gibi faktörlerin disk içerisinde yarattığı stres Sigara içiciliği Vasküler hastalıklar Diabetes mellitus gibi dolaşımı, dolayısıyla disk beslenmesini bozan patolojiler

LOMBER DİSK DEJENERASYONU Dejenerasyon zemininde yatan fizyopatolojik mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır Disk dejenerasyonu, ekstrinsink, intrinsink ve genetik faktörlerin rol oynadığı bir süreçtir Disk dejenerasyonundaki asıl olayın diskin beslenme bozukluğu olduğu görüşü kabul görmektedir

İNTERVERTEBRAL DİSK Son plak Annulus fibrosus (AF) Nukleus pulposus (NP)

İNTERVERTEBRAL DİSK Son Plak Alt ve üst omurga korpusu ile komşu disk arasındaki ince hyalin kıkırdaktır Önemli mekanik görevlerinin yanında diskin difüzyon ile beslenmesinde majör bir rol oynar Vertebral kolonun en zayıf yeridir

İNTERVERTEBRAL DİSK Annulus Fibrosus Çoğunluğu Tip 1 kollajenden oluşan konsantrik dizilimli, değişik yönlerde organize olmuş lameller yapıdır ve NP’u çevreler Kuru ağırlığının yaklaşık %60’nı kollajen, %20’sini proteoglikanlar oluşturur Mezenkimden köken alan fibrokondrosit benzeri hücreleri içerir

İNTERVERTEBRAL DİSK Annulus Fibrosus Su oranı yaklaşık %60-80’dir Fonksiyonel olarak, her iki komşu vertebranın dış kenarlarını güçlü bir şekilde birbirine bağlar AF anterior ve lateralde dayanıklıyken posteriorda daha zayıftır

İNTERVERTEBRAL DİSK Nukleus Pulposus Diskin merkezinde, şok emici özellikte, fibrojelatinöz bir yapıdır Üzerine binen güçleri radial tarzda AF ve kartilajenöz son plağa iletir NP, su, proteoglikan ve Tip 2 kollajenden oluşan bir matriks ve bu matriks içerisindeki kondrositlerden ibarettir

İNTERVERTEBRAL DİSK Nukleus Pulposus NP’un kuru ağırlığının %65’i proteoglikanlar, %20’si kollajenler tarafından oluşmuştur NP’un yaklaşık %80’i sudur Kollajen ve proteoglikanlar, intervertebral disk’in mekanik yüklenme ve germe kuvvetlerine karşı rezistansını sağlayan ana makromoleküllerdir.

İNTERVERTEBRAL DİSK Mikroanatomi Disk dokusu, hücreler, su ve disk matriksinden oluşur Disk dokusu hücreden fakirdir (%1-5) Erişkin diskinde kondrositler ve fibrositler olmak üzere iki tip hücre bulunur Son plak hücreleri tipik kondrositler iken NP ve iç AF yoğunlukla, kondrosit benzeri hücreler içerir. Dış AF hücreleri ise fibrosit benzeri hücrelerdir

İNTERVERTEBRAL DİSK Hücreler İntervertebral diskin az sayıda hücresi olmasına rağmen bu hücrelerin hayati görevleri vardır Kondrositler diskin proteoglikan, kollajen ve diğer moleküllerini sağlayarak içinde yer aldıkları matriksi sentez ederler Matriks sentezi ve yıkımı dengede olduğu sürece disk sağlıklı bir şekilde yaşamını sürdürür. Ancak yıkımın artması gibi bu dengenin bozulduğu durumlarda, matriks kompozisyonu bozulur ve disk dejenerasyonu başlar

İNTERVERTEBRAL DİSK Mikroanatomi Disk matriksi, su ile makromoleküllerin oluşturduğu bir çatıdan ibarettir Disk dokusunun yaklaşık %80’ini oluşturan su, diskin mekanik özelliklerini belirlediği gibi, besin ve metabolitlerin transportunda da önemli rol oynar Matriksin temel makromolekülleri kollajen ve proteoglikanlardır

İNTERVERTEBRAL DİSK Kollajenler Kollajenler, diskin gerilme kuvvetini sağlarlar Tip 1 kollajen ise fibroblastlarca sentezlenir ve dış AF'un majör kollajenidir Tip 2 kollajenler kondrositler tarafından sentez edilir ve majör olarak NP yapısında bulunur AF'un kuru ağırlığının %60’nı, NP kuru ağırlığının %20’sini kollajenler oluşturur Disk dejenerasyonunda, bu kollajenlerin kompozisyonunda nitelik, nicelik ve hatta yerleşim yerlerinde bile değişiklikler görülür

İNTERVERTEBRAL DİSK Kollajenler Dejenerasyonun erken aşamalarında disk yapısındaki kollajen miktarında artış olur Ancak dejenerasyon ilerledikçe kollajen miktarı azalırken, yerleşim yeri ve kalitesinde de değişiklikler olmaya başlar Son plaklarda ve NP’da normalde daha fazla oranda bulunan Tip 2 kollajen azalırken, Tip 1 oranı ise artmaya başlar Aynı şekilde AF’da normalde daha az olan Tip 2 kollajen artışı olur.

İNTERVERTEBRAL DİSK PROTEOGLİKANLAR Çoğunlukla NP yapısında bulunurlar Diskin viskoelastik yapısını sağlarlar Proteoglikanlar, glikozaminoglikan (GAG) zincirlerinden oluşur Keratan sülfat ve kondroitin sülfat, intervertebral disk yapısındaki majör GAG’lardır Negatif yüklerinden dolayı hidrofilik özellikte moleküllerdir ve böylece su tutarak diskin şişmesini sağlarlar

İNTERVERTEBRAL DİSK PROTEOGLİKANLAR Kondroitin sülfat, keratan sülfata oranla, diskin su içeriğini sağlamada daha majör bir rol oynar Yaşla birlikte kondroitin sülfat miktarı azalmakta, keratan sülfat miktarı ise artmaktadır Disk dejenerasyonu proteoglikan kaybı ile başlar ve bu süreç dejenere diskin su içeriğindeki azalmayı da açıklar

İNTERVERTEBRAL DİSK Beslenmesi Hayatın ilk iki yılında disk içerisinde damar yapıları bulunsa da, bunlar 2 yaşından sonra regrese olurlar Hayatın bu ilk yıllarında disk, kartilajenöz son plak santralindeki kan damarlarından küçük perforatörler yardımıyla beslenir

İNTERVERTEBRAL DİSK Beslenmesi Bu damarlar ilk 3 dekatta progresif obliterasyona uğrar Bundan sonra besinler, avasküler olan nukleus pulposusa, vertebra cismindeki kan damarlarından difüzyon yoluyla ulaşır Bu difüzyon disk ile vertebra cismini ayıran son plak üzerinden olur

LOMBER DİSK DEJENERASYONU Disk dejenerasyonun gelişmesinde en kritik olayın, oksijen, besinler ve artıkların difüzyonundaki bozulmanın olduğu kabul edilmektedir Diabet ve diğer beslenmeyi bozan vasküler hastalıklarda son plaklara olan kan akımının azalması, difüzyonu olumsuz yönde etkiler İlerleyen yaşla birlikte, son plaklarda kalsifikasyon oluşur ve bunun sonucunda da gerekli olan difüzyon alanı daralmış olur

LOMBER DİSK DEJENERASYONU Difüzyonu etkileyen bir diğer faktör de diskin dehidratasyonudur Diskin su içeriği azaldıkça, difüzyon süreci de bozulacaktır AF'un su içeriği doğum anındaki %78 oranından 4. dekatta %70'e düşer NP'un su içeriği ise doğum esnasında % 88-90 iken 70'li yıllarda % 66-70'e düşer

LOMBER DİSK DEJENERASYONU Difüzyon bozukluğunun net sonucu disk içerisindeki oksijen düzeyinin düşmesidir. Bu şekilde anaerobik metabolizma ve laktat miktarı artar. Disk içerisindeki Ph düzeyi düşer Disk matriksinin yenilenmesi ve sentezinden sorumlu hücre yoğunluğu azalır

LOMBER DİSK DEJENERASYONU Düşük Ph düzeyi hücresel metabolizma ve biyosentez fonksiyonlarını olumsuz yönde etkiler ve matriks yıkımı ile sonuçlanan hücresel nekroza neden olur Disk içerisine suyu çeken, disk içi basıncı ve gerğinliği sağlayan proteoglikanların sentezi azalır Matriks yıkımı ile difüzyon daha da azalır ve böylece bir kısır döngü başlar

İNTERVERTEBRAL DİSK DEJENERASYONUNUN FİZYOPATOLOJİSİ Diskin beslenmesinde bozulma (O2ksijen, besinler ve artıkların difüzyonunda) Disk yapısında mikromoleküler ve makromoleküler düzeyde değişiklikler NP’un progresif su, kollojen ve proteoglikan içeriğinin değişmesiyle jelatinöz yapısı bozulur ve yüksekliğini kaybeder AF liflerinin diziliminin bozulması, fibrozisi ve annüler yırtık NP ile AF arasındaki sınırın kaybolması

İNTERVERTEBRAL DİSK DEJENERASYONUNUN FİZYOPATOLOJİSİ Son plaklarda subkondral sklerozun açığa çıkması (hyalin kıkırdak giderek kalsifiye olur). Bunun sonucunda zamanla diskin beslenmesi daha da bozulur ve dejenerasyon artması Son plaklarda fissür oluşması

LOMBER DİSK DEJENERASYONU Dejeneratif süreç ile intradiskal basınç azalması sonucu normal diskin annüler lamellerde oluşturduğu dairesel gerilmenin azalması da bu annüler yırtık ve son plaklarda oluşan fissürlerin artmasına neden olur

LOMBER DİSK DEJENERASYONU Normalde intervertebral diskin fıtıklaşma eğilimi işte bu NP’un dairesel gerilme güçleri tarafından kısıtlanır Ne zaman NP yapısında bozulma olur ise intradiskal basınç düşer. Bu AF'un mekanik gerginliğinde azalmaya ve sonuçta AF liflerinde yırtıkların artmasına neden olur Bu süreç sonunda da disk hernisi gelişir

DİSK DEJENERASYONUNUN DOĞAL SEYRİ Disk dejenerasyonunun zamana bağlı doğal seyri oldukça değişkenlik gösterir İntervertebral disk dejenerasyonu hayatın erken yaşlarında başlar ve bu olay yaşlanma sürecinin olağan bir parçasını oluşturur Yaşlanma ile birlikte disk yapısında niteliksel ve niceliksel değişiklikler olur

DİSK DEJENERASYONUNUN DOĞAL SEYRİ İki yaşına kadar NP translusenttir (semijelatinöz) ve anatomik olarak AF'dan farklıdır İkinci dekattan sonra AF’ iç tabakası ve NP daha fibröz hale gelir ve her ikisinde de proteoglikan kaybı olmasıyla birlikte disk yüksekliği azalır Üçüncü dekatta NP'da fragmantasyon ve fibrozis vardır Dördüncü dekatla birlikte AF'da (annuler lamellerde) progresif dejenerasyon ve fissür formasyonu oluşur Daha sonraki dekatlarda ise NP gittikçe daha disorganize ve dehidrate olur. AF'un yapısı ise radial veya dairesel yırtıklar ile iyice bozulur

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI Dejeneratif disk hastalığı yaşlanma ile birlikte neredeyse tüm insanları etkiler Fakat ancak fonksiyon kaybına veya klinik semptomlara neden olur ise patolojik anlam kazanır

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI Siyah disk Disk hernisi Spondiloz Santral ve lateral stenoz Spondilolistezis gibi klinik sendromlarla karşımıza çıkabilir

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI Siyah Disk Dejeneratif disk hastalığının en basit formu, diskin dehidratasyonu sonucunda açığa çıkan ve siyah (black) disk olarak isimlendirilen durumdur

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI Siyah Disk Vertebranın dejeneratif sürecinin en erken bulgusudur Semptomatik siyah disk terimi ise disk dokusundaki intrisik değişiklikler sonucu, sinir kökü veya omurilik basısı olmadan açığa çıkan eklem ağrısını ifade etmek için kullanılır

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI HNP Dejenerasyon zemininde AF’da oluşan bir yırtıktan disk materyali herniye olur Bu herniasyon genellikle en zayıf bölge olan posterolateralde gerçekleşir Bunlara ilaveten PLL liflerinin posterolateralde ince olmasının posteriolateral herniasyona katkısı vardır Dejeneratif değişiklikler ve annüler yırtıkların sayısı yaş ile birlikte gittikçe artarken disk hernisi insidansı buna paralel artmaz

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI HNP Disk hernisi 4. dekatta pik yapar Bunun nedeni genç yaşlarda NP genişleyebilmesi ancak yapısı güçlü AF'un bu fıtıklaşma eğilimine karşı direnebilmesidir Altıncı ve 7. dekatta ise AF zayıflamasına rağmen NP'un yapısı bozulduğu için fıtıklaşma özelliğini kaybeder

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI SPONDİLOZ İntervertebral disk dejenerasyonunda spinal eklemlerin biyomekanik fonksiyonunda ve stabilitesinde değişiklikler olabilir Bunun sonucunda da spondilotik değişiklikler gelişir Spondiloz disk dejenerasyonuna bağlı omurgada açığa çıkan değişiklikleri tanımlamak için kullanılan bir terimdir

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI SPONDİLOZ Spondiloza neden olan başlangıç olayın disk dejenerasyonu mu yoksa faset dejenerasyonu mu olduğuna yönelik farklı görüşler vardır Dejeneratif değişikler en sıklıkla diskte başlar ve sekonder olarak artiküler prosesi etkiler İntervertebral diskin dejenere olması ile artiküler yapılar üzerine daha fazla yük biner ve bunun sonucu faset hipertrofisi açığa çıkar

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI Sonuç, nedeni ne olursa olsun azalmış segmental mobilitedir Bir segmentteki mobilite kaybı komşu spinal segmentler üzerine anormal güç ve stres yükler. Bu etkileşim sonucu da spondiloz, darlık veya spondilolistezis gibi birden çok seviyeyi tutan dejeneratif değişiklikler açığa çıkar

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI SPONDİLOZ Disk dejeneresyonu Disk yüksekliğinde azalma Artmış ligament laksitesi Artmış eklem dejenerasyonu Azalmış segmental mobilite Komşu segmentte anormal güç ve stres Spondiloz (Osteofit-Faset hipertrofisi) Santral ve lateral STENOZ

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI Spondilolistezis Dejeneratif süreçlerin yarattığı biyomekanik etkiler instabiliteye de neden olabilir Spondilotik değişiklikler nedeni ile instabilite seyrek gelişir Söz konusu instabilite bir grupta ilerlerken, diğer bir kısmında restabilizasyon süreci sonunda durabilir

LOMBER DİSK DEJENERASYONUNUN KLİNİK SONUÇLARI Dejeneratif değişikler sonucu açığa çıkan bu süreç üç aşamada özetlenebilir 1- Disfonksiyonel evre (Segmental disfonksiyon); NP'da dejenerasyon ve internal bozulma, AF'da travmatik yırtıklar ve faset hipertrofisi, 2- Anstabil evre (Segmental hipermobilite); Disk ve faset dejenerasyonu, kapsül gevşekliği 3- Restabilizasyon evresi; Diskin kollapsı, fibrozis ve osteofit formasyonu sonucu hareketsiz segmentin oluşması.

İNTERVERTEBRAL DİSK REJENERASYONU Dejenere olmuş disk içerisinde de nöroprogenitor hücrelerin tespit edilmesi ve bu hücrelerin osteojenik, lipojenik veya kondrojenik yönde farklılaşabileceğinin gösterilmesi disk rejenerasyonu yönündeki umutları artırmıştır ----------------------------------------------------------- Jandial R, Aryan HE, Park J, et al. Stem cell-mediated regeneration of the intervertebral disc: cellular and molecular challenges. Neurosurg Focus 2008; 24(3&4): E20

İNTERVERTEBRAL DİSK REJENERASYONU Disk rejenerasyonunu sağlamak için büyüme faktörlerinin verilmesi, otojen veya allojen kök hücrelerin uygulanması, gen tedavisi, biyomateryallerin kullanılması veya bunların kombinasyonları üzerinde çalışmalar artarak devam etmektedir Dejenere olan diskin rejenerasyonunu sağlamaya yönelik ilaçlar ve kök hücre çalışmaları umut vaat etmektedir ------------------------------------------------------------------------------- Hegewald AA, Ringe J, Sittinger M, et al. Regenerative treatmet strategies in spinal surgery. Front Biosci. 2008; 1(13): 1507-25 Jandial R, Aryan HE, Park J, et al. Stem cell-mediated regeneration of the intervertebral disc: cellular and molecular challenges. Neurosurg Focus 2008; 24(3&4): E20

İNTERVERTEBRAL DİSK REJENERASYONU Rejenerasyona yönelik çalışmalar özellikle mezankimal kök hücre implantasyonu üzerinde yoğunlaşmaktadır Mezankimal kök hücreleri kemik iliğinden, yağ dokusundan veya intervertebral disk dokusundan elde edilebilir Bu rejeneratif tedavi stratejilerindeki majör güçlük disk dokusunun yetersiz nütrisyonel desteğinin olması ve fonksiyonel olarak yetersiz donör hücreleridir ------------------------------------------------------------------- Hegewald AA, Ringe J, Sittinger M, et al. Regenerative treatmet strategies in spinal surgery. Front Biosci. 2008; 1(13): 1507-25

İNTERVERTEBRAL DİSK REJENERASYONU Rejenerasyonu sağlamaya yönelik ilaç tedavisin de ise, işte bu dejenere disk yapısında yer alan nöroprogenitor hücrelerin stimüle edilmesi ve böylece normal disk yapısının sağlanması amaçlanmıştır

SONUÇ Dejenerasyonunun altında yatan mekanizmalar halen net olarak ortaya konulamamıştır Dejenerasyondan sorumlu faktörlerin tam ve net olarak anlaşılması ile bu etkenleri hedef alan yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi mümkün olabilecek, böylece belki dejenerasyon henüz hücresel düzeydeyken engellenebilecek veya dejenere olan diskin rejenerasyonu sağlanarak dejenerasyonun klinik sonuçlarının açığa çıkması engellenebilecektir