Relaps ve Refrakter Difuz Büyük B Hücreli Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi 5.Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi Nisan 2014 Belek/Antalya Dr. Burhan Ferhanoğlu Koç Üniversitesi, Tıp Fakültesi

Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi Sunum Planı:  Genel Bilgiler  Prognostik Parametreler  Gemsitabin bazlı rejimler  Monoklonal antikorlar  Lenalidomid  Radyoterapi  Bendamustin  B reseptör sinyalizasyonunu etkileyen ajanlar

Non-Hodgkin Lymphoma, Average Number of New Cases per Year (UK, )

Yaş ile ilişkili mortalite Martense E,Cancer 2000

DBBHL  DBBHL sıklığı yaş ile birlikte artmakta  Hastaların yaklaşık ½’si >60 yaş Lowry et al, 2013, J Geriatr Oncol

Friedberg, 2011, Hematology Am Soc Hematol Educ Program

Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi Giriş:  Transplant adayı olmayan nüks-refrakter DBBHL tanılı hastaların pognozu çok kötüdür.  Hastalığı uzun süreli kontrol altına alacak etkin bir tedavi yöntemi yoktur.  Palyatif amaçlı tedavi planında; yararlılık-yan-etki dikkatle irdelenmelidir.  Genel tercih immunoterapiye tek ajanın eklenmesidir.  Bu amaçlı gemcitabin bazlı rejimler, düşük dozda sürekli kemoterapi protokolleri (metronomik tedavi ), lenalidomid, ibrutinib, palyatif radyoterapi ve klinik araştırma seçenekleri hatırlanmalıdır. Friedberg JW.ASH education book.2011

Nüks DBBHL-Prognostik Parametreler

Prognoz  Hastanın yaşı  IPI  Primer dirençli hastalık veya nüks hastalık  Nüks zamanı (ilk tedavinin baslangıcından sonraki 12 ay içinde veya daha sonra) 2 Lowry et al,2013,J Geriatr Oncol

Kim Transplantasyon Adayı Değil?  İlerleyen hastalığı olan  İleri yaş, >70-75  Akciğer hastalığı  Sol ventrikül  Karaciğer ve Böbrek fonksiyon bozukluğu olan  Transplantasyon sonrası yeterli destek alamayacak  Transplantasyonu kabul etmeyen hastalar

Kim Transplantasyon Adayı Değil?

Gemcitabin bazlı rejimler Haematologica.2013;98(11)

Rituximab-Gemcitabine-Oksaloplatin rejimi  Rituximab:375mg/m2 D1  Gemcitabine: 1000 mg/m2 D2  Oxaloplatin 100 mg/m2 D2 (Tedavi aralığı 15 gün, 4 kür sonra ara değerlendirme, en az PR elde edilenlerde 8 siklus tamamlanıyor, ANC>1000/mm3, Plt> /mm3) Haematologica.2013;98(11)

Hasta Özellikleri

R-Gem-Ox ORR%61 CR%44 PR%17 Med.PFS%5 ay median OS11 ay Prev.Ritux4 vs 11 Erken nüks3 vs 11 Sec.IPI8 vs 39 5 y OS: % y PFS : % 12.8

Gemcitabin,Vinorelbin, Prednisolon (GVP) Muller H.Ann Hematol. 2005,84:  Median yaş: 68  Median OS: 13.8 ay,  Grade 3-4 lökopeni: %58  Grade 3-4 trombositopeni: % 33  Anemi: %17  Gemcitabine 1g/m2(D1,8), Vinorelbine 30mg/m2(D1,8), Prednisone 100 mg/gün D1-8, 3 haftada bir

Lenalidomid  2008’de Wiernik ve ark, çok merkezli bir faz 2 çalışma ile nüks/dirençli agresif lenfomada tek başına lenalidomid tedavisinin etkisini değerlendirdiler  26 hastada DBBHL  25 mg günler arası, 28 günde bir  Toplam yanıt oranı: %19 Wiernik et al.2008,JCO

Lenalidomid  2011’de Witzig ve ark, daha geniş, çok merkezli, uluslar arası bir faz 2 çalışma (108 DBBHL tanılı hasta) yaptılar  Toplam yanıt oranı: %28  Tam yanıt oranı: %7 Witzig et al.Annals of Oncol.2011

Lenalidomid  2012’de Coiffier ve ark, DBBHL’da lenalidomid tedavisi ile ilgili bir derleme yaptılar. Coiffier et al.2012,Advances in Hematology

Lenalidomid etki mekanizması Anjiogenesis İmmune mikroçevre NK-Treg. Tumör üzerine drekt etki

Relaps/Refrakter DBBHL’de Lenalidomide yanıtı

Relaps/Refrakter DBBHL’de Lenalidomide monoterapisinde grade III-IV toksisite

Lenalidomid  Hernandez-İlizaliturri ve ark, 2011’de  lenalidomid tedavisi almış olan DBBHL tanılı hastalarda GCB veya ABC benzeri alt gruplar arasında yanıt farkı olup olmadığını incelediler Hernandez-İlizaliturri ve ark.Cancer 2011

GCB ve Non-GCB altgruplarında lenalidemide monoterapi yanıtı

GCB ve Non-GCB altgruplarında lenalidemide monoterapi - PFS

GCB ve Non-GCB altgruplarında lenalidemide monoterapi - sağkalım

Lenalidomid+Rituksimab  Zinzani ve ark 2011’de yaşlı (≥65), nüks/dirençli DBBHL tanılı 23 hasta, prospektif, faz 2 çalışma  Lenalidomid 20 mg/gün 21 gün, rituksimab 375 mg/m 2 1 ve 21. günler; 28 günde bir; 4 kurs boyunca (indüksiyon fazı)  Tam veya kısmi yanıtı olanlar ile stabil hastalığı olanlar lenalidomid ile 8 ay daha devam Zinzani et al.2011,Clin Lymphoma Myeloma Leuk

Lenalidomid+Rituksimab  İndüksiyon tedavisi sonrası 23 hastada toplam yanıt oranı %35 (8 hasta yanıtlı; 1 hasta kısmi, kalan 7 hasta tam yanıtlı)  İdame tedavisi tamamlandığında toplam yanıt oranı tekrar %35  1 yıl hastalıksız sağkalım oranı: %35

Lenalidomid+Rituksimab  Ivanov ve ark, nüks/dirençli DBBHL tanılı 17 hastada lenalidomid+rituksimab tedavisinin sonuçlarını retrospektif olarak değerlendirdi  Lenalidomid 25 mg/gün 21 gün, Rituksimab 375 mg/m 2 7. gün; 28 günde bir; en fazla 12 ay Ivanov et al. 2014,Leuk Lymphoma

Lenalidomid+Rituksimab  Lenalidomid+rituksimab tedavisine toplam yanıt oranı %41.2 ve tam yanıt oranı %35.3  Yanıtın devam ettiği ortanca süre 26.5 ay  24. ayda tahmin edilen toplam sağkalım %45, progresyonsuz sağkalım %38 Ivanov et al.2014,Leuk Lymphoma

May 2011 Bazal PET DBBHL (6 x R-CHOP) Ekim 2011 DBBHL Relaps- Aralık 2011 sonra (LENALİDOMİD) Nisan yaşında kadın, DBBHL, ABC fenotipi

Relaps-Refrakter DBBHL da tek ajan etkinliği Qingqing Cai.Ann.Hematol.93: ,2014

Bendamustin+Rituksimab

 Rigacci ve ark 2012’de yaptıkları retrospektif çalışmada İtalya’da 24 merkezde yalnız bendamustin veya bendamustin+rituksimab ile tedavi edilen lenfoma hastalarının tedavi yanıtlarını değerlendirdiler  Bendamustin mg/m 2 +/- Rituksimab 375 mg/m 2 ; 3- 4 haftada bir Rigacci et al.2012 Ann Hematol

Bendamustin+Rituksimab 34 DBBHL tanılı hastada,  Toplam yanıt oranı: %33  Tam yanıt oranı: %12  Bendamustin+rituksimab alanlarda yanıt daha fazla

Bendamustin+Rituksimab  Cevabın devam süresi ortanca 4 ay  7. ayda toplam sağkalım %35  3. ayda progresyonsuz sağkalım 0

Bendamustin+Rituksimab  Ohmachi ve ark’nın Japonya ve Kore’deki merkezlerde yaptıkları faz 2 çalışmada nüks/dirençli DBBHL tanılı 59 hastada bendamustin (120 mg/m 2 2 ve 3. günler) +rituksimab (375 mg/m 2 1. gün); 21 günde bir; 6 kurs tedavi yanıtları değerlendirilmekte Ohmachi et al.JCO.2013

Bendamustin+Rituksimab  Toplam yanıt oranı: %63  Tam yanıt oranı: %37.3  Ortanca progresyonsuz sağkalım: 6.7 ay Profilaksi bu rejimde önemli!

Bendamustin+Rituksimab  Vacirca ve ark, yaptıkları çok merkezli, faz 2 çalışmada nüks/dirençli DBBHL tanılı 59 Hasta  bendamustin (120 mg/m 2 1. ve 2.gün) + rituksimab (375 mg/m 2 1. gün); 28 günde bir; 6 kurs tedavi yanıtlarını değerlendirdiler Vacirca et al.2014,Ann Hematol

Hasta Özellikleri Vacirca et al.2014,Ann Hematol

Bendamustin+Rituksimab  Toplam yanıt oranı: %45.8  Tam yanıt oranı: %15.3  Kısmi yanıt oranı: %30.5  Ortanca cevap süresi: 17.3 ay  Ortanca progresyonsuz sağkalım: 3.6 ay Vacirca et al.2014,Ann Hematol

Yanıt Süresi ve Progresyonsuz Sağkalım Eğrileri

Anti-CD20 Monoklonal Antikorlar

Ofatumumab  İnsan CD20 monoklonal antikoru  Rituksimab’dan daha güçlü, rituksimab’a hassas ve dirençli hücrelerde etkili Cang et al.J.Hematol Oncol 2012

Ofatumumab

 Coiffier ve ark, ofatumumab’ın nakil için uygun olmayan veya nakil sonrası nüks eden veya ilerleyen nüks/ilerleyici DBBHL’da etkinliği ve güvenilirliğini uluslar arası, çok merkezli, tek kollu bir faz 2 çalışma ile araştırdılar  Ofatumumab IV ilk doz 300 mg, ardından haftalık 1000 mg 7 hafta süre ile Coiffier, 2013,BJH

Ofatumumab  Toplam yanıt oranı: %11  Cevabın devam süresi ortanca 9.5 ay  Nakil adayı olmayan grupta sadece 7 hastada kısmi yanıt söz konusu, yanıt oranı: %13  Her iki grupta da hastalar daha önce ortanca iki rituksimab’lı rejim almış  Ortanca progresyonsuz sağkalım: 2.6 ay Coiffier, 2013,BJH

Veltuzumab  İnsan anti CD20 antikoru Morschhauser ve ark’nın 2009’da yaptıkları faz 1-2 çalışmada sadece 7 hasta nüks/dirençli DBBHL, kısmi yanıt oranı: %43 Morschhauer et al.2009,JCO

Obinutuzumab (GA101)  İnsan anti-CD20 monoklonal antikoru  Morschhauser ve ark’nın yaptıkları faz 2 çalışmada 25 nüks/dirençli DBBHL tanılı hasta var  Toplam yanıt oranı: %32  Tam yanıt oranı: %16 Morschhauser et al.2013,JCO

Düşük Doz Metronomik, Çok İlaçlı Tedavi (PEP-C)

PEP-C  Yoğun tedaviler çoğu hasta için uygun değil  Lenfomada aktif, oral verilebilen 4 ilacın kombinasyonu  Prednizon 20 mg kahvaltı sonrası, siklofosfamid 50 mg öğle yemeği sonrası, etoposid 50 mg akşam yemeği sonrası ve yatmadan önce bulantı ilacı ile 50 mg prokarbazin

PEP-C  Kolay uygulanabilen, intravenöz uygulama gerektirmeyen, ayaktan verilebilen bir tedavi şekli olması avantaj  WBC <3000/mm 3 olana dek tedavi devam etmekte  İlk baştaki ‘indüksiyon’ fazı ~ 3 hafta, daha sonra 2-3 hafta ara, WBC sayısı tekrar >3000/mm 3 olduktan sonra ‘idame’ fazı başlamakta

PEP-C  İdame fazında lökosit değerlerine göre günlük, iki günde bir veya haftada birkaç gün tedavi uygulanabilir  Günlük dozların değiştirilmesi önerilmez

PEP-C  Weill Cornell’den Coleman ve ark’nın 2008’de yayınladıkları çalışmada; tekrar eden lenfoması olan 75 hasta değerlendirilmekte  Sadece 9 hast DBBHL Coleman et al.2008,Cancer

PEP-C  İndolan lenfomaların yanıtının daha iyi olduğu kesin (FL >MZL >SLL)  DBBHL tanılı hastalarda başka tedavi stratejilerinin daha erken ve daha sık kullanılmış olması bu durumu açıklayabilir

Sow HS et al, 2013, Oncoimmunology

Metronomik Tedavi  El Bary ve ark’nın yaptığı faz 2 çalışma  nüks/dirençli DBBHL’da anjiyogenezi hedef alarak selektif COX-2 inhibisyonu ve metronomik tedavi uygulamışlar El Bary et al.2010, Hematol Oncol Stem Cell Ther

Metronomik Tedavi  41 nüks/dirençli, transplantasyon adayı olmayan DBBHL tanılı hasta  Siklofosfamid (PO) 50 mg/gün, metotreksat 10 mg/hafta, ve yüksek doz celecoxib (400 mg 2x1)  %31.7 kısmi yanıt; %48.8 durağan hastalık  Progresyonsuz sağkalım: 12 ay  Ortanca yanıt süresi: 10 ay

Palyatif Radyoterapi  Murthy ve ark, ileri evre NHL tanılı hastalarda faz II çalışma  Düşük doz radyoterapinin etkinliği, toksisitesini ve hayat kalitesi üzerine olan etkisini değerlendirmekteler Murty et al.2008,Cln Lymphoma Myeloma

Palyatif Radyoterapi  8 DBBHL tanılı hastada tam yanıt yok, 4 hastada kısmi yanıt söz konusu  Lokal yanıt DBBHL’da kötü Murthy et al, 2008, Clin Lymphoma Myeloma

Ibrutinib

İbrutinib  Oral Bruton tirozin kinaz inhibitörü  B hücre reseptör sinyal yolağını hedef almakta  Doz: 560 mg/gün 31 Maddocks et al, 2014, Current Treatment Options in Oncology

Furman et al, 2014, NEJM

İbrutinib  Advani ve ark, 2013’de nüks/dirençli B-hücre malignitelerinde ibrutinib’in etkinliğini değerlendirdiler  Sadece 7 DBBHL tanılı hasta  Yanıt 2 hastada, kısmi yanıt = toplam yanıt oranı: %29 Advani et al, 2013, JCO

İbrutinib  Wilson’un 2012’de ASH’de sözel olarak faz 2, çok merkezli, nüks/dirençli DBBHL  Gen ekspresyon profili ile GCB/ABC benzeri DBBHL alt grupları belirlenmiş olan hastalarda ABC benzeri alt grupta (29) hasta yanıt? Wilson et al Blood,Abstract 686

İbrutinib  Çalışmada toplam yanıt: %23  Tam yanıt: %9

ABC ve GCB DBBHL’de Yanıt Wilson WH et al. ASH oral presentation (Updated data from abstract 686).

Wilson W H Hematology 2013;2013: ABC DBBHL hastalarında, BTK irreversibl inhibitörü olan ibrutinib ile BCR sinyalinin bloke edilmesi: ABC DBBHL gen mutasyonlarının ve ibrutinibe cevabın pilot analizi

ABC ve GCB DBBHL’de Genel Sağkalım ABCGCB ITT Population2920 Median (95% CI) of OS (months)9.76 (3.88, NR)3.35 (1.22, NR) Wilson WH et al. ASH oral presentation (Updated data from abstract 686).

Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi SONUÇ:  Transplant adayı olmayan nüks-refrakter DBBHL tanılı hastaların pognozu kötü olup halen kür şansı olan bir tedavi yoktur.  Gemcitabin, Lenalidomid, Ibrutinib dikkati çeken tedavi seçenekleri olarak umut vermekte.  Palyatif amaçlı tedavi planında; yararlılık-yan-etki dikkatle irdelenmelidir.  Genel tercih immunoterapiye tek ajanın eklenmesidir.  Kür şansı olmayan hasta gubunun özellikle araştırma protokollerine yönlendirilmesi uygun olacaktır.