NÖROPATİK AĞRI VE İMMUN SİSTEM Ö.Faruk Turan Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı 21.3.09 Antalya

AĞRI MEDİATÖRLERİ SİTOKİNLER KEMOKİNLER KİNİN-KALİKREİN SİSTEMİ BÜYÜME FAKTÖRLERİ TOLL-LİKE RESEPTÖRLER

SPİNAL KÖKSPİNAL KÖK GANGLİON HÜCRELERİ ve İMMÜNOLOJİK YAPI Normal şartlarda arka kök yerleşimli nöronal hücrelerinde çevresinde bölgesel mikroglial hücreler mevcuttur Bu hücreler bölgeye yönelik tüm uyaranlar için algılayıcı olup tetikte beklerler Morfoloji, gen ifadesi, sayı ve fonksiyon açısından değişebilme yeteneği taşırlar

MSS’de sitokinler-glia hücreleri Glia hücreleri fizyolojik ağrıda rolü yokken patolojik ağrının oluşmasında ve devamında rol almaktadır. Sensoryal nöronlarla glia hücreler yakın ve sıkı bir komşuluk içindedirler Doku hasarında glia hücreleri aktive olmakta buda proinflamatuvar sitokinler,reaktif oksijen ürünleri ve nitrikoksit salınımına yol açar

GLİAL HÜCRELER-I Glial hücreler immun yetkinliğe sahip hücrelerdir Siyatik sinir kronik konstriktif hasar modelinde spinal kord arka boynuzundaki GFAP ekspresyonu ile nöropatik ağrı arasında korelasyon Metabolik glia inhibitörü verildiğinde termal hiperaljezi ve mekanik allodininin azaldığı gözlenmiştir İntraperitoneal bakteri yada subkutan formalin enjeksiyonlarının termal hiperaljezi ile birlikte spinal kord arka boynuzunda mikroglia ve astrosit aktivasyonu (Watkins ve ark., 1995)

GLİAL HÜCRELER-II OX-42 immunoreaktivitesinde artış ile periferik sinir hasarı sonrasında gelişen nöropatik ağrı semptomları arasında korelasyon Tsuda M ve ark., Nature 424; 778–83, 2003 Minosiklin ile sistemik tedavi sonrası OX-42 immunoreaktivitesi azalmaktadır ancak anormal ağrı davranışı değişmemektedir Raghavendra V. J Pharmacol Exp Ther. 306; 624–30, 2003 Nöropatik ağrı modellerinde ventral ve dorsal boynuz bölgesinde OX-42 indüksiyonu izlenmiştir Winkelstein BA ve DeLeo JA. Brain Res 956; 294–301, 2002 Mikroglial aktivasyon nöropatik ağrı davranışının gelişiminde gerekli ancak yeterli değildir

sitokinler MSS de mikroglia ve asrositlerden salınır Hiperaljezi neden olan sitokinler Proinflamatuvar sitokinler TNF-α, IL1-β, IL1-α, IL-6, IL-8

Sitokin-nosiseptör Doku hasarını takiben plazmadan koagülasyon zincirinin aktivasyonu ile açığa çıkan bradikinin,immun hücrelerden TNF-α stümüle eder TNF-α endotel permiabilitesini artırır ve proinflamatuvar sitokinleri stimule eder IL-1 β en güçlü hiperaljezik sitokindir

Sitokin-nosiseptör2 IL-1-β ve IL-6 siklooksijenaz ve prostoglandin üzerinden hiperaljezi IL-8 sempatik etki ile noradrenalin üzerinden etki TNF-α, IL-1 β, mast ve T hücrelerinden sinir büyüme faktör(NGF) salınımını artırarak inflamasyonu daha da artırır

Sitokin-periferik sinir Periferik sinir hasarı lokal inflamatuvar cevap oluşturmaktadır Lokal immun cevap,intranöral olarak bulunan immun hücreler ve Schwan hücreleri ve dolaşımdan gelen proinflamatuvar sitokinler ,reaktif oksijen ürünleri(ROS)ve nitrik oksit(NO) salgılamaktadır. TNF-α ve IL-1β nöral eksitasyonu artırmakta ve nöropatik ağrıyı başlattığı bilinmektedir

Sitokin-periferik sinir2 İmmun uyarıcı zimosan ile yapılan çalışmada TNF–α ,IL-1β,reaktif oksijen ürünlerinin salgılandığı gösterilmiştir Hasarlı bölgede TNF-α, IL-1β bloke edildiğinde hiperaljezi azalmaktadır. Proinflamatuvar sitokinlerin sinir boyunca taşınıp,taşınmadıkları? Nöröpatilerde kas ağrılarında TNF-α’nın kas dokusunda biriktiği

Omurilik-sitokinler Omurilikte glial hücrelerden önce TNF-α salınmakta buda IL-1,IL-6 ve IL-8 yapımını artırmaktadır. Kısa bir müddet sonra tüm omuriliğe yayılmaktadır(glial uyanma)

Santral immun aktivasyon Glial hücrelerin aktifleşmesi,glialardan salınan sitokinler sensoryal nöronlarda hipereksitasyona neden olmakta ve nöropatik ağrıyı başlatmaktadır.

İmmun aktivasyon Periferik immun aktivasyon nasıl oluyor da spinal düzeyde immun cevabı başlatıyor?

İmmnun aktivasyon, Kan yolu zayıf bir olasılıktır Proinflamatuvar sitokinler büyük moleküller, kan –beyin engeli(KBB) geçemezler aktif transport KBB olmadığı yerler, Beyin damarları reseptörüne bağlanarak ,prostoglandin gibi küçük lipofilik mediatörler kullanarak

İmmnun aktivasyon2 Nöral yol Patojen ile aktive olan periferik immun hücrelerden salınan IL-2 N. Vagus’u doğrudan veya paraganglia’ları yapıları dolaylı uyarır. Vagal yolla N Traktüs Solitarius-hipokampus ve hipotalamus paraventriküler nükleusuna gönderilir.Bellek ve kognitif disfonksiyon olur Diğer taraftan Rafe nükleusunda P maddesi ,glutamat salgılanır.

Klinik bilgiler Kollojen doku hastalığı olan hastalarda sinovyal TNF-α ağrı şiddeti ile ilgilidir Kranio-mandibuler disfonksiyonda sinovyal sıvıda IL-1 ve TNF-α yüksek Disk hernisi operasyonu sonrası ağrının şiddeti ile IL-6 seviyesi paralellik göstermiştir. Artritlerde IL-1 yüksek Akut vaskülitik nöropatide IL-6 yüksek

Periferik sinir-immun cevap Periferik sinir hasarlanması dorsal kök ganglionunda(DRG) ,omurilik dorsal ve ventral boynuzda immun hücreleri aktive eder. Makrofaj ,T hücresi,mast hücreleri hasarlı bölgenin distaline doğru yayılır

Schwann hücresi prolifere olur Rejenere aksonlar için yol gösterici olur Hasarlanma önceci DRG makrofajlar ve birkaç T lenfositi varken , hasarlanma sonrası bu hücrelerde belirgin artış olur

Makrofajlar primer duyusal nöronların gövdesindeki uydu hücreleri kılıf gibi sarar Uydu hücreler prolifere olur, Glial asidik protein ekpresyonu artar Hasarlanmadan 1 hafta sonra omurilik ön boynuzda motor nöronların etrafında mikroglial hücreler artar Dorsak kök ganglionunda masif glial hücre aktivasyonu olur

Wallerian dejenerayon - inflamasyon Makrofajlar ve Schwann hücreleri matriksmatelloproteaz salgılar ve kan beyin barierini bozar Hasarlı dokunun proksimalinden salınan CGRP, P maddesi, bradikinin, ve NO hiperemi ve şişme yapar Bu da monosit ve T hücrelerinin bu bölgeye invazyonuna yol açar

Wallerian dejenerayon – inflamasyon 2 CCL2 ,CCL3 kemokinler salınır ,lezyon bölgesinde monositlere rehberlik yapar Makrofajlar ve monositlerden prostoglandin,sitokinler( IL-1β,IL-6, IL-18,TNF,LIF(lökemi inhibitör fakför) salınır TNF ‘in makrofajlar üzerinde otokrin etkisi vardır.Buda TNFR1 aktivasyonu ile sitokin sentez ve salınımını artırır

Wallerian dejenerayon – inflamasyon 3 Hasarlamadan birkaç dakika sonra neurogulin akson membranından growth faktör gibi eksprese edilir Neurogulin heteromerik reseptör ERBB2 ve muhtemelen Schwann hücresindeki ERBB3’ ü bağlar ERBB2 erken aktivasyonu demyelinizasyon ,geç dönemde ERBB2,ERBB3 aktivasyonu ile Schwann hücre proliferasyonu olur

Wallerian dejenerayon – inflamasyon 4 Schwann hücreleri nörotrofik faktörler ,NGF, GDNF,prostoglandin ve sitokin salgılar Bunlar nosiseptörleri sensitize eder ve duyusal nörön gen eksperyonunu module eder

Arka kök ganglionu(DRG) aktivasyonu Makrofajlar TTX resistan voltaj bağımlı sodyum kanallarını TNF-TNFR-1 üzerinden,P38 MAP kinaz ile module eder Nosiseptör aktivite purinerjik P2RX2 ve P2RX3 aktivasyonu ile module edilir P2RX7 aktivasyonu makrofajlardan sitokinleri salgılar(IL-1β,IL-6 ,LİF)

Makrofajdan salınan IL-6 arka kök ganglionuna doğru sempatik sinir filizlenmesini uyarır. Uydu hücrelerden salınan NGF,nörotrofin 3 ile geniş çaplı duyusal nöronları etrafında belirgin olarak noradrenerjik lifleri şekillendirir

Mikroglia ve astrosit aktivasyonu Mikroglial düzenlenme TLR2 ve TLR4 içeren sinyal yolları CCL2 kemokin üzerinden olmaktadır Fractalkine ,nöronal bir protein,kemokin fonksiyonu görür. CX3CR1 üzerinden astrosit ve mikrogliaları etkiler

Fractalkine Nöropatik ağrıdan sorumlu İntratekal enjeksiyon mekanik allodini ve termal hiperaljezi Siyatik ve spinal sinir ligasyonundan sonra oluşturulan mekanik allodini CX3CR1 karşı nötralizan antikor verilmesiyle geciktirilmektedir.

Hasarlamna sonrası ATP bağlayan purinerjik reseptör P2RX4 mikroglia aktivasyonu yapıyor Aktive mikroglia BDNF salgılar. Bu da arka kök de lamina 1 de bir grup nöronda GABA erjik inhibitör etkiyi tersine çevirir

Yeni tedavi seçenekleri İmmun ve glial modulasyon Florositrat(toksik) Propentoksifilin Teruflunomid Minosiklin Etanercept Talidomid Tip 2 kannabinoid reseptörleri(CB2) P38 MAP kinaz inhibitörleri P2RX2,P2RX3 selektif antagonisleri P2RX3 ve P2RX7 inhibitörleri

Pentoksifilin Mikroglia ve asrosit aktivitesini ve proliferasyonunu inhibe eder. Siklik nükleotidleri artırır.

Minosiklin MMP inhibe eder iNOS ekpresyonunu P38 MAP kinaz fosforilasyonu suprese eder Apoptoz ve nöronal nekrozu engelliyor

Teruflunomid R Artrit kullanılan immunsupresif Pürin sentezini bloke eder Uzamış tedavide motor ve sensoriyal nöropati riski artar ve kullanımını sınırlar

Etanercept IL-1 reseptör antagonisti Nöropatik ağrı benzeri davranışları azaltıyor

Talutomid TNF sentezini azaltır IL-10 azaltıyor Analjezik etki yok

özet-1 Nöropatik ağrıda periferik ve santral immun sistem aktivasyonu Glia ve astrosit aktivasyonu, Proinflamatuvar sitokinlerin salınımı Kemokinlerin salınımı, Na+ kanallarının ekspresyonu, Sempatik sinir filizlenmesi GABAerjik etkinin azalması

özet- 2 İmmün mekanizmaların anlaşılması nörapatik ağrı tedavisinde yeni ilaçların kullanıma girmesine yol açacaktır.