AAM tedavisinde yenilikler ve tanıda Ürodinaminin yeri Prof. Dr. Rahmi ONUR Marmara Üniv. Tıp Fakültesi Üroloji AD- İstanbul

AAM’de Ürodinami Tanıda ürodinamik doğrulamaya ihtiyaç var mı?... Ürodinami, AAM’li hastalarda DAA’ni göstermeyebilir. Tanıda ürodinami gerekli mi? Guralnick ML et al, Int Urogynecol J 2010

Neden Ürodinami? “Mesane güvenilmez bir tanık” Mesane: semptomlar mesaneye özgü değil Hasta: sosyal durum, semptomlardan utanma, yaş, cinsiyet, ırk, vb gibi kısıtlayıcı nedenler Hekim: Semptom-hastalık ilişkisini belirlemede yetersizlik Turner Warwick 1979, Chapple CR, 2nd Female & Funct. Reconstr. Course, Berlin 2009

Neden Ürodinami? DAA: - Erkeklerde % 69, kadınlarda % 44 (kontinan) İnkontinan erkeklerde %90, inkontinan kadınlarda %58 DAA Düşük akım hızı, yüksek PVR varlığında AAM tanısı ZOR! Erkeklerde obstrüksiyon mu? AAM mı? Yalla & Sullivan J Urol Urogynakol 2007

Lee SR, et al. Urology, 2010

Kime Ürodinami? Herkese DEĞİL!!!… Mixed inkontinans (stress and urge) Kompleks öykü ( ilaç, önceki cerr., travma ….) Ayırıcı tanı: Interstisyel sistit, gizli nörojen mesane, mesane çıkım obstr. Önceki başarısız tedaviler Yetersiz mesane kontraktilitesinde DAA Artmış PVR Anormal uroflowmetry Dirençli AAM İleri düzey tedavi: (Botulunim toxin, neuromodulation, augmentation/urinary diversion)

AAM’de Ürodinami bulguları Daha çok sıkışma daha düşük kapasiteli mesanede Daha fazla sensitivite UDS ile kanıtlanan AAM daha şidettli?? DAA’li hastalar daha çok ,inkontinan Guralnick ML, et al. Int Urogynecol J, 2010

AAM’de Ürodinami bulguları 146 kadın hasta: %54 DAA İlk DAA : ortalama 140 mL DAA’li kadın: daha düşük maksimum işenen hacim DAA olmayan kadınlarda: daha az kaçırma atağı sayısı DAA’li kadınlar daha yaşlı olma eğiliminde

Ürodinami ve AAM tedavisi Tanıda katkı ve tedavi stratejisini değiştirme : infravezikal obstrüksiyon, azalmış kontraktilite ve DAA birlikteliği, mikst tip inkontinans, prolapsus Ürodinami ile AAM gösterilmesi ek patolojisi olmayan hastada tedavi stratejisini değiştirir mi?

Ürodinami: Niye her hastada DEĞİL?

Ürodinami ile AAM doğrulanması tedavi stratejisini değiştirir mi? Prospektif çalışma, 356 hasta DAA’li hasta DAA olmayan. ( %76) (%24) Oxybutynin (6-8 hf)

Çok merkezli (42 centres), çift-kör randomize, plasebo-kontrollü çalışma Objektif gösterilen AAM ve gösterilemeyen AAM (DAA) hastalarda Tolterodin etkinliği 307 AAM hastası

a b Başlangıç işenen volümde değişme (a) işeme sıklığında azalma, ortalama işeme sayısında azalma her iki grupta AYNI!

All underwent video-cystourethrography 4500 women with LUTS All underwent video-cystourethrography 843 (%18.7) AAM – semptomatik tanı- sonra UDS Sonuç: % 54.2 DAA, % 8 işeme bozukluğu % 13.3 ↑ PVR, %20.8 ürodinamik SÜİ Digesu GA, et al. Neuurol Urodynamics, 2003

% 72 DAA’li hastanın AAM semptomları yoktu. UDS : % 72 DAA’li hastanın AAM semptomları yoktu. Bu hastalar ürodinami yapılmasaydı antikolinerjik tedavi almayacaklardı. Ürodinami % 8 işeme zorluğu saptadı. BU durumda ilaç verilmesi engellenerek muhtemel retansiyon engellenmiş oldu. UDS ile % 20.8 SÜİ. Ürodinami AAM semptomları dışında kalan AÜSS etyolojisini belirlemede ÇOK YARDIMCI! Digesu GA, et al. Neuurol Urodynamics, 2003, Radley SC, et al. J Urol 2001

AAM’de Ürodinami Erkekte infravezikal obstrüksiyon ayırıcı tanısı Çocukluk çağı GU hastalıklar R/o IC, kronik pelvik ağrı R/o gizli nörojenik mesane R/o DAA ve azalmış kontraktilite Karışık inkontinans Başarısız ampirik tedavi İlave işlem, tedavi (invazif tedaviler)

Sonuç: Evet Ürodinami! Sadece semptomlarla DAA tanısı konamaz AÜSS ları olana hastalarda infravezikal obstrüksiyon, işeme bozukl. ve şiddetli AAM tanısı daha kolay konulur. Kompleks olgu ( ör. Detrüsör hipokontraktilitesinde) ve ileri tedavi planlanıyorsa (Botox, SNM, ogmentasyon) Diğer patolojilerin tanısı; AÜSS’ nin diğer etyolojilerini bulmada yararlı. Gereksiz medikasyondan kaçınma ( obstrüksiyon varsa antikolinerjik kullanmama...)

Sonuç: Hayır, Ürodinami yapmayalım! Pahalı, az da olsa invazif %10-50 vakada tanıya katkısı yok (AAM için) Tanıda sensitivite katkısı az Tedaviden önce tanıya ulaşmak için ısrarcı olma tedaviyi geciktirebilir. Ürodinamide DAA göstermek tedavi protokolünü (antikolinerjik) değiştirmez Normal Ürodinami bulguları olan AAM ve anormal bulgu saptanan hastalarda tedavi yanıtı aynı..

Kılavuzlar eşliğinde AAM tedavisinde Yeni ne Var? Farmakolojik yeni ajanlara ait öneriler Doz esnekliği olan ajanlar öncekilerden iyi mi? Botulinum toksin, PTSS ve Sakral Nöromodülasyon: 3. basamak Farklı ilaçlar, formlar

PTKE, hiç bir şey yapmamaktan İYİ! Tedavi etmede YETERSİZ! Duloksetin kadar İYİ! Oksibutininden daha iyi tolere ediliyor! BİRİNCİ basamak tedavi!!

- Hiçbir antimuskariniğin diğerine etkinlik üstünlüğü YOK! Uzun salınımlı formlar Tercih edilmeli! Yüksek doz antimuskarinikler öncül formlardan daha etkin, ama daha çok yan etki!

- Kognitif açıdan yaşlılarda RİSK! Yaşlılarda mümkünse ÖNCE ilaçsız tedavi! Kognitif olarak düşkün hastalara DİKKAT! Kognitif fonksiyonlar aslında ek ilaçlarla etkileşime BAĞLI!

Farmakolojik Tedavilerde Yenilikler. Antimuskariniklerin etkinliği en üst düzeyde mi? Esnek doz stratejileri: Darifenasin 7.5-15 mg, Solifenasin 5 ve 10 mg, Fesoterodin 4 ve 8 mg Yeni reseptör agonistleri ( Mirabegron) Daha çok mesaneye selektif ajanlar Farklı uygulama teknikleri (intravezikal, cilt) Yeni yollarla uygulamalar (oksibutinin vajinal ring)

Mirabegron: selektif beta 3-adrenerjik reseptör agonisti Özellikle depolama fazında b3-Ars üzerinde etkili ( insan mesanesindeki en yaygın b3 )

Mirabegron 50 ve 100 mg: İnkontinans atakları, işeme sayısında anlamlı azalma (p < 0.05). Mirabegronla iki güvenlik unsuru: Nörolojik yan etkiler az- kognitif etkiler, başağrısı, uykusuzluk daha az. İşeme fazında etkileşim yok, kontraktilite etkilenmemekte. (BPO lu hastalarda avantaj)

Mirabegron ilaç devamliligi Source: CSD Patient Data, Cegedim Strategic Data UK Ltd, March 2014

efficacy of mirabegron 50 mg in OAB patients is similar to the efficacy of most approved antimuscarinics drugs in the general OAB population, as well as in the incontinent population and that solifenacin 10 mg is significantly superior to mirabegron in reducing micturition and UUI episodes per 24 h. However, mirabegron 50 mg had the most favourable tolerability profile, with an incidence of dry mouth and constipation similar to placebo and a significantly lower incidence of dry mouth compared with all antimuscarinics. Therefore, with efficacy similar to most antimuscarinics and a more favourable tolerability profile, mirabegron has the potential to optimise the efficacy tolerability balance for an OAB patient.

Antimuskarinik Tedavide Yeni Ne var? Yüksek M3 selektivitesi A- İmidafenasin ( Japonya 2007): M1 ve M3 > M2 Solifenasinden daha tolerabl. B- Tarafenacin : M3>M2 Kardiyak M reseptörlere olan afinite 200 kat daha az! C- YENİ!!! PSD-506 ve SMP-986: Hem M2 hem M3 blokerleri AÜSS iyileşme Non-selektif M reseptör blokeri ve Na kanal blokajı ile afferent inhibisyon Daha az yan etki!

Antimuskarinik Tedavide Yeni Ne var? D- YENİ!!! Tolenix TM Tolterodin ve Pilocarpine kombinasyonu Ağız Kuruluğu – açısından anlamlı azalma..

Desmopressin ve Solifenasin kombinasyonu Antimuskarinik Tedavide Yeni Ne var? E- YENİ!!! Desmopressin ve Solifenasin kombinasyonu 31 hasta yalnızca 5 mg Solifenacin, 37 hasta solifenacin 5 mg + desmopressin 0.2 mg

YENİ!!- MK-4618 ve MK-0634 ( Merck Sharp & Dohme) Ritabegron ( Kissei Pharmaceutical) FAZ II ÇALIŞMALAR Solabegron ( GlaxoSmithKline) TRK-380 VE AJ-9677: Pre-klinik çalışmalar devam ediyor.

K+ kanal açıcıları K+ kanalları, hücre zarı potansiyeli ve aksiyon potansiyellerinin repolarizasyonunu sağlayan ve bu yolla kontraktilitede etkili olan bir grup hücre zarı proteinleridir.(51) Bu nedenle yeni araştırılan tedavi seçenekleri için uygun bir hedef oluşturmaktadır. ATP sensitif K+ kanal açıcı moleküllerin in vitro modellerde spontan oluşan mesane kasılmalarını engellediği belirtilmiştir.(17) Ca+2 ile aktive olan K+ kanallarının da mesanenin fazik kontraksiyonları üzerinde etkisi olduğu öne sürülmüştür.(17) NS-8 ajanının faz II çalışmasında afferent sinir aktivitesini etkileyerek pollaküri ve inkontinans tedavisinde etkin olduğu ileri sürülmektedir.(17) Serotonin (5- Hidroksitriptamin: 5-HT) reseptör modülatörleri 5-HT, santral ve periferal işeme regülasyonunda rol alan diğer bir nörotransmiterdir.(52) Serotoninin insan detrusor kas dokusunda nöronal kontraktil cevabı arttırdığı belirtilmiştir. 5-HT1A antagonistleri ile yapılan faz II çalışmalarda mesane kontraktilitesi etkilenmeden mesane kapasitesinde artış ve işeme sıklığında azalma tespit edilmiştir.(17) 5-HT4 reseptör antagonistlerinin, insan detrusor kasından asetilkolin salgılanmasında uyarıcı rol oynadığı belirtilmiştir.(53,54) Bu etkinin selektif 5-HT4 antagonisti olan piboserod (SB 207266) ile engellendiği gösterilmiştir.(53-56)

Nörokinin antagonistleri Nörokinin (NK) veya takikininler insan santral ve periferal sinir sisteminde yaygın olarak bulunan nöropeptitlerdir. Mesanenin kronik inflamatuar hastalıklarını takiben veya mesane disfonksiyonlarında hem nörokinin seviyelerinde hem de nörokinin içeren liflerde artış olduğu saptanmıştır.(57,58) NK1 antagonistlerinin intratekal uygulanımı sıçanlarda ve domuzlarda mesane hiperrefleksisini azalttığı, bu yüzden NK1 reseptörleinin mesaneden supraspinal bölgelere nosiseptif iletimde ve işeme refleksinde rol aldığı ileri sürülmüştür.(59,60) Buna ek olarak NK2 reseptörlerinin NK ile tetiklen mesane kontraksiyonlarına neden olduğu belirtilmektedir.(61) α1-adrenoreseptor antagonistleri Prostat üzerindeki etkilerini α1A alt tipi ile gerçekleştirirken, mesanedeki etkileri α1D alt tipi ile gerçekleşmektedir. Naftopidil (selektif α1D reseptör antagonisti) ve tamsulosinin (selektif α1A ve α1D resptör antagonisti) randomize çapraz karşılaştırılmalı bir çalışmasında uluslararası semtpom skoru, maksimum idrar akım hızı ve işeme sonrası kalan idrar miktarlarını gruplar arasında fark olmaksızın düşürdüğü belirtilmiştir.(62) COX/ prostanoid reseptör antagonistleri Bu ajanların mesane kontraktilitesini azalttığı ileri sürülmüştür. Sprem ve ark., non-selektif COX inhibitörü olan ketopurifenin intravezikal uygulanımı ile AAM’li hastalarda hem semptomatik hem de ürodinamik düzelme kaydetmişlerdir.(63) Fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri cAMP oluşumunu uyaran ya da NO/cGMP sistemi üzerinden etki eden ilaçların detrüsör da dahil olmak üzere tüm düz kaslarda gevşeme sağladığı bilinmektedir.(64) PDE inhibitörlerinin DAA tedavisinde kullanımlarına olan ilgi son dönemde giderek artmaktadır. Vardenafil’in rat mesane afferent aktivitesini düşürdüğü, alfuzosin ve tadalafilin de birlikte uygulanımının ise insan detrüsör kas gevşetici rolü olduğu son dönemde yapılan çalışmalarda ortaya konmuştur.(65,66) PDE-5 inhibitörleri ile erkeklerde erektil disfonksiyon ve alt üriner sistem semptomlarında iyileşme bildirilse de, AAM’li olgularda kullanımı konusunda henüz net veriler mevcut değildir.(67)