Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklarda Tedavi ve Moniterizasyon Dr. Aydın Çorakçı Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar (GTN) Mol Hidatidiform Komplet (KHM) Parsiyel (PHM) İnvaziv Mol Koryokarsinom (KK) Plasental Site Trofoblastik Tümör (PSTT)/ Epiteloid Trofoblastik Tümör (ETT)

Tedavi Öncesi Değerlendirme Hastalar anemi, toksemi ve hipertiroidizm gibi medikal problemler açısından değerlendirilmeli Tam fizik muayene Kan grubu, tam kan Tiroid fonksiyonları Karaciğer fonksiyonları Böbrek fonksiyonları Akciğer grafisi

Molar Gebeliklerin Yönetimi Mol Hidatiform Tercihan ultrason eşliğinde Suction-küretaj Yeterli evakuasyon Perforasyonun önlenmesi 16 haftadan büyük gebeliklerde trofoblastik embolizasyon riski fazla Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360:1639-1645 Pulmoner trofoblastik embolizasyon riski nedeniyle servikal olgunlaşma için prostaglandinler verilmemeli Tidy JA, Clinical guidline 38. 2004 Rh uygunsuzluğu olanlarda Anti-D immün globulin

Molar Gebeliklerin Yönetimi Mol Hidatiform Fertilitesini tamamlamış ve metastatik hastalığı olmayanlarda: Histerektomi Oksitosin, prostaglandin ve histerotomi önerilmemektedir Aşırı kanama Enfeksiyon Molar doku retansiyonu Artmış postmolar gestasyonel trofoblastik neoplazi insidansı Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360:1639-1645

İkiz Gebelikler 1/20 000-100 000 gebelik Genelde yaklaşım gebeliğin sonlandırılması Düşük başarılı sonuç olasılığı Artmış GTN riski

77 Komplet mol hidatiform vakası 28 gebelikte 24 hafta ve sonrasında doğum 7 İntrauterin ölüm 1 neonatal ölüm 20 canlı doğum (%26) Kanama, preeklampsi, tirotoksikoz ve erken doğum riski biraz artmış Maternal ölüm yok Sebire NJ, Lancet 2002;359:2165-2166 90 vakada %57 doğum ISSTD 2013

Postmolar Gestasyonel Trofoblastik Neoplazi Komplet Mol Hidatiform %15-20 Parsiyel Mol Hidatiform %0.5-1 Bagshawe KD, Lancet 1986;328:673-677 Seckl MJ, Lancet 2000;356:36-39 Hancock BW, J Reprod Med 2006;51:764-766

GTN Açısından Yüksek Risk Grubu Evakuasyon öncesi hCG düzeyi >100 000IU/L Uterus boyutu >20 hafta Teka lutein kist çapı >6 cm Yaş >40 Berkowitz RS, N Engl J Med 2009;360:1639-1645 Savage PM, J Obstet Gynecol 2013;33:406-411

Proflaktik Kemoterapi %80 hasta gereksiz toksisiteye Takip zorunluluğu İlaca dirençli hastalık GTN gelişen hastalarda kemoterapi ile % 100 remisyon Metotreksat veya Aktinomisin kullanımı molar gebelik sonrası GTN riskini düşürüyor: %3-8 Fung J, Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD0077289

Proflaktik Kemoterapi Sonuç Önerilmiyor Takibin sorun olabileceği hasta gruplarında uygulanabilir

hCG Moniterizasyonu Haftalık serum hCG düzeyleri Ardarda en az iki sonuç negatif çıkana kadar Komplet mol hidatiformda aylık serum hCG düzeyleri 6 ay takip Parsiyel mol hidatiformda takip sonlandırabilir GTN riski 1/3000’den az ISSTD 2013

hCG Moniterizasyonu Uterin evakuasyondan sonra 56 gün içinde hCG’nin normale düştüğü vakalarda GTN gelişme riski azalmıştır. Sebire NJ, BJOG 2007;114:760-762 hCG düzeyi normal <56 gün Evakuasyon tarihinden itibaren 6 ay moniterize edilir hCG düzeyi normal >56 gün hCG düzeyi 56 günden sonra normale indiğinden günden itibaren 6 ay moniterizayon Sebire NJ, BJOG 2007;114:760-762

hCG hCG a ve b subuniteleri içerir Gebelikte b subunitesi intakttır ve özellikle ilk trimestrde hiperglikolize (hCG-H) haldedir Kansere bağlı b hCG değişik formlarda bulunabilir Free b hCG Nicked free b b-core c-terminal peptid

hCG Yalancı pozitiflik: heterofil antikorlarla çapraz reaksiyon İdrar hCG bakılması ile sorun halledilir Yalancı negatiflik daha önemli bir sorun Tanıda gecikme Kemoterapinin daha erken kesilmesi Gestasyonel trofoblastik hastalıkta güvenle kullanılabilecek tek kit: Siemens Immulite (Deerfield, IL, USA)

Kontrasepsiyon En az 6 ay kontrasepsiyon Kombine oral kontraseptifler endojen LH’ı baskılayarak hCG ile etkileşimini engeller Deicas RE, Obstet Gynecol 1991;78:221-226 Düşük doz, desogestrel içeren kombine oral kontraseptiflerin GTN riskini arttırmadığı kabul edildi ISSTD 2013

Molar Gebelik Sonrası Kemoterapi FIGO Kriterleri Haftalık takipte; en az 2 hafta ve en az 3 ölçümde hCG düzeylerinin artması (0, 7 ve 14 günler) Haftalık takipte; en az 3 hafta ve en az 4 ölçümde hCG düzeylerinin plato çizmesi (0, 7, 14 ve 21. günler) Histolojik tanının koryokarsinom olması Metastaz tespiti Tedaviden 6 ay sonra hCG’ nin negatifleşmemesi Ngan HY, Int J Gynaecol Obstet 2003;83:175-177

Molar Gebelik Sonrası Kemoterapi Evakuasyondan 6 ay sonra hCG’ nin düşmeye devam etmesine rağmen normale gelmemesi Takibe devam klinik açıdan güvenli olabilir Agarwal R, Lancet 2012;379:130-135 Kan transfüzyonunu gerektiren ağır vajinal kanama Evakuasyondan 4 hafta sonra hCG düzeylerinin 20 000 IU/L düzeyinde olması Kohorn EL, A Prog Rep J Reprod Med 2002;47:445-450

Kemoterapi Öncesi Değerlendirme Anamnez, Fizik muayene Serum hCG Pelvik ultrason Gebeliğin ekarte edilmesi Uterin boyut ve hacmin ölçülmesi Pelvisteki yayılımın değerlendirilmesi Dopplerde pulsatilite indeksi tek ajan kemoterapiye rezistansın prediksiyonunda bağımsız bir parametre Agarwal R, Br J Cancer 2012;106:1089-1094 Akciğer grafisi

Kemoterapi Öncesi Değerlendirme Akciğer grafisi normal ise CT’ye gerek yok Olası mikrometastazlar prognozu değiştirmiyor Akciğer grafisinde patoloji var ise CT yardımcı olabilir Skorlamada sadece Akciğer grafisinde görülen lezyonlar değerlendirmeye alınır Ngan HY, Gynecol Oncol 1998;70:192-194 Akciğerde metastaz var ise tam evreleme Vücut CT Beyin MRI Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50

Kemoterapi Öncesi Değerlendirme Koryokarsinom veya PSTT/ETT Doppler pelvik ultrasonografi Vücut CT Beyin MRI Akciğer metastazı var beyin MRI normal ise: Lomber ponksiyon Serebrospinal sıvı/serum hCG oranı (normal <1/60) Seckl MJ Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50

FIGO 2000 Skorlama Sistemi Düşük risk 0-6 (%95) Yüksek risk >7 Prognostik faktör Skor 1 2 4 Yaş <40 >40 - Eşlik eden gebelik Mol Düşük Term Ara (ay) <4 4-6 7-12 >12 hCG (IU/L) <103 103-104 104-105 >105 Metastaz sayısı 1-4 5-8 >8 Metastaz yeri Akciğer Dalak, böbrek GIS Beyin Karaciğer En büyük tümör boyutu 3-5 cm >5cm Verilmiş kemoterapi Tek ajan >İlaç Düşük risk 0-6 (%95) Yüksek risk >7

FIGO Anatomik Evrelemesi Tanım I Uterusta sınırlı hastalık II Pelvis içinde yayılmış hastalık III Akciğer ve/veya vajene yayılmış hastalık IV Diğer metastazlar(karaciğer, böbrek, dalak, beyin) Plasental-site trofoblastik tümör ve epiteloid trofoblastik tümörler için

Düşük Riskli GTN’de Tedavi Evre I hastalarda sekonder D/C? İngiltere sonuçları: hCG< 5000IU/L Hastalık daha çok kaviteye doğru büyümüşse Komplikasyonlar Enfeksiyon Kanama Uterin perforasyon Seckl MJ, Lancet 2010;376:717-729 Histerektomi?

Düşük Risk GTN’de Kemoterapi MTX 50 mg IM/g veya 1mg/kg/g 1, 3, 4, 5inci günler FA 15 mg 24 veya 30 saat sonra 2, 4, 6, 8inci günler, 15 günde tekrar Seckl MJ Ann Oncol 2013;24:vi 39-vi50 ActD 1.25 mg/m2 iki hafta ara ile Osborn RJ, J Clin Oncol 2011;29:825-831 ActD 0.5 mg IV 5 gün 14 günde tekrar Alazzam M, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007102 MTX 50 mg/m2 haftada tek doz Osborn RJ, J Clin Oncol 2011;29:825-831 MTX 0.4 mg/kg/g (max 25 mg/g) 1-5 gün 14 günde tekrar Lurain JR, Am J Obstet Gyecol 1995;172:574-579

Düşük Risk GTN’de Kemoterapi Randomize olmayan retrospektif çalışmalarda remisyon oranı %50-90 Alazzam M, Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007102 İkincil veya üçüncül tedavi protokolleri ile remisyon yaklaşık %100 Lurain JR, J Reprod Med 2012;57:283-287 McNeish IA, J Clin Oncol 2002;20:1838-1844 Sita-Lumsden A, Br J Cancer 2012;107:1810-1814

Düşük Risk GTN’de Kemoterapi Serum hCG normale indikten sonra 6 hafta-3 kür konsolidasyon tedavisi verilmeli. 2 kür konsolidasyon tedavisi sonrası nüks riskinde iki kat artış tespit edilmiş Lybol C, Gynecol Oncol 2012;125:576-579

Metotreksat’a Direnç İki ardışık ölçümde hCG’nin yükselmesi veya üç ardışık ölçümde plato çizmesi Serum hCG düzeyi <300IU/L ise Aktinomisin’e dönülebilir Serum hCG düzeyi >300IU/L ise yüksek riskli hastalık gibi tedavi edilmesi önerilmekte Sita-Lumsden A, Br J Cancer 2012;107:1810-1814

Yüksek Riskli Hastalıkta Tedavi Kemoterapi Radyoterapi Cerrahi

Yüksek Riskli Hastalıkta Tedavi hCG normalleştiği zaman 6 hafta-3 konsolidasyon tedavisi EMA-CO Kemoterapötik ajan Doz 1.Gün Etoposit Aktinomisin D Metotreksat 100mg/m2 İV 30 dakikada 0.5 mg İV bolus 300mg/m2 İV 12 saatte 2.Gün Folinik asit 15 mg İV veya oral 12 saat ara ile 4 doz, metotreksattan 24 saat sonra 8.Gün Vinkristin Siklofosfamid 1 mg/m2 İV bolus 600 mg/m2 30 dakikada Deng L Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD005196

EMA-CO 5 yıllık sağkalım %75-90 Karaciğer ve beyin metastazı var ise %10 Bower M, J Clin Oncol 1997;15:2636-43 Crawford RA, Br J Obstet Gynaecol 1997;104::105-09

EMA-CO’ya direnç varsa veya nüks oluşmuşsa EMA-EP Kemoterapötik ajan Doz 1.Gün Etoposit Aktinomisin D Metotreksat 100mg/m2 İV 30 dakikada 0.5 mg İV bolus 300mg/m2 İV 12 saatte 2.Gün Folinik asit 15 mg İV veya oral 12 saat ara ile 4 doz, metotreksattan 24 saat sonra 8.Gün Sisplatin 150 mg İV 75 mg/m2 İV %75 başarı ama çok toksik

EMA-CO’ya direnç varsa veya nüks oluşmuşsa TP-TE Kemoterapötik ajan Doz 1. Gün (TP) Paklitaksel Sisplatin 135mg/m2 İV 60 mg/m2 İV 15. Gün (TE) Etoposit 150mg/m2 İV Daha az toksik

Yüksek Riskli Hastalıkta Cerrahi İlaca dirençli vakalarda 1 (bazen 2 veya 3) metastaz cerrahi olarak eksize edilebilir PET-CT aktif reziduel hastalığın belirlenmesinde kullanılabilir Mapelli P, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013;40:505-513 Histerektomi kemoterapi süresini azaltabilir Kanama durumunda anjiografik embolizasyon yetersiz kalır ise Mangili G, Int J Gynecol Cancer 2014;24:S109-S116

Beyin Metastazının Yönetimi EMA-CO ‘da metotreksat dozu 1 g/m2 ye çıkarılıyor CO ile beraber intratekal metotreksat 12.5 mg veriliyor veya kemoterapiye ardışık tüm beyin ışınlaması? Kemoterapi sonrası Stereotaktik radyoterapi veya g-knife tedavi Nöroşirurji Kanama kontrolu İntrakranial basıncı azaltma

Ultra-Yüksek Riskli Hastalığın Yönetimi İleri evre hastalar Organ yetmezliği riski veya yetmezliği olan hastalar Karaciğer tutulumu Santral sinir sistemi tutulumu EMA-CO ya da diğer multiajan kemoterapi rejimlerini başlamak erken ölümlere neden olabilir Ciddi kanamalar Organ yetmezliği Alifrangis C, J Clin Oncol 2013;31:280-286

Ultra-yüksek Riskli Hastalığın Yönetimi İndüksiyon tedavisi 1 ve 2inci günler Etoposit 100 mg/m2 ve Sisplatin 20 mg/m2 Haftalık 1-3 hafta süre ile Alifrangis C, J Clin Oncol 2013;31:280-286 Karaciğer ve beyin metastazı olanlarda sonrasında EMA/EP daha etkin 4 kür konsolidasyon tedavisi Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50

PSTT Yönetimi Yavaş gelişir Term gebelik, non molar düşük veya molar gebelikten yıllar sonra gelişebilir Prognostik faktörler Mitotik indeks Evre hCG düzeyleri Eşlik eden gebelikle hastalığın ortaya çıkışı arasındaki süre Schmid P, Lancet 2009;374:48-55 Geç metastaz yaparlar ve sıklıkla lenf nodu tutulumu görülür Feltmate CM, J Reprod Med 2002;47:337-341

PSTT Yönetimi Eşlik eden gebelikle hastalığın ortaya çıkışı arasındaki süre > 48 ay: Sağkalım % 0 (13 hasta ) <48 ay: Sağkalım %98 (49 hastanın 48’i) Schmid P, Lancet 2009;374:48-55

PSTT Yönetimi Gebelikten sonra 4 yıldan daha erken ortaya çıkan evre I vakalarda Histerektomi + bilateral salpingoooferektomi Şüpheli pelvik ve abdominal lenf nodu diseksiyonu Çocuk isteği olan fokal uterin hastalıkta fokal rezeksiyon + kemoterapi uygulanabilir Mikroskopik multifokal uterin hastalık Mikroskopik disemine hastalık Schmid P, Lancet 2009;374:48-55

PSTT Yönetimi Adjuvan kemoterapi (8 hafta EMA-EP veya TP-TE) hakkında kuvvetli kanıtlar yok Yüksek mitotik indeks Cerrahi sınıra 1 mm yakın hastalık varlığı Lenfovasküler invazyon varlığı Froeling FM, Curr Oncol Rep 2014;16:408-418

PSTT Yönetimi Metastatik hastalarda Histerektomi ve reziduel hastalığın rezeksiyonu + EMA- EP veya EMA-CO Schmid P, Lancet 2009;374:48-55 Gebelikten 4 yıl sonra ortaya çıkanlarda lokalize hastalık gibi görünse de yüksek doz kemoterapi uygulanmalıdır Seckl MJ, Ann Oncol 2013;24:vi39-vi50 Schmid P, Lancet 2009;374:48-55

Kemoterapi Sonrası Takip EMA-CO sonrası menopoz 3 yıl erken olur. Bower M, Eur J Cancer 1998;34:1204-07 EMA-CO ve metotreksat-folik asit tedavisi fertiliteyi etkilemez Kemoterapi sonrası gebelik oranı %85 Konjenital malformasyon riski artmamış Woolas RP, Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:1032-1035 Rustin GJS, Br Med J 1984;288:103-06

Kemoterapi Sonrası Takip Kemoterapi sonrası 1 yıl kontrasepsiyon öneriliyor Nüksü takip etmek Teratojeniteyi önlemek Yeni gebelikte erken dönem ultrasonografi Doğum sonrası 6-10.uncu haftalarda serum hCG düzeyleri

Kemoterapi Sonrası Takip Düşük/Yüksek Riskli Hastalarda Kemoterapi Sonrası Takip İdrar Kan 1. yıl 1-6 hafta Haftalık 2-6 Ay İki Hafta 7-12 Ay 2. yıl Dört Hafta 3. yıl Sekiz Hafta 4. yıl 3 Ay 5. yıl 4 Ay 5. Yıldan sonra 6 Ay Seckl MJ, Lancet 2010; 376: 717-729

Sonuç Suction Küretaj Anti-D proflaksisi FIGO skorlama sistemi (PSTT ve ETT hariç) FIGO skor 0-6 tek ajan MTX/FA veya ActD Düşük riskli hastalarda hCG normalizasyonundan sonra 6 hafta kemoterapiye devam FIGO skor >7 olan hastalarda multiajan kemoterapi (EMA-CO)

Sonuç Yüksek riskli hastalarda 6 hafta, karaciğer metastazı ve/veya beyin metastazı olanlarda 8 hafta konsolidasyon tedavisi Ultra yüksek risk GTN’lerde düşük doz etoposit ve sisplatin ile indüksiyon tedavisi Ultra yüksek risk GTN’lerde EP-EMA’da kullanılabilir

Sonuç Cerrahi kemoterapiye dirençli odakların çıkarılmasında kullanılabilir PSTT/ETT evreye ve prognostik faktörlere göre tedavi edilir Evre I hastalarda gebeliğin üzerinden 4 yıldan daha az süre geçmiş ise: histerektomi + pelvik nod örnekleme Metastatik veya gebeliği üzerinden 4 yıldan fazla geçmiş hastalarda multiajan ve yüksek doz kemoterapi önerilmekte

Dinlediğiniz için Teşekkür Ederim Dr. Aydın Çorakçı