Tümör İmmünolojisi b Ref: Abbas 2013, uptodate Mobeen Syed Dr. Yıldıran

Sunum Planı İmmün cevap Apopitoz Onkojen ve tümör süpresör gen Tümör tanımı ve etiyolojisi İmmün sürveyans-MHC1 Genel özellikler Tümör antijenleri Tümöre verilen immün cevap Tümörün immün cevapdan kaçışı Tümör immünoterapisi Dr. Yıldıran

Öğrenim Hedefleri Konağın neoplasm gelişiminden korunma mekanizmalarını sayabilmeli ve açıklayabilmelisiniz Dr. Yıldıran

İmmün Cevap Non-spesifik Spesifik Antigen sunucu hücre Abbas, 2003 Dr. Yıldıran Abbas, 2003

Antijen işleme CD4  IL-2, IFNG CD8  Perforin, granzym Antigen Presenting Cell Tm immünitesinin ana aktörü ER: Endoplasmic Reticulum Dr. Yıldıran

Apopitoz Nekroz: Travmatik hücre ölümü Apopitoz: Programlı hücre ölümü Aşırı apopitoz  atrofi yetersiz apopitoz  kontrolsüz hücre proliferasyonu = kanser Normal hücreler ekseriya apopitoza gider. Dr. Yıldıran

Onkogen ve Tümör Süpresör Gen Normal bir gen olan Proto-onkogen mutasyon veya aşırı ekspresyon ile onkojen haline gelir. Onkogene etki eden bazı faktörler kansere yol açar (Bcr/Abl). Tümör süpresör gen, veya antionkogen, hücrenin kansere dönüşmesini engeller. Mutasyona uğrarsa bu özelliğini kaybeder (p53). Dr. Yıldıran

Tanım Latincede şişlik Tümör veya neoplazma: hücrelerin anormal büyüme veya bölünmesi ile gelişen kitle Tümör hücresi: normal uyaranlara cevap vermeyen, apopitoza gitmeyen, aşırı çoğalan hücredir Klonalite: Tek bir progenitör hücreden kaynaklanır. Kanser: habis neoplazmdır, lenf veya kan yolu ile yayılır. Dr. Yıldıran

Tümör Etiyolojisi Irsi : Onkojen ekspresyonu Viral: - Human papilloma, herpes tip 2, HBV, EBV (DNA) - Human T-cell leukemia virus (RNA) Kimyevi: - Polisiklik hidrokarbonlar  sarcom - Aromatik aminler  karsinom - Alkilnitrozaminler  hepatoma Radyolojik: Ultraviyole & iyonize ışınlar Spontan: kontrolsüz hücre büyümesi Kronik inflamasyon risk faktörüdür (Barret özofagus, Crohn hastalığı, H. pylori vs) Dr. Yıldıran

Knudson çift vuruş hipotezi Dr. Yıldıran

İmmün Sürveyans Sürveyans gözlemek anlamına gelir. İmmün sistemin fizyolojik görevi tümörleri tanımak ve yok etmekdir. CD8 T hücreleri tümör hücresi yüzeyindeki MHC Klas I moleküllerini ve anormal antijenleri tesbit eder ve öldürür. NK (innate) hücreler ise tümör hücrelerinin yüzeyindeki azalmış MHC Klas I molekülleri tesbit ederek öldürür. Dr. Yıldıran

Tümör immünitesinin özellikleri Tümörler umumiyetle zayıf immünojenikdir. Tümörler immün sistemin kapasitesinin üstünde büyürler Kaçış için özel mekanizmaları vardır. Dr. Yıldıran

Tümör Antijenleri Evvelki sınıflama Tümör spesifik antijen: tümör hücrelerinde eksprese edilir, normal hücrelerde edilmez Tümör assosiye antijen: hem tümör hem de normal hücrelerde eksprese edilir. Dr. Yıldıran

Mutasyona uğramış onkogen veya tümör süpresör gen ANTİJENİN TÜRÜ ÖRNEK Mutasyona uğramış onkogen veya tümör süpresör gen Ras mutasyonu (karsinomların %10’u) P53 mutasyonu (Bütün tümörlerin yarısı) Aşırı eksprese edilen onkogenler HER2/Neu (karsinomlar, öz. meme) Normal hücrelerde sessiz genler Kanser/testis antijen (karsinomlar) Aşırı eksprese normal proteinler Tirozinaz, gp100, MART (melanoma) Onkogenik virüsler HPV, EBV Onkofetal antijenler CEA (CD66) Alfa Fötoprotein Glikolipidler ve glikoproteinler GM2, GD2 (melanoma) Diferansiyasyon antijenleri CD10 (CALLA) CD20 (Lenfoma) Prostat spesifik antijen Dr. Yıldıran

Tümör Antijenleri Dr. Yıldıran

Tümöre İmmün Cevap Innate Adaptive NK hücreler Makrofajlar T lenfositler Dr. Yıldıran

Tümörlere CD8 T hücre cevabı Dr. Yıldıran

Dr. Yıldıran

NK hücreler MHC Klas I antijen konsantrasyonunun azalmış olduğu hücreleri öldürür Bazı tümörler NK hücreleri için stimülatör ligandlar eksprese ederler. IL2, NK hücreleri aktive eder (lymphokine activated killer – LAK cells) Dr. Yıldıran

NK hücreler- ADCC Tümör hücre membranında ifade edilen antijenlere karşı üretilen antikorların bağlanması ile NK hücreler ve eozinofiller aktive olur  Tm apopitoz Dr. Yıldıran

Makrofajlar Makrofajlar kanserin yayılmasını hem inhibe edebilir hem de arttırabilirler. M1 Makrofajlar antitümör fonksiyonları vardır. Tümör kan damarlarında tromboza yol açan TNF üretirler. M2 Makrofajlar tümörü büyüten, damarlanmasını arttıran VEGF ve TGFb salgılarlar. Dr. Yıldıran

Makrofajlar CD8 ve NK hücreler tümör hücresini tesbit ettiklerinde aynı zamanda IFNg salgılar, bu da makrofajların aktive olarak tümör hücresini fagosite etmesine sebep olur. Dr. Yıldıran

T Lenfositler Adaptif tümör immünitesinin esası CD8 sitotoksik lenfositlerin (CTL) öldürmesidir. Bunun için CTL’ler antijen sunucu hücrelerin tümör antijenlerini çapraz sunmasına ihtiyaç duyar. Fakat, çoğu tümör hücresi T hücresi cevabı başlatmak için gereken kostimülatörü eksprese etmez. Dr. Yıldıran

Tümörün immün cevapdan kaçışı Tümör işleme: immün mekanizmalar tümör hücrelerinin yaşaması ve büyümesi ile sonuçlanan azalmış immüniteye yol açabilirler. Tümörler, normal immün sistem varlığında, immün sürveyansdan kaçabilmek için zayıf immünojenikdirler. Dr. Yıldıran

Tümörün üç kaçış mekanizması Dr. Yıldıran

Tümörün immün cevapdan kaçışı Bir başka açıklama; Tümör selektivitesi, yüzeyinde MHC1 veya Tm antijeni taşımayan klon ortadan kaldırılamadığı için ekspanse olur. Tm hücresinde TGFbR mutasyonu vardır, kendisi TGFb salgılar fakat reseptörü olmadığı için apopitoza gidemez. Dr. Yıldıran

Tümör immünoterapisi İmmün sistemin stimülasyonu Pasif immünoterapi Tümör antijeni kostimülatör (B7) ve sitokinlerle (IFNg, IL2) Tümör immünitesini arttırmak için inhibitör yolakları blokajı (CTLA-4) Pasif immünoterapi Adaptif hücre tedavisi Graft versus leukemia etkisi Tümör antikorları Dr. Yıldıran

Tümör antijenleri ile aşılama Dendritik hücre aşıları kanser hastalarını kendi tümörlerine karşı immünize etmek için kullanılmakdadır. Virüslere bağlı gelişen tümörler viral antijen veya atenüe viral aşılarla önlenebilir: Hepatit B, HPV profilaksi Dr. Yıldıran

İnhibitör yolakların kesilmesi İnhibitör lenfosit reseptörü (CTLA-4) bloke edilebilir, böylece CD8 T lenfositler tümörü yok edebilir. Fakat bu metod otoimmüniteye yol açar. İmmün sistemin nonspesifik stimülasyonu: BCG mikobakteri makrofajları tümör hücrelerini öldürmek üzere aktive eder. Mesane içine BCG uygulaması güncel kullanımdadır. Dr. Yıldıran

Pasif tedaviler Adaptif hücre tedavisi antitümör etkisi olan hücrelerin kültürde üretilerek naklidir (tecrübe aşamasında) Graft versus leukemia etkisi: lösemili hastaya kök hücre nakli esnasında alloreaktif T hücrelerin verilmesi tümör hücrelerinin öldürülmesine yol açar. Dr. Yıldıran

Antitümör antikorlar Antitümör antikorlar tümörleri mikropların ortadan kaldırılmasına benzer efektör mekanizmalarla yok ederler. Opsonizasyon Komplement aktivasyonu Antikor bağımlı sitotoksisite Dr. Yıldıran

Antitümör antikorlara örnekler Özgüllük Klinikde kullanım HER2/Neu (Herceptin) Meme kanseri (güncel) CD20 B hücreli lenfoma (güncel) CD25 T hücreli lenfoma (deneme) CEA GIS ve akciğer kanseri (deneme) GD3 gangliozid Melanoma (Deneme) Dr. Yıldıran

Reseptör Blokajı Dr. Yıldıran

Nöroblastoma Nöroblastoma, primitif sempatik ganglionlardan köken alan nöroblastik tümör spektrumu En önemli özelliği klinik spektrumunun değişken olmasıdır (spontan regression, agresif hastalık). Dr. Yıldıran

Kötü prognoza işaret eder. 1p delesyonu en sık görülen kromozomal değişiklikdir, burada muhtemelen tümör süpresör genler bulunmakdadır. 1p delesyonları MYCN onkogenin artması veya aşırı ekspresyonu ile bağlantılıdır. N-myc de denir. Kötü prognoza işaret eder. Dr. Yıldıran