YENİDOĞAN ANEMİSİNE YAKLAŞIMDA YENİLİKLER Prof Dr Nejat Narlı Çukurova Üniversitesi Neonatoloji Bilim Dalı Sayın Başkan, Değerli meslektaşlarım Ben de YD otoroumunda ,yenidoğan ünitelerinde önemli bir alanı, anemilere yaklaşımı tartışacağım.

SUNU İÇERİĞİ Giriş Prematüre anemisi Anemiye yaklaşım Transfüzyon Anemiyi –transfüzyonu azaltıcı önlemler- Eritropoietin Demir tedavisi

ANEMİ Eritrosit kitlesinin doku oksijen gereksinimini karşılayamaması Hb ya da Htc’nin postnatal yaşa göre 2 SD ↓ Neonatal aneminin etyolojisi: Kan kaybı Azalmış üretim Artmış ertrosit yıkımı Anemi, eritrosit kitlesinin doku oksijen gereksinimini karşılayamamasıdır. Neonatal anemi; hemoglobin yada hematokrit konsantrasyonunun postnatal yaşa göre 2 standart deviyasyonun altında olması olarak tanımlanır. Neonatal aneminin etyolojisi 3 ana kategoriye ayrılır. Kan kaybı Azalmış üretim Artmış ertrosit yıkımı Tüm bebeklerde doğumdan sonra Hb değerinde düşme olur: in utero göreceli hipoksik ortamdan göreceli hiperoksik ortama geçiş olmaktadır. Doku oksijenizasyonunun artması EPO konsantrasyonunun azalmasına, ve term bebeklerde 8-12. haftalarda görülen fizyolojik ve asemptomatik aneminin görülmesine neden olmaktadır. AOP, bu geçişin egzajere olup, patolojik yanıt şeklinde olmasıdır. BİLGİ Arteriyel oksijen içeriği: -Hb konsantrasyonu -Arteriyel Oksijen saturasyonu -Hb’nin oksijen taşıma kapasitesi (1.34 mL/gm Hb) -Az miktarda da oksijen eriyebilirliğine bağlıdır Dokulara oksijen artışı: -Kardiyak debi -Arteriyel oksijen saturasyonu -Hb konsantrasyonu iledir.

Prematüre anemisi 4-10. haftalarda ortaya çıkar 1200-1400 gr:…………. Hb: 8-10 g/dl >1200 gr……………………Hb: 6-9 g/dl 1-Yetersiz eritrosit üretimi 2-Eritrosit ömrünün kısa olması 3-Kan kaybı Prematüre anemisi (AOP) Tüm bebeklerde doğumdan sonra Hb değerinde düşme olur: in utero göreceli hipoksik ortamdan göreceli hiperoksik ortama geçiş olmaktadır. Doku oksijenizasyonunun artması EPO konsantrasyonunun azalmasına, ve term bebeklerde 8-12. haftalarda görülen fizyolojik ve asemptomatik aneminin görülmesine neden olmaktadır. AOP, bu geçişin egzajere olup, patolojik yanıt şeklinde olmasıdır. AOP, NN, hiporejenetatif anemi şeklinde olup, Hb konsantrasyonun önemli derecede azaldığı, EOP’nin düşük oluşu ile karakterize anemidir. Patofizyoloji: 1-Büyüyen PM bebekte yetersiz eritrosit üretimi 2-Eritrosit ömrünün kısa olması 3-Hemoliz veya kan kaybı Yaklaşık 80000 bebebekte 35-42 hafta (Geç PM ve term) ile 29-34 hafta arasındaki PM’lerde Hb ve Htc değerlerine postnatal yaşa göre 28. gune kdar bakılmış.

Prematüre anemisi 1-Yetersiz eritrosit üretimi mekanizma, büyüyen PM bebekte eritrosit üretiminin yetersiz olmasıdır. EPO’nun lıokalizasyonu ve RBC üretimi, gestasyon boyunca değişmektedir: KC’de başlayan EPO sentezi dereceli olarak böbreğe kaymaktadır. Gebeliğin sonunda EPO’nun major üretim yeri KC’dir. Embriyogenezde fetal ertitrosit üretim yeri: İlk haftalarda: Yolk salk Trimestr sonunda fetal KC Sonra kemik iliğinde üretim başlar 32. Haftada KC ve Kemik iliğinde 40. Haftada sadece kemik iliğinde Eritropoietik growth faktör sadece EPO değildir, ancak en önemlisidir. EPO, anemi ve hipoksiye yanıt olarak üretilir. EPO üretimini uyarmak için , fetal KC’de, fetal böbreğe göre anemi ve hipoksinin derecesi daha fazla olması gerekmekte, Hb konsantrasyonu, 6-7’e inmedikçe EPO sentezlenmemektedir. .. Böylece; ADDA bebeklerde (ki bunlarda EPO’nun halen en fazla üretildiği yer KC), anemi önemli derecede olmasına karşın yeni eritrosit üretimi olmamaktadır. (Fetal hayatta EPO’nun temel kaynağı KC’dir ve hipoksiye karşı KC’in O2 sensörleri nispeten duyarsız olduğundan PM’lerde EPO yanıtı künttür) Ayrıca, EPO’nun YD’da hızlı elimine olması, kemik iliğini kısa süreli uyarması ile sonuçlanmaktadır. Kİ, ‘deki eritroid pogenitorler, EPO’ya oldukça hassastırlar ancak demir depoları yetersiz ise, bu yanıt körelmektedir.

Prematüre anemisi 2-Eritrosit ömrünün kısa olması İntrasellüler ATP, karnitin, enzim aktivitesi ↓ -Lipid peroksidasyona hassasiyeti ↑ -Hücre membran fargmantasyona hassasiyeti ↑ 2-Eritrosit ömrünün kısa olması YD’ların ortalama eritrosit ömrü, erişkinlerin 1/3-1/2’si kadardır. (35-50 gun): Nedenleri: (Oksidan zedelenmeye hassasiyetin daha fazla olması) -İntrasellüler ATP, karnitin, enzim aktivitesi’nin azalmış olması -Lipid peroksidasyona hassasiyetin artış olması -Hücre membran fargmantasyona hassasiyetin artmış olması

Prematüre anemisi 3-Kan kaybı -Kordonun erken klemplenmesi -Tetkik için sık kan alınması: -Total kan volumunun %5-10’nun kaybı -PM bebeklerde ilk 2 hafta flebotomi %10-30 (10-25ml/kg/hafta) Yenidoğanlarda Tetkik için ilk hafta alınan kan: 0.9-39 ml İlk 4 hafta yapılan kan transfüzyonu : 33.3 ml/kg) Madsen A et al. Scand J Clin Lab İnvest 2000; 60: 125-32. Kan kaybı -Kordon klempleme zamanı Tetkik için sık kan alınması: total kan volumunun %5-10’nun kaybına neden olmakta Bir çalışmada tetkik için 2-4 ml/kg haftada kan kaybedilmekte : Tabi flebbotomi, GY’na, hastalığın ciddiyetine göre değişir.

Anemiye yaklaşımda yenilikler Transfüzyon Anemiyi –transfüzyonu azaltıcı önlemler- Eritropoietin Demir tedavisi

I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım <1000 gr bebeklerin transfüzyon gereksinimi İlk 2 hafta %50 Taburcu olmadan önce %80 Transfüzyon, NICU’nun yaygın uygulamalarından olup, özellikle ADDA bebeklerde sıktır. Uzamış NICU bakımın yanında sık örnek alma- flebotomi- bu problemi ekzajere etmektedir. ABD’de ÇDDA bebeklerde yıllık transfüzyon sayısı 38000 ‘den 36.900’e düşmüş, transfüzyon ortalaması ise 7’den 4.9’a düşmüştür.

I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Kan transfüzyonu riskleri Enfeksiyon Eritropoiezin baskılanması Graft versus host hastalığı Transfüzyon ilişkili akut akciğer hasarı Transfüzyon ilişkili dolaşım yüklenmesi Antikoagülan veya koruyucu maddelerin toksik etkileri Eritropiezis ve EPO düzeyini ↓ NEC Mally P et al. Am J Perinatol. 2006 Nov;23(8):451-8. Epub 2006 Sep 28. Kan trasnfüzyonunun zamanlaması ve etkisi konusunda tam bir görüş birliği olmamsına karşın, AOP’nin başlıca tedavisini kan transfüzyonu oluşturur. Kan transfüzyonu kararı, GY, hastalığın derecesi vs değişkenlik gösterir, ve enfeksiyon, hematolojik, immunolojik , metabolik komplikasyonları nedeni ile kolayca verilemez. Ayrıca stabil buyuyen PM’lerde, kan transfüzyonunun geç başlangıçlı NEC’e neden olduğu bildirilmiştir. , (Mally P et al. Association of necrotizing enterocolitis with elective packed red blood cell transfusions in stable, growing, premature neonates. Am J Perinatol. 2006 Nov;23(8):451-8. Epub 2006 Sep 28). EPO üretimi e eritropoiezisi azaltma etkisi geçicidir., bu etki kalıcı değildir. Bu nedenlerele transfüzyona karar veririken çok düşünülmelidir. Ancak, kısıtlı transfüzyon yapılmasına dikkat edilse bile; iatroejenik kayıplar ve kardiyorespiratuvar instabilite nedeni ile transfüzyon gereksinimi olmaktadır.

Yenidoğana kısıtlı transfüzyon İLKE ↓ Yenidoğana kısıtlı transfüzyon Transfüzyon ile: -Eritropoiezis inhibe olur -Enfeksiyon riski -Graft versus host hastalığı -Transfüzyon ilişkili AC hasarı Transfüzyon ilişkili dolaşım yüklenmesi -Antikoagulan veya koruyucuların toksik etkileri

I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Transfüzyon kararı !!Hematokrit düşüş hızı (Akut&Kronik anemi) Hematokrit değeri Solunum desteği gereksinimi Anemi ile artan semptomların varlığı Taşikardi Yetersiz kilo alımı Apne veya bradikardi ataklarının artması Oksijen gereksiniminin arttığı durumların varlığı Bronkupulmoner displazi Hızlı büyüme Kardiyak disfonksiyon Neonatal eritroisit transfüzyonu, Hb’nin düşüş hızına göre değişir. Akut kan kaybında: -Transfüzyon gereksinimi oksijen yetersizliğinin klinik bulgularına dayanır. Kronik anemide ise eritrosit transfüzyon gereksinimi -Oksijenizasyonun yetersizliği (artmış KTA, üfürüm, yetersiz byüme, apne)’ne ilaveten -Spesifik Htc –Hb- değeri -Solunum desteği gereksinimi Akut kan kaybı: Yenidoğanda akut kan kaybında acil volum replasmanı gerekir. Bu transfüzyonlu veya transfüzyonsuz olabilir. Örneğin Term bebekler, total kan hacimlerinin 1/3’nün kaybını tolere edebilirler. Akut kan kaybında eritrosit transfüzyonu: -%20 üzeri kan kaybı -%10-20 kan kaybında yetersiz oksijenizasyon belirtisi –asidoz gibi- varsa -Hemorajinin devamı

Tranfüzyon Transfüzyona karar verirken hangi ölçütler? Hedef Hb/Htc eşik değer? Nejat: Buraya farklı guidelenleri koyup tartış. Visconsin (e medicine)

GRADE Grading of Recommendations Assesment Development & Evaluation (GRADE) Kanıta dayalı girişim/Tedavide: KANIT KALİTESİ: A:Yüksek, B: Orta C: Düşük D:Çok düşük ÖNERİ GÜCÜ: 1-Güçlü: 2-Zayıf: Guyatt G et al. BMJ 2008; 336:924–926 Guyatt G et al. BMJ 2008; 336:995–998. Guyatt G et al. BMJ 2008; 336:1049–1051. Jaeschke R et al. BMJ 2008; 337:327–328. Grading of Recommendations Assesment Development and Evaluations (GRADE) , kanıta dayalı girişim ve tedavide -2008’de tanımlanan- bir rehber olabilir (BMJ)

I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Prematüre anemisinde farklı Htc değerlerinde birbirini izleyen 3 çalışma grubu bulunmakta I-Bifano EM. Et al. Pediatric Research 2001; 49:311A. Bifano, EM et al. Pediatric Research 2002; 51:325A. II-Bell, et al. Pediatrics 2005; 115:1685. (IOWA study) III-Kirpalani et al. PINT study. J Pediatr 2006; 149:301. Whyte RK et al. Pediatrics 2009; 123:207.

I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım 1000 gr altı 50 ADDA bebekte %32 grup ile %30 grup karşılaştırılmış: Postmenstrual 36. haftada kilo artışı , ventilatörde kalış ve hastanede yatış süreleri arasında fark saptanmamış. 1. yılda kilo ve baş çevreleri benzer bulunmuş, nörogelişimsel sonuçlar arasında farklılık saptanmamış, Kısıtlı transfüzyon önerilmekte IBifano EM. Et al. Pediatric Research 2001; 49:311A. Bifano, EM et al. Pediatric Research 2002; 51:325A.

Iowa çalışması Kısıtlı transfüzyon grubu & Liberal grup karşılaştırılmış 100 PM bebek (500-1300 gr) Liberal grup daha fazla transfüze edilmiş: (5.2 4.5) & (3.3  2.9) Donör sayılarında istatistiki farklılık yok Kısıtlı grupta intraparankimal beyin hemorajisi, PVL, apne atakları daha fazla görülmüş Bell EF et al. Pediatrics. 2005 Jun;115(6):1685-91. Nejat: Bellin 2 çalışmasını gözden geçir, son editorial yazıyı buraya ekle. Her nekadar, az transfüzyon –kısıtlı transfüzyon- önerilse de, hangi Hb veya Htc değerleinde transfüzyon yapılacağı tartışmalıdır

PINT (Premature infant in Need of Transfusion) çalışma grubu 450 ADDA bebek 3 ülkede 10 merkez İlk 48 saatteki <31 hf altındaki bebekler Kısıtlı transfüzyon grubu; Hb : 7.5-11.5 (ort: 8.3) Liberal transfüzyon grubu; Hb: 8.5-13.5 (ort: 11) Kirpalani et al. PINT study. J Pediatr 2006; 149:301 PINT Grubu 450 ADDA bebeğin dahil edildiği PINT (Premature infant in Need of Transfusion) çalışma grubu. 3 ülkede 10 merkezden yapılan çalışmada düşük Hb (7.5-11.5) ile yüksek Hb (8.5-13.5) düzeyin idame ettirileceği gruplar karşılaştırılmış: İlk 48 saatteki <31 hf altındaki bebekler çalışmaya alınmış.

PINT grubu Liberal gruptaki fazla transfüzyonun istatistiki farkı yok (4.9 & 5.7) Kısıtlı grup daha az donörden transfüze edilmiş Taburcu edilirken aralarındaki Hb değeri farksız iken liberal grupta 28. gün daha yüksek Ölüm, ROP, BPD, Beyin zedelenmesi. İstatistiksel fark yok, ancak USG ile izlenen beyin parankim hasarı kısıtlı grupta daha fazla (%74&%69.7) Kirpalani et al. PINT study. J Pediatr 2006; 149:301 Yüksek grup daha fazla transfüze edilmiş (4.9 & 5.7), fakat istatistiksel fark yok. Düşük grup daha az donörden transfüze edilmiş. Taburcu edilirken aralarındaki Hb değeri farklı değil iken yüksek grupta 28. gün daha yüksek bulunmuş Primer sonuçlar: (-Ölüm, ROP, BPD, Beyin zedelenmesi): istatistiksel fark yok, ancak USG ile izlenen beyin parankim hasarı düşük grupta daha fazla. Düşük grup: %74 Yüksek grup: %69.7 Daha önce aynı çalışmayı yapan Bell (Iowa sudy) yorumunda: bu sonuçlarda düşük gruptaki beyin zedelenmesi riskinin daha çok olabileceği uyarısını yapmıştır.

PINT grubu 451 olgunun 430’unun alındığı izleyen çalışmada; düzeltilmiş 18-21. aylarda: -Ölüm, ciddi nörolojik komplikasyonlar (CP, kognitif gecikme, ciddi görme veya işitme kaybı) açısından iki grup arasında bir fark saptanmamış -Post hoc analizleri- ile; kısıtlı transfüzyon grubunda mental gelişim skoru 85’in altında olanların sayısının daha fazla olduğu saptanmış Whyte RK et al. Pediatrics 2009; 123:207.

Her iki çalışma için ÖNERİ GÜCÜ: ZAYIF Sonuç olarak –transfüzyon zamanlaması ile ilgili yapılan bu en son ve iyi çalışmalar da; eritrosit transfüzyon endikasyonunun zamanını henüz tam olarak çözememiştir ve bu konuda çalışmalara gereksinim vardır Özellikle burada kritik olan soru: uzun dönem nörogelişimsel sonuçlarla ilgili yeterince açıklık getirememktedirler. Kanıta dayalı yeterli veri olmamsından dolayı neonatal transfüzyon pratiği, sürekli değişmektedir. Bu nedenlerle görüşbirliğine varılmış kılavuzlara gereksinim vardır. Bu konuda büyük oranda görüşbirliğne varılmış kılavuzlar olmasına karşın yine de farklı düşüncelerde olan gruplar/birlikler, profesyoneller bulunmaktadır. Yenidoğanda risk ve yarar arasındaki optimal denge gözetildiğinde, transfüzyonda alınacak minimal Hb veya Htc değeri (eşik değer) kesin bilinmemektedir Ohis R. UpToDate. 2010. www. uptodate.com

I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Transfüzyon belirteçleri Hb, Htc, Ret Oksijenizasyon: Oksijen tüketimi Ekokardiyografi Biyokimyasal: Serum laktat, plazma EPO, vasküler endoteliyal growth faktör Transfüzyonda Hb, Htc değerleri göz önünde alınır ama ret sayısı da önemli. Özellikle PM anemisinde ret sayısı haftalık bakılarak, yüksek ise: (Binde 75-100) olması, Hb’nin yükselmesinin yakın olacağının, transfüzyona gerek olmadığının işaretidir. Diğer transfüzyon belirteçleri Hb ve Htc, transfüzyon endikasyonu için primer belirteçler olmasına karşın, yeterli ölçütler değillerdir. Bazı bebekler düşük Hb/Htc ile asemptamatik iken bazıları aynı ya da daha fazla Hb/Htc değerlerinde semptomatik (taşikardi, yetersiz kilo alımı, oksijen desteği gereksinimi, apne/bradikardi sıklığının artması gibi) olabilmektedir. O halde transfüzyon için daha doğru ve sensitif indikatörlere gerek vardır. Çalışmalar; oksijenin direkt veya indirekt olarak dokulara dağılımını gösteren periferal fraksiyonel oksijen ekstraksiyonu, oksijen tüketimi gibi incelemer, kardiyovasküler dolaşımdaki ekokardiyografik değişiklikler, serum laktat veya vasküler endoteliyal growth faktör gibi biyokimyasal belirteçler gibi çalışmalar yapılmaktadır. VEGF: kronik doku hipokisisini gösteren bir marker Bunlardan laktat ve plazma EPO düzeyi değerlidir,

I. YYBÜ’de eritrosit transfüzyonuna akılcı yaklaşım Transfüzyon belirteçleri Total vücut eritrosit kitlesi Barsak pH’sı Yakın infrared spektroskopi Dikey polarizasyon spektral görüntü Fonksiyonel kapiller dansite Damar çapı Eritrosit hızı ve akımı ancak son zamanlarda Yakın infrared spektroskopi, dikey polarizasyon spektral görüntü yararlı, objektif tetkikler henüz kanıtlanmamıştır. Yakın infrared spektroskopi: Ön koldan periferal fraksiyonel oksijen ekstraksiyonu ölçülmüş, semptomatik PM’lere, asemptomatiklere göre yüksek bulunmuş.: ancak transfüzyon gereksinimi veya klinik üzerine çok faydası olmamış. -Başka bir çalışmada serebral ve gastrocnemiustan benzer ölçüm yapılmış ve Hb konsantrasyon değeri bunlarla korele bulunmuş ve NIRS may be developed into a transfusion trigger , gelecekte. Dikey polarizasyon spektral görüntü Direct visualization of the microcirculation at the level of the skin capillaries may provide information on the quality of tissue perfusion. Orthogonal polarization spectral imaging (OPS) enables noninvasively direct observation of those blood vessels. . OPS was applied to the upper arm of 13 preterm anemic infants. OPS images of skin perfusion were continuously recorded on video. microvascular perfusion were obtained by measuring functional capillary density, vessel diameter, red blood cell velocity, and flow. We found a significant increase in functional capillary density 2 h after transfusion with an additional significant rise after 24 h And: it seems a useful monitor for assessing the response to therapies aimed to improve tissue perfusion.

TRANSFÜZYON KARARI Hastanın durumu + Transfüzyonun yararı zararı Transfüzyon Kılavuzu Transfüzyon kararı, hastanın durumu da dikkate alınarak verilmelidir.

Strauss RG. Transfusion 2008; 48: 209-217.

2009

TRANSFÜZYON KILAVUZU Hematokrit ≤ %35 / Hemoglobin ≤ 11 gr/dL Orta veya ciddi mekanik ventilasyon gereksinim olan bebekler [ (MAP>8 cm H2O ve FiO2>0.40) ] 2-4 saatlik sürede 15 ml/kg eritrosit süspansiyonu   Hematokrit ≤ %30 / Hemoglobin ≤ 10 gr/dL Minimal solunum desteğine gereksinim duyan bebekler (Herhangi bir mekanik ventilasyon ya da CPAP (ET veya nazal CPAP) ≥6 cm H2O ve FiO2> 0.40 ) Ohis R. UpToDate. 2010. www. uptodate.com Akut kan kaybında %20’den fazla olması veya %10 dan fazla olması ve persistan asidoz gibi oksijen dağıtımı ile ilgili semtomların ortaya çıkması. Premature anemsi gibi kronik anemide ise respiratuvar destek gereksinimi, transfüzyon endikasyonunda önemlidir.

TRANSFÜZYON KILAVUZU Hematokrit ≤ %25 / Hemoglobin ≤ 8 gr/dL Mekanik ventilasyona gereksinim olmayan fakat oksijen desteği ya da CPAP alan FiO2=0,40 olan ve aşağıdakilerden bir ya da daha fazlasına sahip olan bebekler: Taşikardi (>24 saat) (kalp hızı >180/dk) veya takipne (solunum sayısı >80/dk) Nazal kanül akımında ≥ 4 kat artış (örneğin: ¼ L/dk dan 1 L/dk ya çıkması) Uygulanan FiO2 ≥ 0.10 artış (Hood, nazal CPAP veya kanül yolu) ≥ 100 kcal/kg/gün alırken, önceki 4 günlük izleminde <10 gr/kg/gün kilo alımı Tedavi dozunda metilksantinleri alırken, apne ve bradikardi ataklarının artması Hematokrit ≤ %20 / Hemoglobin < 7 gr/dL Asemptomatik bebekler ve mutlak retikülosit sayısı <%2 2-4 saatlik sürede 20 ml/kg eritrosit süspansiyonu Ohis R. UpToDate. . 2010 www. uptodate.com Hematokrit ≤ %25 / Hemoglobin ≤ 8 gr/dL Mekanik ventilasyona gereksinim olmayan fakat oksijen desteği ya da CPAP alan FiO2=0,40 olan ve aşağıdakilerden bir ya da daha fazlasına sahip olan bebekler: Taşikardi (>24 saat) (kalp hızı >180/dk) veya takipne (solunum sayısı >80/dk) Nazal kanül akımında ≥ 4 kat artış (örneğin: ¼ L/dk dan 1 L/dk ya çıkması) Son 48 saatte NCPAP ta ≥ %20 artış Uygulanan FiO2 ≥ 0.10 artış (Hood, nazal CPAP veya kanül yolu) ≥ 100 kcal/kg/gün alırken, önceki 4 günlük izleminde <10 gr/kg/gün kilo alımı Tedavi dozunda metilksantinleri alırken, apne ve bradikardi ataklarının artması (24 saatte ≥ 10 atak veya maske ventilasyonu kullanılanlarda 24 saatlik periyoda ≥ 2 atak) Cerrahi yapılacak hastalar 2-4 saatlik sürede 20 ml/kg eritrosit süspansiyonu (eğer hacim yüklenmesi riski varsa 2-10 ml/kg’lık hacimlere böl)   -pH’nın 7.2 nin altında olması, laktat 2.5 mEq/L üstünde olması, son 4 gun 120 kcal/kg/g alırken kilo alamama veya 72 saat içinde major bir cerrahi uygulanacak olması Oksijen gereksinimi olan bebeklere yukarıdaki semptomlar çıkmadan transfüzyon yapılmalıdır. Hematokrit ≤ %20 / Hemoglobin < 7 gr/dL Asemptomatik bebekler ve mutlak retikülosit sayısı <%2 2-4 saatlik sürede 20 ml/kg eritrosit süspansiyonu

Transfüzyonda dikkat edilecekler Tek donör planlanması: 42 güne kadar saklanabilir (AS-1 veya AS-2) Lökositi azaltılmış transfüzyon tercih edilmeli Işınlanmış kan kullanılmalı (GVHD) AS-1 veya AS-2 ile depolanan eritrositler, ADDA bebeklerde hiperkalemi veya asidoza neden olmaksızın 42 gün kullanılabilir: Böylece farklı donörlşere maruziyetin getireceği kompolikasyonlar en aza indirilmiş olur. CMV enfeksiyonunu en aza indirmek için CMV negatif donör kullanılmalı ve donörden kan alınırken lökosit filtresi kullanılmalı. Her ikisinin birlikte yapılması, CMV azaltmada çok daha iyi. Gama ışınlı transfüzyon, GVHD ‘i önler. Bu düşük bir risktir ancak özellikle immün yetmezlikli çocuklarda, intrauterin veya ekstrauterin ekschange yapılanlarda risk fazladır. Leokoreduced and irradied red cells: Lökosit azzatan fitlerler; febril nonhemolitik transfüzyon reaksiyonuna, alloimmünizasyona ve CMV başta olmak üzere bazı enfeksiyonlara neden olan lökositleri eritrosit süspansiyonlarından yaklaşık %99 oranında azaltırlar. Ancak lökoredüksiyon tüm lenfositleri elimine etmez ve transfüzyon ilişkili GVHD hastalığını önlemez. Işınlama transfüzyon ilişkili GVHD hastalığını önler. Ancak ışınlama dozu, CMV dahil virüsleri öldürmeye yetmez   CMV safer ed cells: Tüm yenidoğanlara ama özelikle şu hastalara CMV seronegatif eritrosit verilmeli: Transplantasyon aday veya transplante hastalara İmmunyemezlikli hastalar CMV seronegatif anneden doğan PM bebekler

II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler Hemoglobini arttırıcı ve transfüzyonu en aza indirgeyici önleyici stratejiler Kordun geç klemplenmesi ile plasental transfüzyonun arttırılması Umbilikal kordun sağılması ile plasental transfüzyonun arttırılması Kan kaybının azaltılması

II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler a) Kordun geç klemplenmesi ile plasental transfüzyonun arttırılması Cochrane : 37 GY önce doğanlarda 30-120 sn kord klemlplemesinin Transfüzyon ↓ IVH ↓ NEC ↓ RDS ↑ Rabe H et al. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003248, PM bebeklerde Erken klempleme: 62.7 ml/kg Geç klempleme: 74.4 ml/kg Aladangady N et al. Pediatrics 2006; 117:93–98 Kordon klempleme zamanı 5-10 sn ile 30-45 sn (<32GY) bebeklerde IVH Geç neonatal sepsis ↓ Mercer J et al. Pediatrics 2006; 117:1235–1242. Kordonun geç klemlplenmesi, otolog kan transfüzyonu sağlar. Kan volumü değişkendir. Rabe ve arl. Meta analiz çalışmasınd 37 GY önce doğanlarda 30-120 sn kord klemlplemesinin daha az transfüzyon, ve daha az IVH olduğu görülmüş …… Moiro Crowley (11 nolu lit: Cochrane). Ancak aynı çalışmada bu yararlı etkilerinin yanında RDS sıklığında artış (RR 0.78 -%95CI, 0.33-4.93) saptanmıştır. …… Moiro Crowley (11 nolu lit). Bu meta analiz çalışmasında NEC sıklığı da daha az görülmüş. …… Moiro Crowley (11 nolu lit). Alafdangady ve ark 24-32-36/37 haftalık bebeklere KGK uygulaması ile: kan volumu KGK (74.4 ml/kg) KEK (62.7 ml/kg) …… Moiro Crowley (10 nolu lit) Bir randomize çalışmada şaşırtıcı olarak geç neonatal sepsis insidansını azaltmıştır (muhtemelen progenitor hücrelerin geçişi yolu ile). …… Moiro Crowley (12 nolu lit) →KGK ; umut verici olmasına rağmen, çalışmalardaki sayının yetersizliği, ADDA bebeklerde kesin kullanımını engellemektedir. Süre kesin olmayıp : 30-180 sn Ancak term ve terme yakın PM’lerde özellikle imkanları kısıtlı geri kalmış ülkelerde olmak üzere daha kuvvetle KGK önerilmektedir. 2 dk’lık KGK ile demir depolanması 27-47 mg artmakta, 6 aylıkken demir eksikliği gelişimini önlemektedir. …… Moiro Crowley (14 nolu lit): Ancak 2 dk’lık gecikme, çoğu kez resüsitasyon gereksiniminden dolayı PM’lerde daha sorunludur KGK, Sezaryende zor (20-30 cm bebek yukarıda…..> bu nedenle göbeğin sıvazlanması daha uygun olabilir.

II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler a) Kordun geç klemplenmesi ile plasental transfüzyonun arttırılması Term ve terme yakın PM’lerde geç klempleme (120-180 sn) KUVVETLİ ÖNERİ: ADDA bebeklerde yapılan çalışmaların az olması kuvvetli öneriyi engellemekte Ancak term ve terme yakın PM’lerde özellikle imkanları kısıtlı geri kalmış ülkelerde olmak üzere daha kuvvetle KGK önerilmektedir. 2 dk’lık KGK ile demir depolanması 27-47 mg artmakta, 6 aylıkken demir eksikliği gelişimini önlemektedir. …… Moiro Crowley (14 nolu lit): Ancak 2 dk’lık gecikme, PM’lerde daha sorunludur

II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler b) Umbilikal kordun sağılması (UKS) ile plasental transfüzyonun arttırılması 24-28 hf arasındaki 40 PM bebekte hemen kord klemlplenmesi ile UKS karşılaştırılmış, UKS grubunda kan transfüzyonu gereksinimi, ventilatörde kalma süresi daha az Hosono S et al. ADC Fetal Neonatal 2008; 93: F14-F19. Bu çalışmanın uzun dönem sonuçları yayımlanmamış ve tekrarlanmamış Umbilikal kord sağılması ile plasental transfüzyonda artış: PM ler için KGK’den daha iyi bir yöntem gibi görünmektedir. İlk kez Beck tarafından 1941’de (Moiro Crowley (17 nolu lit) tanımlanan UKS, Hosono ve ark tarafından 24-28 hf arasındaki 40 PM bebekte hemen kord klemlplenmesi ve UKS karşılaştırılmış, UKS grubunda önemli derecede daha az kan transfüzyonu (HB riski artmaksızın) gereksinimi olmuştur. Bu çalışma tekrarlanmamış ve uzun dönem sonuçları da yayımlanmamıştır.(Moiro Crowley 18 nolu lit). NOT: Plasentadan doğum sırasında kanın toplanması metodu; ADDA bebeklerde (10-30 ml/kg); bakteriyel kontaminasyon, hemoliz ve pıhtılaşma gibi sorunlar nedeni ile zordur.

II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler c) Kan kaybının azaltılması Non invazif monitorizasyon (Transkutan izlem): pO2,pCO2 Bu cihazların etkisini destekleyecek yeterli veri yok. Transfüzyonu azaltmada en önemlisi,lab tetkikleri için iatrojenik kan kayıplarıdır. Bunun için az hacim gerektiren lab tetkiklerinin kullanılması gerekir Günümüzde noninvazif monitorizasyon için (pO2, pCO2) kullanılan bu cihazların etkisini destekleyecek yeterli veri yok.

II. Anemiyi-eritrosit transfüzyonunu- azaltıcı önlemler c) Kan kaybının azaltılması Tetkiklerin kesin endikasyonla sınırlandırılması Tetkiklerin kapiller kan örneklerinden yapılması İntravasküler katatere takılan gereçle, hastaya incelenen kanın geri verilmesi - In Line Ex Vivo Monitor- KUVVETLİ ÖNERİ Transfüzyonu azaltmada en önemlisi,lab tetkikleri için iatrojenik kan kayıplarıdır. Bunun için az hacim gerektiren lab tetkiklerinin kullanılması gerekir Kan kaybının minimize edilmesi PM bebeklerde lab testi için 1.8-3.6 ml/kg/g kan alınmaktadır. Özellikle 500-1000 gr arasındaki bebeklerde olmak üzere kan kaybının azaltılması için umbilikal arter kateter line yönteminini kullanılması (ölçüm yapılıp, kan geri veriliyor), transfüzyon gereksinimini önemli derecede azaltacaktır ve günümüzde standardize edilmemiş olmasına karşın bu yöntem kuvvetle önerilmektedir.

In Line Ex Vivo Monitor Pediatrics 2005: ADDA bebklerde İlk 2 haftada transfüzyon %25 azaldı. Results. The trial was terminated prematurely when one center’s NICU changed its standard method of laboratory testing. In the first 2 weeks of life, there was a nonsignificant 17% lower cumulative RBC transfusion volume in the monitor group (n 46), compared with the control group (n 47). However, data from the first week only (the period of greater catheter use) demonstrated a significant 33% lower cumulative RBC transfusion volume in the monitor group. Cumulative phlebotomy loss was 25% less in the monitor group throughout the 2-week study period. There was no difference between groups in neonatal mortality, morbidity, and neurodevelopmental outcome rates at 18 to 24 months. This is the first randomized trial documenting that RBC transfusions Conclusions. As long as an umbilical artery catheter is available for blood sampling with an in-line blood gas and chemistry monitor, significant reductions in neonatal RBC transfusions can be achieved. The patients most likely to benefit from monitor use are the smallest, most critically ill newborns. Pediatrics 2005;115:1299–1306; point-of-care monitor, red blood cell transfusions. Widness JA et al Pediatrics 2005;115:1299–1306;

III. Eritropoietin Rekombinant insan eritropoetini (r-HuEPO, EPO) Prematürite BPD’deki kronik anemi Eritroblastozis fetalisin hiporejeneratif anemisi Aşırı düşük doğum ağırlıklı bebeklerde gelişen prematüre anemisi, normositik, normokromik hipoproliferatif anemi olup, eritropoiezin stimulasyonunundan primer major büyüme faktörü olarak sorumlu olan eritropoietinin yetersiz üretimine bağlıdır. bebeklerde primer olarak EPO’nun baskılanmasına bağlı doğumdan sonra çok geçmeden Hct’de düşme görülür. Preterm bebeklerde azalma daha erken görülür ve prematüre anemisi olarak adlandırılır. Prematüre anemisi tipik olarak <32 GH’sında doğan bebeklerde doğumdan sonra 3-12. haftalarda görülür.

III. Eritropoietin Rekombinant insan eritropoetini (r-HuEPO, EPO) 21 EPO çalışmasının analizinde; Bulgularda büyük farklılıklar saptanmış. EPO hastanede kalma süresince kan transfüzyonu miktarında azalma tespit edilmiş ( 11 ml/kg). Vamvakas EC et al. Transfusion 2001;41:406e15. Çalışmalardaki veriler açık olarak EPO’nun hem eritropoezisi ve hemde retikülosit sayısını arttırdığını gösterdiler. Fakat EPO kullanımı ile toplam transfüzyon sayısını azaltıp azaltmadığı açık değildir. Sonuçlar bu konuda tutarsızdır. Vamvakas ve Strauss 21 EPO çalışmasının analizlerini değerlendirdiler (12). Çalışmaların hepsinde konservatif transfüzyon önerileri uygulandı. Bulgularda oldukça büyük farklılıklar vardı. EPO kullanımı ile infantların hastanede kalma süresince verilen kan transfüzyonu miktarında azalma tesbit edildi (ortalama 11 ml/kg).

III. Eritropoietin Rekombinant insan eritropoetini (r-HuEPO, EPO) Erken EPO (ilk 8 günde başlanan) ile sınırlı faydaların olduğu ve ROP riskini arttırdığı Ohlsson A et al. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004863. Geç EPO verilmesi: Transfüzyon sayısını azaltırken, donör maruziyetinde belirgin azalma olmamakta Mortalite ve ROP’u içeren yan etkilerin oranında değişiklik olmamakta Aher S et al. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004868. Cochrane analizinde prematür anemisinde EPO tedavisinin etkinliği değerlendirildi. Erken EPO tedavisi (ilk 8 günde başlanan) ile sınırlı faydaların olduğu ve ROP riskini arttırdığı sonucuna varıldı. Bu yüzden erken EPO tedavisi önerilmiyor (15). Diğer bir Cochrane çalışmasında geç başlangıçlı EPO verilmesi (8 günden sonra) RBC transfüzyon sayısını azaltır. Fakat infantların çoğu çalışmaya başlanmadan transfüzyon aldıklarından dolayı donör maruziyetinde belirgin azalma sağlanmadı (13). Geç EPO verilmesi mortalite ve ROP’u içeren yan etkileri arttırmaz veya azaltmaz.

III. Eritropoietin Rekombinant insan eritropoetini (r-HuEPO, EPO) Rutin tedavide kullanımı KUVVETLİ ÖNERİLMEMEKTE

IV. Demir tedavisi AAP’nin önerdiği AS alan PM bebeklere 2-4 mg/kg/gün (2-4. haftadan itibaren) EPO tedavisi verilen bebeklere ise en az 6 mg/kg/gün Anne sütü alan term bebeklere 1-2 mg/kg/g (2. aydan itibaren) Demirle desteklenmiş formülalar ile beslenenlerde 1 mg/kg/gün Demir Desteği Preterm bebeklerin demir düzeyi; prematürite derecesi, transfüzyon miktarı, flebotomi kayıpları, RBC tarnsfüzyonu sayısı, infeksiyon hastalıkları ve demir desteğinin başlama zamanına bağlıdır. Sınırlı flebotomi kayıpları ve postnatal 2 haftada demir tedavisi başlanması (2. ayın aksine) demir eksikliğini önlemede uygun bir strateji olabilir (35,36). AAP’nin önerdiği preterm infantlara 2-4 mg/kg/gün demir verilmesidir. EPO tedavisi verilen infantlara ise en aza 6 mg/kg/gün demir başlanmalıdır. Taburculuktan sonra, preterm infantalr ilk postnatal yıl boyunca hızlı büyüme oranından dolayı artmış demir ihtiyacına sahiptirler. Düşük demir içerikli formülalar veya anne sütü ile beslenen bebeklerin yüksek oranda demir eksikliği anemisi gelişme riskleri vardır. Yeni veriler gösterdiki düşük serum ferritinine sahip preterm infantlara demir desteği gerekebilir. Demirle desteklenmiş formülalar ile beslenenlerde 1 mg/kg/gün dozunda demir kullanılır. Doğumda demir içeriği preterm bebeklerde term bebeklerden düşüktür ve preterm bebeklerin demir depoları sıklıkla 2-3. aylarda oldukça tükenmiştir. Anne sütü ile beslenen bütün term bebeklere 1-2 mg/kg (2. aydan itibaren) ve preterm bebeklere 2-4 mg/kg (2-4. haftadan itibaren) her gün hayatın ilk yılı boyunca demir desteği verilmelidir. Demir destekli formüla ile beslenen bebekler sadece anne sütü ile beslenenlere göre daha az desteğe gereksinim duyarlar. Demir destekli formülalar anne sütündeki demir konsantrasyonundan daha yüksek demir içerir.

Heike Rabe, et al. Am J Perinatol 2009;26:179–184.

Heike Rabe, et al. Am J Perinatol 2009;26:179–184.

SONUÇ Transfüzyon endikasyonunu belirlemede Hb’den daha doğru bir fizyolojik veya biyokimyasal bir belirteç yoktur Eşik Hb değeri yanıtı kesin bilinmemekte, daha kesin kanıtlar bulunana kadar kısıtlı transfüzyon ilke edinilmeli Flebotomi azaltılmalı Kordon geç klemplenmeli Tek donör kullanılmalı Rutin eritropoietin kullanılmamalı Demir tedavisine erken başlanmalı