FEOKROMASİTOMA Adrenal veya extraadrenal kromaffin hücre tümörüdür. Ekstraadrenal tümörlere Paraganglioma denir. Kadın=Erkek, her yaşta görülür, 3-4.dekatta daha sıktır. Tümör noradrenalin, adrenalin, dopamin salgılar. Değişik biyolojik olarak aktif nöropeptitler de salgılayabilir. Hipertansiyon vakalarının %0.1’ inden sorumludur. >%50 tanınamaz, postmortem bulunur veya tanı gecikir. Vakaların %90’ ı sporadik, %10’ u familyaldir. Lezyon genellikle soliter ve çapı 10 cm’ den küçüktür. Sporadik olanda %10, familyal olanda %70 bilateraldir. Familyal tümörler genellikle multinodülerdir.

ADRENAL MEDULLA Medulla, adrenal bezin yaklaşık %10’unu oluşturur. Medullada ve sempatik sinir sisteminde; - Katekolamin yapımında ilk basamak olan tirozin, - Diyetle alınır veya KC’de fenilalaninden dönüşür. Noradrenalin, adrenalin, dopamin santral sinir sisteminde; - Nörotransmitter görevi yaparlar. “Feniletanolamin N-metiltransferaz” bulunan hücrelerde, - Noradrenalinden adrenalin oluşumu mümkündür. - Enzim yüksek düzeyde glukokortikoid etkiye bağımlıdır. KA’ler medullada ve sempatik nöron içeren organlarda; - Dalak, KC, kalp, barsak, adale, vas deferens, beyinde, - 1 m‘ luk elektron dens granüller şeklinde depo edilirler.

ADRENAL MEDULLA- II KA salınımı, preganglionik lif sonundan salınan, - Asetil kolinle başlayan Na-Ca bağımlı exositoz olayıdır. Egzersiz, kanama, ağrı, myokard infarktüsü, hipoglisemi, - Eter anestezisi, cerrahi, anoksi, KA salınımını uyarır Anoksi ve asfikside noradrenalin, - Hipoglisemi vd. de adrenalin artışı daha belirgindir. Tirozin hidroksilazı NA’ nin feedback inhibisyonu; - Feokromasitomada defektif olduğundan, - KA sentez ve depolanması ile turnoveri artar. Katel-O-metiltransferaz ve monoaminooxidaz ile yıkılırlar. Adrenalin ve noradrenalinde son ürün; - Vanil mandelik asit (VMA) - Dopaminin son ürünü homovanilik asittir.

Malign Feokromasitoma Tümörlerin %10-13’ ü maligndir. Malignite paragangliomalarda daha fazladır (%24-%43). Malignitenin histolojik olarak ayrımı mümkün olmayabilir. Malignite, lokal invazyon veya metastaz varsa; - MR/CT, MIBG ile veya operasyonda görülmesi ile tanınır. DNA flow cytometry ile DNA histogramında; - Tetraploidi/poliploidi oranında artış, - Malignite potansiyelindeki artışla birliktedir. Malignite riskleri; - Genç yaş, kadın cinsiyet, familyal lezyon, büyük tümör - Lokal invazyon, pre-postoperatif metastaz, rekürrens. Malignitede dopamin-homovalinik asit artar (%64’ünde).

PATOLOJİ Mikroskopik olarak atipi ve mitoz gösteren; - Geniş pleomorfik kromaffin hücreleridir. Kapsül ve damar invazyonu malignite lehine bulgu değildir. Sempatik ganglionla ilişkili kromaffin hücreler doğum sonu dejenere olur, kalan kısım sürrenal medullasını oluşturur. Feokromasitomanın %80’den fazlası adrenaldedir. Çoğu abdomende olan paragangliomalar; - Sempatik ganglionlar veya çevresinde ortaya çıkar: - İnferior mezanterik arter çıkış yerinin altında bulunan, - Zuckerkandl organında ve mesane, KC hilusu, atriumda - Mezenterik damarlar, aort, koroner, pulmoner, orbita, larenks, karotis, vagus çevresinde sempatetik alanlarda

PATOLOJİ - II Normalde adrenal medulladan %85 adrenalin salgılanır. Büyük tümörler kortikomedüller kanlanmayı azaltarak; - Lokal kortizolü düşürür, NA’nin metilasyonu için gerekli - Yüksek kortizol düzeyi sağlanamaz ve NA salgılanır. Küçük adrenal tümörlerde çoğunlukla adrenalin salgılanır, - Hipermetabolizma ve glukoz intoleransı hakim bulgudur. Küçük tümörde; - İntratümöral KA’ler nispeten daha az metabolize olur, - Klinik belirtiler daha erken ve daha fazla oluşur, - Metabolitler daha düşüktür. Ailevi vakalarda genellikle adrenalin salgısı vardır. Zuckerkandl organı tümörleri NA ve adrenalin salgılar.

Multipl Endokrin Neoplazi Tip 1 1. Hipofiz tümörü - Prolaktinoma - Akromegali - Cushing sendromu - TSH salgılayan adenom - Nonfonksiyone tümör 2. Hiperparatiroidizm - Genellikle hiperplazi 3. Pankreas adacık tümörü - VIPoma - İnsülinoma - Gastrinoma - Glukagonoma - Pankreatid polipeptid - Ektopik ACTH sendromu - Ektopik PTH sendromu

Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 MEN Tip 2a 1. Feokromositoma - %70 bilateral - Nadiren malign - Mediasten, mesanede satellit lezyon 2. Medüller tiroid CA - Genellikle bilateral - Genellikle nonpalpabl 3. Hiperparatiroidizm - Sekonder hiperplazi (Medüller tiroid CA’ da kalsitonin salınımı ile) MEN Tip 2b 1. Feokromositoma 2. Medüller tiroid CA 3. Multipl mukozal nöroma - Dudak, ağız, dilde 4. Marfanoid fenotip 5. Pektus excavatum 6. Öne çıkık çene

Feokromositoma ile birlikte olan -ailevi olmayan- diğer hastalıklar Carney triadı - Gastrik leiomiyosarkom - Pulmoner chondroma - Ekstraadrenal feokromositoma Safra kesesinde taş Renal arter stenozu

Feokromositoma ile birlikte olan sendromlar 1- Ailevi feokromositoma 2- MEN tip 2a 3- MEN tip 2b 4- Nörofibromatozis 5- Von Hippel-Lindau sendromu - Feokromositoma - Anjiyomalar, serebellar hemanjioblastoma - Renal ve pankreatik kistler - Renal hücreli karsinom 6. Struge-Weber Sendromu

PAROKSİSMAL NÖBETLER %50’inde hipertansif atak vardır, daimi olanlarda da; - 3/4’ de paroksismal kan basıncı artışları gözlenebilir. %25-40’ ında nöbetler sırasında kan basıncı normaldir. KA düzeyi yüksek olsa da kan basıncı normal olabilir - Down regulasyon veya hipovolemi nedeniyle. Tümör salgısı adrenalin ise taşikardi vardır. Başağrısı (%80), aşırı terleme, çarpıntı hissi, parestezi - Göğüs-karın ağrıları, bulantı-kusma, görülebilir. Nöbet sonu genellikle ateş basması, yüz kızarması olur. Kriz hafta-aylar içinde bazen günde birkaç kez tekrarlar, - Hastalık uzadıkça krizler de artar. - Birkaç dakika-saat, ortalama 15-60 dakika sürer.

Feokromasitomada Klinik Hipertansiyon %90 konvansiyonel tedaviye dirençlidir. - b blokerlerle şiddetlenebilir. - Akut kalp yetmezliği, aritmi, kardiojenik şoka yol açabilir. Ventrikül hipertrofisi, KA’lere bağlı reversibl KMP, - Angina pektoris, myokard infarktüsü, ani ölüm görülebilir. Ortostatik hipotansiyon plazma volüm azalmasıyla oluşur. - Ayakta kan basıncı düşmesini önleyen mekanizmaların; - Uzun süre KA artışı ile tonusunu kaybetmesi de etkilidir. Tedavi almayan hipertansif hastada; - Ortostatik hipotansiyon feokromasitomayı düşündürür. %40’ ında zayıflama, sıcak intoleransı, ateş görülebilir. İnsülin salgı inhibisyonu ile karbonhidrat intoleransı olur. Hematokrit, bazen eritropoetin artışı, hiperkalsemi olabilir.

Feokromasitomada 10’ lar kuralı % 10 Ekstra adrenal % 10 Çocuklarda % 10 Multipl veya bilateral % 10 Malign % 10 Ailevi % 10 Cerrahiden sonra nüks

Feokromositomada katekolamin salınımını presipite eden faktörler İlaçlar: - Histamin, Tiramin - Guanetidin - Glukagon - ACTH - Naloksan - Metoklopramid - Sitotoksik ilaçlar - Trisiklik antidepressanlar - Fenotiazinler Spontan sekresyon Egzersiz Miksiyon Defekasyon Karına baskı yapılması Tümör palpasyonu Anestezi, cerrahi Travma Radyokontrast ajanlar

İdrarda serbest KA ve metabolitlerinin ölçümü 1 saatlik, gecelik, 24 saatlik veya spot idrarda olabilir; - Atak sırasında toplanması en iyisidir. - İki veya daha fazla örnekte ölçüm yapılırsa daha iyidir. İdrar 30ml 6 M HCl üzerine (?) toplanır, 4°C’de saklanır; - VMA, metanefrinler, serbest KA’ler ve kreatinin ölçülür. VMA %65, metanefrin %85, serbest KA %100 sensitiftir. Testten en az 3 gün önce, - Narenciye, kahve, vanilya, fındık, ceviz gibi gıdalar, - Sempatomimetik ve radyokontrast ilaçlar yasaklanır. - Serbest KA’ler alınan diyetle daha az etkileşir. VMA ve metanefrinler genellikle 3 misli artar. Yalancı yüksekliğe yol açan durumlar sıklıkla; - Metildopa, ağır efor, KİBAS ve klonidin kesilmesi Malign ise idrarda dopamin, homovanilik asit artar.

Plazmada Katekolamin Ölçümü İdrara göre plazma KA ölçümü tanıda daha az faydalıdır. Aç karnına, yatar durumdaki hastada; - Venöz kanül en az 30 dakika önceden konulmalıdır. - Stres KA düzeyini feokromasitoma kadar artırabilir. Kan buz üstünde heparinli tüpe alınıp plazma -70°C saklanır Normal plazma KA düzeyi feo’yu tam ekarte etmezse de, - Kan kriz anında alınmışsa muhtemelen feo değildir. Genel olarak plazmada noradrenalin: >10 nmol/L ise büyük ihtimalle feokromasitomadır, 5-9 nmol/L arasında ise şüpheli, < 5 nmol/L ise büyük ihtimalle hastalık yoktur.

STİMÜLASYON TESTLERİ Paroksismal semptomları olup, tanı sırasında; - Normotansif hastalarda uygulanır. KA salgısını uyaran bir ajan; - Histamin (50mg), - Tiramin (1mg), - Glukagon (1mg) - Metoklopramid (1mg) ile, Hipertansif atak oluşturmaya yöneliktir Yalancı pozitif veya negatif sonuçlar çoktur. Hipertansif atak aşırı ve tehlikeli olabilir. Nadiren kullanılmaktadır.

Glukagon Testi 10 dakika süreyle her 2 dakikada bir kan alınır. 1 mg glukagon iv verilir, 10 dakika süreyle her 2 dakikada bir kan alınır. Feokromasitomada; - Kan basıncında ani yükselme, - En az 3 kat katekolamin artışı beklenir. Sensitivitesi ve spesivitesi yüksek bir testtir. Genellikle a ve b blokajdan sonra test yapılır. MEN Tip 2 olanlarda feokromasitoma araştırılması gibi, - Kuvvetle muhtemel feokromasitoma düşünülen; - Nadir durumlarda yapılır.

Phentolamin Testi Bir supresyon testidir. Birçok faktör plazma KA düzeyini yükseltir. Bunları feokromasitomadan ayırmak için; Kan alınıp 2.5 mg iv phentolamin (regitin) verilir, 10 dakika sonra alınan kanda; KA düzeyi feokromasitoma ise supresse olmaz, Stres bağımlı durumlarda ise normale düşer. Ağır hipotansiyon gelişebilir.

Clonidine Testi Bir supresyon testidir. Clonidine 200 mg oral verilir. 0, 120, 180. dakikalarda kan alınır. KA düzeyleri normal düzeylere inmez ise; - Feokromasitoma düşünülür. Testin sensitivitesi(>%97) ve spesivitesi yüksektir. Esansiyel hipertansiyonlu hastada; - False pozitif sonuç %1.5’ tur. Test plazmada KA düzeyi ölçümü yerine; - Overnight idrarda serbest KA ölçülerek de yapılabilir.

LOKALİZASYON TETKİKLERİ Bilgisayarı tomografinin sensitivitesi %93’ tür. - Adrenal adenom, Feokromasitoma, Myelipoma; - Ayrımı yapmakta CT yetersiz kalır. MRI sensitivitesi %100’ dür. Bu tekniklerle adrenal adenomların %90’ ı tanınabilir. Paragangliomalarda en iyisi tüm vücut MRI’ ıdır. KA yüksekliği var ama CT/MRI negatif ise; I-123 MIBG(Meta-iodobenzylguanidine)sintigrafisi yapılır. MIBG ile yeterli bilgi elde edilemeyen; - Unilateral veya bilateral kitlenin KA salgı durumu, - Venöz örnekleme ile incelenebilir CT ve invaziv tetkiklerden önce a ve b blokaj yapılmalıdır. CT için I içermeyen kontrast madde kullanılmalıdır.

Tümörlerin %80-90’ı görüntülenebilir, spesivite %95’ tir. I-123 MIBG(Meta-iodobenzylguanidine) Sintigrafisi Tümörlerin %80-90’ı görüntülenebilir, spesivite %95’ tir. - Trisiklik antidepressanlar, - Sempatomimetikler, - Kokain, - Labetalol, - Reserpin ilacın dokuda tutulumunu azaltır. False negatif sonuç; - Adrenerjik nöron blokerler - Antidepressanlar - Fenotiazin ve butirofenon kullanımında alınabilir. Mümkünse ilaç başlanmadan sintigrafi yapılmalıdır. Tümör çevre dokuya göre MIBG’yi daha fazla tutar.