AKCİĞER KANSERLERİ Toraks Derneği Kış Okulu Antalya 16-20/OCAK/2008 Prof.Dr.İsmail Savaş Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

MORTALİTE NEDENLERİ ERKEK KADIN

KANSER

KANSER

.

Akciğer kanseri yeni vaka ve ölümler American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2007. December 20, 2007. 

AKCİĞER KANSERİ 1912 yılında Adler “primary malignant growths of the lungs and bronchi “ adlı bir kitap yayınladı. Bu kitapta literatürde bulduğu 374 vakayı değerlendirdi. Sigara tüketiminin 1.Dünya savaşında artmasıyla hasta sayısında artış olmaya başlamıştır.

AKCİĞER KANSERİ Yirminci yy başında ABD’de akciğer kanseri yüzbinde 5‘den azdır. 1998’de Belçika ve İskoçya’da rakam yüzbinde 75’lere ulaşmıştır. 1999 yılına gelindiğinde gelişen ülkelerde yüzbinde 14, gelişmiş ülkelerde yüzbinde 71 olmuştur.

AKCİĞER KANSERİ Gelişmiş ülkelerde kadınlarda oran 4-5 kat daha fazla olarak bulunmuştur. Erkeklerde akciğer kanseri gelişme olasılığı 1/13, kadınlarda 1/18 dir. Gelişmiş ülkelerde ciddi bir epidemi sonucunda 1985 yılında 1 milyon kişi , 2006 rakamları ile Dünya’da 1.3 milyon kişi akciğer kanserinden kaybedilmiştir.

AKCİĞER KANSERİ Tüm dünyadaki kanserlerin %13 ve ölümlerin %18’inden sorumludur. Her yıl akciğer kanserli hasta sayısında %0.5 artış olmaktadır. ABD’de yıllık insidens yüzbinde 61.2. Ülkemizde ; Erkeklerde yüzbinde 41.7 Kadınlarda yüzbinde 4.8

Türkiyede yaşa standardize edilmiş akciğer kanser insidensi Total E:41.7 K:4.8 n/100.000 Trabzon E: 48.9 K: 4.1 Bursa E: 35.5 K: 3.5 Erzurum E: 36.5 K: 5.2 Sivas E: 38.7 K: 6.6 İzmir E: 57.3 K: 6.2 Diyarbakır E: 13.7 K: 2.1 Antalya E: 25.8 K: 3.4

Türkiyede her yıl beklenen akciğer kanseri olgusu Total: 18.479 Erkek : 16.502 Kadın : 1.977

AKCİĞER KANSERİ Hastalık ölümcül seyreder. 5 yıllık sağkalım 1974-1976 %12.5 1995-2001 %15.7

AKCİĞER KANSERİ Ortalama görülme yaş aralığı 55-65 Hücre tipleriyle yaş ilişkisi yoktur, İleri yaş hastalığı olduğu için hastaların 2/3’ünde eşlik eden başka bir hastalık vardır.

Akciğer Kanserli Hastalarda Görülen Diğer Hastalıklar <70 yaş >70 yaş Total Hastalık yok 37 23 31 Kardiyovasküler 19 29 KOAH 27 22 Serebrovasküler 3 7 5 Diğer kanser 12 17 14 Hipertansiyon 10 Diabetes mellitus 6 9 Diğer 8 Bilinmeyen

Akciğer kanserlerinde risk faktörleri Sigara içimi Pasif sigara maruziyeti Genetik faktörler Mesleki nedenler Cins Diyet Kronik akciğer hastalıkları

Türkiyede sigara içimi prevalansı >15 yaş (SB-PİAR, 1988) Erkek: 63% Kadın : 24% Total: 44% Doktorlar arasında(TTB,1999) Erkek : 44% Kadın : 34% Total : 42%

Türkiyede sigara tüketimi Milyar adet

SİGARA VE AKCİĞER KANSERİ Sir Richard Doll ve Austin Hill’in 1950 yılında BMJ’da yayınladığı makalede sigara içimiyle akciğer kanseri gelişimi arasındaki ilişkiden bahsedilmiştir. Bunu takiben 1964 yılında US Surgeon General sigaranın sağlığa zararından bahseden bir yayın yapmıştır. Bunlardan sonra sigara içimi biraz azalsa da rakamlar daha sonra ciddi boyutlara ulaşmıştır.

SİGARA VE AKCİĞER KANSERİ Akciğer kanserlerinin büyük bölümünden sigara içimi sorumludur. Ne kadar uzun süre ve çok sayıda sigara içilirse akciğer kanseri gelişme riski o kadar fazladır.

Sigara-Akciğer Kanseri

Risk faktörleri T.T.D. Akciğer ve plevra maligniteleri çalışma grubu Sigara içimi % 91.5 Çevresel asbest maruziyeti % 11.6 Ailede akciğer kanseri % 9.6 Tüberküloza bağlı fibrotik skar % 7.0 Skara bitişik tümör %2.8 KOAH % 21.6 Kollajen bağ dokusu hastalığı % 0.2 Idyopatik pulmoner fibrozis % 0.3

Akciğer kanserlerinde risk faktörleri Asbest ile çalışanlarda normal popülasyona göre 7 misli akciğer kanseri riski artmaktadır. Uranyum parçalanırken oluşan Radon (Bazı madenler ve evlerde kullanılan yapı malzemeleri) Çalışma ortamındaki kanserojen maddeler ( uranyum, inhale edilen arsenik, berilyum, vinil klorid, nikel krom, kömür, mustard gazı,klorometil eter, gazlar, dizel ürünleri )

Akciğer kanserlerinde risk faktörleri Marijuana ; tütünden daha fazla katran içerir. Hodgkin hastalığı, meme kanseri nedeniyle toraksa radyoterapi alınması akciğer kanseri riski ?? Tüberküloz gibi skar bırakan infeksiyonlar Silikoz ve berilyoz Aile hikayesi ( kromozom 6 anormalliği ??) Sebze ve meyvelerden eksik diyetlerde akciğer kanseri riski artmaktadır. Hava kirliliği riski arttırabilmektedir.

Akciğer kanseri önlenebilir mi? Büyük oranda neden sigara olduğuna göre sigara ortadan kaldırılırsa akciğer kanseri önlenebilir. Çalışma ortamında kanserojen kimyasalların elimine edilmesi , Sebze ve meyvelerden bol beslenme, Temiz havada yaşamak.

Akciğer kanseri erken dönemde yakalanabilir mi? Akciğer kanserlerinde semptom ortaya çıktığında hastalık ileri bir evrede olmaktadır. Bazen başka nedenlerle ( pnömoni, kalb yetmezliği vb..) çekilen grafi, bronkoskopi ile erken dönemde saptanmaktadırlar. Tarama testleri fayda sağlayabilir mi?

Akciğer kanseri erken dönemde yakalanabilir mi? Direkt akciğer grafisine dayanan taramalar 1970’li yıllarda yapılmıştır. Genel sağkalımda değişiklik olmamıştır. Son yıllarda düşük doz spiral CT ile çalışmalar devam etmektedir. Sonuçlar umut verici olmakla beraber henüz tamamlanmamıştır. Bu testlerdeki en önemli problem kanserle ilgisi olmayan birçok anormalliğin saptanması ve gereksiz incelemelerin , cerrahi girişimin artmasıdır.

Akciğer kanseri erken dönemde yakalanabilir mi? “National Lung Screening Trial” 2002 yılında başladı ve 50 bin yüksek riskli bireyde yapılmıştır. Bu çalışmayla birçok yaşam kurtarılmıştır.

Lead-time bias Akciğer kanseri –spesifik sağkalım akciğer kanseri tanısından ölüme kadar geçen zamandır. Akciğer kanseri semptomlardan önce taramayla bulunursa ilk semptomların ortaya çıkışına kadar olan zaman lead zamandır. Erken tanının sağkalıma etkisi olmasa dahi taramayla tanı konan hastalarda daha uzun bir sağkalım elde edilir. Tarama testlerinin faydalı olabilmesi için semptom ve bulgulardan önce hastalığı bulmalıdır ve mortalite azalmasına neden olmalıdır.

Length bias Tümör semptomatik hale gelirken yavaş ve gizli ilerleyen kanserlerde tarama testinin duyarlılığının önemi ortaya çıkar. Tüm kanserler aynı davranış biçiminde değildir; bazıları daha agresiftir, bazıları daha yavaş büyürler. Tarama testleri yavaş büyüyen kanserleri hızlı büyüyenden daha kolay saptar. Taramayla yavaş büyüyen kanserlerde sağkalım daha uzundur. Sağkalımdaki bu düzelme erken tedaviye bağlanamaz.

Overdiagnosis bias Ölümcül olmayan akciğer kanserlerinin tespitinde tarama testlerinin length time biasın bir çeşididir. Bazı kanserler benign bir olay gibi davranır ve ölümle sonuçlanmayabilir. Bu benign durumlara psödohastalık denir. Ölüm birinde tümör nedeniyle olur diğerinde olmaz. Kanser asıl ölüm nedeni olmayabilir.Tarama testleriyle tümör bulunduğunda başarıyla tedavi edilebilir, tarama başarılı olmuştur, ama durum ölümcül değildir.

KORUNMA Sigara ve akciğer kanseri hikayesi olanlarda koruma amaçlı aşağıda adı geçen ajanların hiçbir rolü ve etkinliği yoktur. Beta karoten Vitamin E Retinoid, N-asetilsistein, Aspirin Budesonide,cyclooxygenase inh.,5-lipoksijenaz inh. ve prostaglandin analogları Oltipraz Selenyum

Akciğer Kanseri Gelişimi

AKCİĞER KANSERLERİNİN HİSTOLOJİK TİPLERE GÖRE DAĞILIMI HÜCRE TİPİ ORAN (%) Dünya Türkiye Küçük Hücreli 19 20 Yassı Hücreli 39 45 Adenokanser 27 20 Büyük Hücreli 10 2 Diğer 8 12

Histolojik tipler (Türkiye) N % Squamous 2145 29.4 Adeno 1263 17.3 (BAC) 40 0.6 Large cell 116 1.6 Adenosquamous 24 0.3 NSCLC, unspecified 1681 23.0 Small cell 1129 15.5 Sarcomatoid carcinoma Carcinoid 35 0.5 Salivary gland-type 5 0.07 Other 874 12.0 NSCLC 5259 %71.9 38

Cinsiyet ve histolojik tip Large cell Small cell Squamous Adeno Total Erkek 104 2.5% 1030 24.4% 2065 48.9% 1020 24.2% 4219 100% Kadın 12 2.8% 99 22.8% 80 18.4% 243 56.0% 434

AKCİĞER KANSERİ TANISI Anamnez ve Fizik muayene Radyolojik görüntüleme Posteroanterior Akciğer Grafisi Bilgisayarlı Tomografi Magnetik rezonans görüntüleme PET Bronkoskopi Torasentez ve plevral biyopsiler Periferik bulgulardan yaklaşım Transtorakal biyopsiler Cerrahi işlemler Torakoskopi Mediastinoskopi Torakotomi

AKCİĞER KANSERLERİNDE KLİNİK BULGULAR

Akciğer kanserinde semptom ve bulgular Primer tümörün büyümesi Tümörün mediastene bölgesel yayılımı Tümörün sistemik yayılımı Paraneoplastik sendromların oluşumuna bağlı semptom ve bulgular.

AKCİĞER KANSERİNİN TANI AŞAMASINDA SEMPTOMLAR (GENEL)%(TÜRKİYE) Öksürük 46 59 Kilo kaybı 32 46 Dispne 42 Göğüs ağrısı 30 27 Hemoptizi 27 24 Ateş 28 0 Asemptomatik 15 3

Primer tümöre bağlı semptom ve bulgular Öksürük Nefes darlığı Göğüs ağrısı Hemoptizi Balgam

Tümörün mediastene yayılımına bağlı semptom ve bulgular Vena kava süperior sendromu Disfaji Ses kısıklığı Horner sendromu Wheezing, stridor

Lokal yayılım

Tümörün sistemik etkileri Ateş Kilo kaybı İştahsızlık Halsizlik Kemik ağrıları Metastaza bağlı semptom ve bulgular

Paraneoplastik sendromlar Çomak parmak, Hipertrofik Osteoartropati Uygunsuz ADH salınımı Cushing sendromu Hiperkalsemi Eaton Lambert sendromu Dermatolojik görünümler Hematolojik görünümler

AKCİĞER KANSERİ TANISINDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

AKCİĞER KANSERİ TANISINDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

AKCİĞER KANSERİ TANISINDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

AKCİĞER KANSERİ TANISINDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

AKCİĞER KANSERİ TANISINDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

AKCİĞER KANSERİ TANISINDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

AKCİĞER KANSERİNDE TANI AŞAMASINDA RADYOLOJİK BULGULAR* % Normal 2 Periferik kitle 43 Santral +mediastinal kitle 52 Obstruksiyon 37 Plevral effüzyon 22 *Quinn D.et al. Chest 1996;110:1474-1479

Akciğer kanserlerinde FDG-PET Soliter pulmoner nodüllerin karakteri, Evreleme, Nüks belirleme ve yeniden evreleme, Tedaviye yanıtın belirlenmesi, Radyoterapi planlama, Prognoz tahmini, Plevral malignitelerin tanısı ve evrelendirme,

Akciğer kanserlerinde FDG-PET En sık yanlış pozitiflik nedenleri tüberküloz, sarkoidoz, aspergilloz ve diğer bazı infeksiyonlardır Düşük metabolik aktiviteli tümörler FDG-PET’de yanlış negatif sonuç verebilmektedirler. Ayrıca, PET’in sınırlı uzaysal çözünürlüğü nedeniyle 1 cm’den küçük lezyonlarda (özellikle < 6 mm) yanlış negatif sonuç oranı artmaktadır. Hiperglisemi de kompetetif inhibisyonla FDG’nin tümör “uptake”ini azaltacağı için potansiyel olarak yanlış negatiflik nedeni olabilmektedir.

POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY

KEMİK SİNTİGRAFİSİ

DOKU VE HÜCRE ÖRNEKLEMESİ Balgam sitolojisi İğne biyopsileri Bronkoskopi

BRONKOSKOPİ

EBUS (Endobronchial ultrasonography) Pulmoner yapıların ve trakeobronşiyal sistemin ayrıntılı görünümünü sağlar. Trakeobronşiyal tümöral lezyonun derinliğini saptar. Lezyonun pulmoner arter ve ven, hiler yapılarla ilişkisini, tümöral invazyonun derecesini gösterir. Paratrakeal, peribronşiyal ve metastatik lezyonları gösterir ve iğne biyopsisine önderlik eder. Periferal pulmoner lezyonların yerini göstermede ve tanısında kullanılabilir.

EBUS- TBNA

DOKU VE HÜCRE ÖRNEKLEMESİ Mediastinoskopi ve mediastinostomi Torasentez ve Torakoskopi Kemik iliği biyopsisi (Özellikle LDH’nın yüksek olduğu küçük hücreli akciğer kanserlerinde) Tam kan ve rutin biyokimya incelemeleri

EVRELEME Son yıllarda akciğer kanseri evrelemesinde önemli gelişmeler olmuştur. Evreleme TNM sistemine göre yapılır. 1970 lere dek sadece klinik ve direkt radyolojik evreleme yapılırdı. Daha sonra CT kullanıma girdi ve oldukça faydalı bilgiler sağlamıştır. PET’in kullanıma girmesiyle evrelemede yeni bir dönem başlamıştır.

“Pattern of lung cancer in Turkey” study Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignancies Study Group Respiration 2002; 69: 207-210 Non-small cell lung cancer* Stage I 5.6% Stage II 7.7% Stage IIIA 14.2% Stage IIIB 32.1% Stage IV 40.4% Small cell lung cancer ** Limited disease 37.9% Extensive disease 62.1%

TNM durumuna göre 5 yılllık sağkalım KHDAK 5-yıl sağkalım (%) 61 38 34 24 13 5 1 Evre IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV TNM T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 or T3N0M0 T1-3N2M0 orT3N1M0 T4NanyM0 or TanyN3M0 TanyNanyM1 Survival progressively declines as the stage of disease at presentation advances.1 Reference Mountain CF. Chest 1997; 111: 1710-1717. Mountain 1997

Tx: Sitoloji müsbet, primer tümör saptanamıyor T0: Primer tümöre ait bulgu yok Tis: Karsinoma insitu T1 ≤ 3cm Visseral plevra ve ana bronş tutulumu yok Bronkoskopik olarak lob bronşundan daha proksimale invazyon göstermeyen tümör

T2 > 3cm Visseral plevra ve ana bronş tutulumu var Ana karinadan ≥ 2 cm Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni

T3 (büyüklüğe bakılmaksızın) Göğüs duvarı , diyafragma, mediastinal plevra, paryetal plevra gibi yapılara direkt invazyon Karina <2cm ancak karinayı tutmayan ana bronştaki tümör Bütün akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni

T4 Tutulan yapılar Mediasten, Kalp, Büyük damarlar, Trakea, Özofagus, Vertebral kolon, Karina gibi yapılardan birine invazyon Malign plevral, perikardiyal effüzyon Tümörle aynı lob içinde satellit tümör nodülü

Yeni T tanımlamasında Tümör büyüklüğü Satellit lezyonların durumu Malign plevral ve perikardiyal efüzyon ile ilgili değişiklikler önerilmekte.

T tanımlamasında yeni öneriler T1a : En büyük çapı ≤ 2 cm T1b : Tümör > 2cm, en büyük çapı ≤ 3cm T2a :Tümör > 3cm, en büyük çapı ≤ 5cm T2b :Tümör > 5cm, en büyük çapı ≤ 7cm T3 : Tümör > 7 cm, aynı lobda farklı nodül(ler) T4: Aynı tarafta farklı lobda nodül(ler)

N1

N2

N3

N (bölgesel lenf nodu) tanımlaması Eskisinden farklı değil N0: LN metastazı yok N1: Aynı taraf peribronşiyal/hiler LN metastazı veya primer tümörün direkt invazyonu ile intrapulmoner LN N2: Aynı taraf ve/veya subkarinal mediastinal LN metastazı N3: Karşı taraf mediastinal veya hiler, aynı taraf veya karşı taraf supraklavikuler veya skalen LN metastazı

M (uzak metastaz) tanımlaması 1997 versiyonu Mx: Uzak metastaz değerlendirilmemiş M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak organ metastazı veya tümörle farklı lobda satellit tümör nodülü var

M tanımlamasında yeni öneriler M1a: Karşı taraf akciğerde farklı nodül(ler) M1a: Plevral nodüller veya malign plevral veya perikardial efüzyon M1b: Uzak metastaz

TNM alt grupları 1997 versiyonu EVRE IIIA : T1-3 N2 M0 T3 N1 M0 EVRE IIIB : T4 N M0 T N3 M0 EVRE IV : T N M1 EVRE 0 : Tis N0 M0 EVRE IA : T1 N0 M0 EVRE IB : T2 N0 M0 EVRE IIA : T1 N1 M0 EVRE IIB : T2 N1 M0 T3 N0 M0

Önerilen T ve M kategorilerine göre TNM alt grupları 6. Basım T/M Önerilen T/M N0 N1 N2 N3 T1 (≤2 cm) T1a IA IIA IIIA IIIB T1 (2-3 cm) T1b T2 (>3-≤5cm) T2a IB IIB►IIA T2 (5-7cm) T2b IB►IIA IIB T2 (>7cm) T3 IB►IIB IIB►IIIA T3 invazyon

Önerilen T ve M kategorilerine göre TNM alt grupları 6. Basım T/M Önerilen T/M N0 N1 N2 N3 T4 ( Aynı lob nodüller) T3 IIIB►IIB IIIB►IIIA IIIB T4 (Yayılım) T4 M1 (A. akc) IV ►IIIA IV ►IIIB T4 (Pl. Ef.) M1a IIIB► IV IIIB►IV M1 (K. akc) IV M1 (U. met) M1b

En iyi evrelemeye göre T4 olan grupta önerilen TNM alt gruplarına göre sınıflama 6. Basım Önerilen T/M N0-N1 N2-N3 T4 (Yayılım) T4 IIIB►IIIA 432 IIIB 320 M1(Aynı taraf AC) IV►IIIA 97 IV►IIIB 86

En iyi evrelemeye göre M1 olan grupta önerilen TNM alt gruplarına göre sınıflama 6. Basım Önerilen T/M Nh T4 (Plevral yayılım) M1a IIIB►IV 683 M1 (Karşı akc) IV 230 M1 (Uzak met) M1b 2800

Klinik evreleme 5. basımına göre sağkalım eğrileri Önerilen TNM ‘ye göre sağkalım eğrileri

Patolojik evreleme 5. basımına göre sağkalım eğrileri Önerilen TNM ‘ye göre sağkalım eğrileri

Bu iki grubu ayrı sınıflamak yerinde bir değişiklik Malign plevral efüzyon T4►M1a , IIIB►IV Bu çalışmanın veritabanında aynı taraf plevra veya karşı taraf akciğer metastazı olan hastalarla (M1a), toraks dışı uzak metastazı olanlar (M1b) arasında prognoz açısından açık bir fark izlenmektedir. Bu iki grubu ayrı sınıflamak yerinde bir değişiklik

Akciğer Kanseri Tedavisine Yön Veren Koşullar 1)Tümörün histopatolojisi 2) Hastalığın evresi 3) Hastanın performans durumu

AKCİĞER KANSERİNDE SUBOPTİMAL TEDAVİ ORANLARI EVRE SUBOPTİMAL TEDAVİ (%) KHDAK I 34 II 40 III 68 IV 73 KHAK Sınırlı 32 Yaygın 28

KARNOFSKY PERFORMANS SKALASI 100 Şikayeti yok, hastalık bulgusu yok, normal 90 Normal aktivitesini sürdürebilen, hastalık şikayet veya bulguları minimal 80 Normal aktivitesine yakın, hastalığa ait bazı belirti ve bulguları olan 70 Kendine bakabilen, ancak normal aktivitesi azalmış ve aktif çalışma yapamayan 60 Gerektiğinde yardımla fakat sıklıkla, kendi ihtiyaçlarını karşılayabilen 50 Sıklıkla yardımla ve medikal destekle ihtiyaçlarını karşılayabilen 40 Sürekli özel yardım ve bakım gerektiren 30 Ciddi düşkün olan ve hastane şartlarında yardım edilmesi gereken 20 Çok hasta, kesinlikle hastanede ve aktif destek tedavisine ihtiyacı olan 10 Ölümcül derecede olan

PERFORMANS DURUMU ECOG 0 ve 1 iyi performans ( Normal ve günlük aktivitelerde azalma olmaksızın hafif halsizlik ) ECOG 2 ( Uyanık kaldığı saatlerin %50’den daha fazlasında yatak dışında olmak) ECOG 3 ve 4 kötü performans ( Uyanık kaldığı saatlerin %50 den fazlasını yatakta geçirmek, kendi işini yapamamak )

PROGNOSTİK KRİTERLER Hastalığın evresi ve hastanın performans durumu en önemli prognostik kriterlerdir. İyi performans Kadın olmak Tek bir metastatik bölge olması Normal Ca++ ve LDH Hemoglobinin 11 g/dL üzerinde olması

Akciğer Kanserinin Doğal Seyri Tedavi edilmediği takdirde tüm hastalar 3 yıl içinde öleceklerdir. Küçük hücreli akciğer kanserinde sınırlı hastalıkta ortalama yaşam 12 hafta, yaygın hastalıkta 5 haftadır.

Erken evre küçük hücre dışı akciğer kanseri Tedavide ilk seçenek cerrahi tedavidir. Cerrahi uygulanamayan hastalarda fotodinamik tedavi yapılabilir. Elektrokoter ,kriyoterapi ve brakiterapi fotodinamik tedaviye alternatif olabilir. Yüzeyel lezyonlarda Nd-YAG lazer tedavisi perforasyon riski nedeniyle önerilmemektedir.

Evre I küçük hücre dışı akciğer kanseri Cerrahi tedavinin diğer tedavi şekilleriyle karşılaştırıldığı randomize büyük çalışmalar yoktur. Cerrahi olarak kontrendikasyon yoksa temel tedavi cerrahi olmalıdır. Pnömonektomi,lobektomi, segmentektomi ve wedge rezeksiyon uygulanabilir. Neoadjuvan ve adjuvan kemoterapinin tedavide yeri yoktur.

Cerrahi Tedavi Cerrahi tedavi ilk kez 1821 yılında yapılmıştır.Hasta operasyondan sonra 1 yıl yaşamıştır. İlk başarılı pnömonektomi 1933 yılında yapılmıştır. 1970 ‘lerde cerrahi için uygun kriterler 60 yaş altı olmak, sağ taraf tümörleri ve tümörün akciğer içinde olmasıydı. Cerrahideki en önemli yenilik evrelemeydi.

OPERATİF RİSKİN BELİRLENMESİ FEV1 < 800 ml ise morbidite ve mortalite artmaktadır Operasyon öncesi belirlenen FEV1 değerleri, tahmini postoperatif FEV1 değerleri ile karşılaştırılmalıdır. PaCO2> 45 mmHg ise postoperatif risk artmaktadır, 300 metreyi 6 dak.da yürüyemeyen, veya 3 kat merdiven çıkamayan kişide, operatif mortalite yüksektir. SaO2 ‘nin egzersiz sonrasi > % 4 azalması da yüksek risk göstergesidir

FONKSİYONEL AÇIDAN REZEKSİYON ÖNCESİ DEĞERLENDİRME Postbronkodilatatör - FEV1 > 1.5 litre ise lobektomi, FEV1> 2 L ise pnömonektomi yapılabilir İleri yaştaki hastalarda pnömonektominin riski arttırdığı dikkate alınmalıdır >70 yaş , Evre I ve II olgularda, ileri yaş operasyon kararını etkilememelidir.

Evre II küçük hücre dışı akciğer kanseri Tedavi cerrahidir. Cerrahi sonrası adjuvan radyoterapi uygulanmamalıdır. Cerrahi sonrası adjuvan kemoterapi standart olarak uygulanmaz.Bazı çalışmalar vardır. Cerrahi sonrası adjuvan radyoterapi lokal nüksü önlese de sağkalımı uzatmaz. Bu nedenle önerilmez.

NEOADJUVAN TEDAVİ Cerrahi tedavi veya radyoterapi tedavilerinden önce kemoterapi uygulamaya neoadjuvan veya indüksiyon tedavisi denir. Hedef sistemik hastalığın mikroskopik odaklarını ortadan kaldırmak veya primer tümörü biraz daha küçültmek veya her ikisidir. Bu sayede cerrahi ve radyoterapi uygulanacak alan küçültülebilir.

ADJUVAN RADYOTERAPİ Cerrahi sonrası radyoterapi uygulamasının sağkalım avantajı yoktur. Lokal nükste %24 azalma bildirilmiştir. Erken evrelerde RT komplikasyonu nedeniyle ölüm riski %21 artmış, N2 hastalıkta fark bulunamamıştır. Meta analizin zayıf yönleri Eski çalışmalar RT’de geniş alan uygulanması Cihazların eski olması Sawyer et al: Ann Thorac Surg 1997 PORT Meta analysis trialist Group Lancet, 1998

ADJUVAN KEMORADYOTERAPİ ECOG çalışması Evre II (202) ve IIIa (285) hastalara Cerrahi sonrası randomize olarak RT ve RT+KT uygulanmış; Ort.Sağkalım Nüks Yan etki RT 38 ay %12 - RT+Eşzamanlı EP 39ay %13 + Keller SM, NEJM, 2000.

İNDÜKSİYON RADYOTERAPİSİ Evre IIIA hastalarda; 44Gy preop RT ile ortalama sağ kalım 12 ay dır. (1991 Proc Am Soc Clin Oncol ) Lokal ileri hastalıkta tek başına Preoperatif RT önerilmemektedir.

Evre II küçük hücre dışı akciğer kanseri Opere olmuş KHDAK’da adjuvant kemoterapi son yıllarda üzerinde en çok durulan konuların başında gelir. 1995 yılında yapılan meta-analizde eski rejimler ve konvansiyonel sisplatin kombinasyonları değerlendirmeye alınmış ancak sağkalım üzerinde istatistiksel bir fark bulunmamıştır.

Evre II küçük hücre dışı akciğer kanseri Evre I-IIIA olgularda sisplatin-vindesin, mitomisin, ifosfamid ve cisplatin (MIC), MVP; sisplatin-vinorelbinin analiz edildiği Big Lung Trial çalışmasında da adjuvan kemoterapinin sağkalım üzerine etkisi gösterilememiştir .

Adjuvan kemoterapi IALT çalışmasında sisplatin bazlı adjuvan KT alan grupta 5-yıllık yaşam süresinde %4.1’ik bir düzelme istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (P<0.03).

Adjuvan Kemoterapi Opere olgularda adjuvant kemoterapinin Evre IA’da yeri yoktur, IB de ise yararı olmadığı yönündeki deliller daha kuvvetlidir. Evre II’de yeni platin kombinasyonları ile adjuvan kemoterapi uygulamasının yararı konusunda güçlü deliller bulunmaktadır. Konuya netlik kazandırmak için devam eden çalışmaların da sonuçlarını beklemekte yarar vardır.

Evre IIIA küçük hücre dışı akciğer kanseri IIIA1:Rezeksiyon materyalinde beklenmedik lenf nodu metastazı IIIA2:İntraoperatif olarak tek bir lenf nodülü metastazı IIIA3:Torakotomi öncesinde -mediastinoskopi , PET ) bulunan lenf nodülü metastazı ( tek veya fazla ) IIIA4:Birden fazla lenf nodülü metastazı, bulky hastalık

Evre IIIA1-2 küçük hücre dışı akciğer kanseri Opere edilmiş olgulardır. Adjuvan radyoterapi sağkalım avantajı sağlamaz.Lokal nüksü azaltır.Seçilmiş olgularda kullanılabilir. Adjuvan kemoterapi az bir sağkalım avantajı sağlar.Daha fazla çalışma gereklidir. Adjuvan kemoradyoterapi sağkalım avantajı kesin değildir. Çalışmalar dışında önerilmez.

Evre IIIA3 küçük hücre dışı akciğer kanseri Sadece cerrahiyle elde edilen sonuçlar iyi değildir. Çalışmalar net olmasa da neoadjuvan tedavi klinik çalışmaları halen devam etmektedir. Bimodal veya trimodal tedavi sonuçları cerrahi sonuçlarından daha iyidir. Cerrahi rezeksiyonu yetersiz olanlarda postoperatif radyoterapi uygulanabilir.

Evre IIIA4 küçük hücre dışı akciğer kanseri Rezeke edilemeyen bulky hastalıkta sadece radyoterapi uygulanmamalıdır. Platin temelli kemoterapi ve radyoterapi sağkalıma sadece radyoterapiden daha fazla yarar sağlamaktadır. Hastanın performans durumu ve yaş gibi faktörler tedavi planlamasında önemlidir.

Evre IIIB küçük hücre dışı akciğer kanseri Hiperfraksiyone RT’nin, standart RT’ye üstünlüğünü gösteren data yetersiz !!! PS: 0-1, <%5 kilo kaybı olan hastalarda eşzamanlı-concurrent – kemoradyoterapi tercih edilmeli (SK avantajı var)

KEMOTERAPİ İleri evre hastalıkda 5-yıl sağkalım %1’in altındadır. İleri hastalıkta hem sağkalımı hem de yaşam kalitesini arttırmaktadır. Kemoterapi ve “best supportive care” arasında 1980 yılından bu yana birçok çalışma yapılmıştır.

Evre IV küçük hücre dışı akciğer kanseri PS: 0-1 olan kişilere KT uygulanmalı, 3-4 olan kişilere KT verilmemeli, 2 olan olgular kişisel bazda değerlendirilmeli Cinsiyet, yaş, metastaz özellikleri ve histolojik subtip KT kararını etkilememeli

KT vs BSC meta analizi BMJ 1995;311:899-909 Alkilleyiciler Etoposid veya vinca Cisplatin Total hasta 226 186 1190 Ölüm riski 1.26 0.87 0.73 P değeri 0.095 0.4 <0.0001 Ortalama sağkalım (ay) -1 ay +1/2 ay +1 ½ ay

Epidermal Growth Factor EGF reseptör (EGFR) büyüme faktörüyle bağlanarak sinyali başlatır. EGF reseptörleri tyrosine kinase aktivitesine sahiptir Hedef protein üzerindeki ATP ve tirozinler arasındaki γ-phosphate transferini sağlar. Tyrosine kinase reseptörleri ekstrasellüler uca sahiptir ve intraselllüler bağlantıları vardır. Reseptöre ligandın bağlanması sinyal yolunu aktive eder. Böylece sağkalım, proliferasyon, diferansiyasyon ve migrasyon işlemi başlar. EGFR ile MAPK ve PI3K sinyali aktifleşir. (Transkripsiyon , proliferasyon ve hücre yaşamını sağlayan)

Gefitinib Gefitinib (Iressa®), reversible tirozin kinaz inhibitörüdür. Oral 250 mg dozda kullanılır. En önemli yan etkileri diyare ve deride döküntülerdir. Üçüncü basamak tedavide FDA onayı almıştır.

Erlotinib Erlotinib (Tarceva®) Diğer bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Önerilen doz 150 mg tablettir. Yan etkileri akneiform rash ve diyaredir.

Cetuximab Cetuximab (Erbitux®) HER1 ekstrasellüler bağlanma bölgesini hedefleyerek tirozin kinaz inhibisyonu yapar. Haftalık olarak 400 mg/m2 yükleme dozundan sonra 250 mg/m2 dozla devam edilir. Akneiform rash , asteni ve allerjik reaksiyonlar yan etki olarak görülür. Diğer ajanlar Panitumumab (ABX-EGF) Matuzumab

Angiogenesis Pathway Yeni damar oluşumu (angiogenesis) tümör gelişimi, büyümesi ve metastazı için çok önemlidir. Vascular endothelial growth factor (VEGF) neovaskülarizasyonun düzenleyicisidir. (VEGF ile intrinsic tyrosine kinase activite’si olan reseptörü ile)

Bevacizumab Bevacizumab (Avastin®) rekombinan VEGF antikorudur. FDA tarafından küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde ilk seçenek olarak carboplatin ve paclitaxel ile kombinasyonu onaylanmıştır. Hastalarda pulmoner hemoraji en önemli yan etkidir. Hemoptizisi ve beyin metastazı olanlarda; oral antikoagülan alanlarda kullanılmamalıdır.

Multitargeted Agents Bu ilaçların antianjiojenik özellikleri yanında diğer resptörlere de etkileri vardır. Sorafenib (Nexavar®) multi-TKI( C-raf, B-raf, VEGFR-2, VEGFR-3 ve PDGF receptorleri hedefler )

Sunitinib Sunitinib (Sutent®, Pfizer, NY, USA) multiple protein kinaz inhibitörüdür. PDGFR-a ve -ß, VEGFR 1, 2 ve 3, stem cell factor receptor (KIT), FMS-benzeri tyrosine kinase (Flt3), colony-stimulating factor (CSF-1R) ve neurotrophic factor receptor (RET).

Vandetanib Vandetanib (Zactima®, AstraZeneca, London, UK) dual EGFR ve VEGFR2 inhibitorüdür. Vandetanib endoteliyal hücre tüp oluşumunu, çoğalmasını inhibe eder. Apoptosis’i indükler Antiangiogenic, antivascular ve antitumor etkisi gösterilmiştir. Toksisitesi:hipertansiyon, diyare,başağrısı, deri döküntüleri, alanine aminotransferase artışıdır.

HER2 Pathway HER2/neu hücre proliferasyonu, sağkalımı,motilite ve adhezyonu etkileyen tirozin kinaz aktiviteli EGFR’a benzer özellikler gösteren bir proto-oncogene’dir. Antikorla bu reseptörün blokajı hücreyi G0 ve G1 fazında durdurur. Meme kanserli hastalarda bu yaklaşım çok başarılı olmuştur.

Trastuzumab Pertuzumab diğer bir ajandır. A Phase II trial (ECOG 5298) trastuzumab (Herceptin®, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA) carboplatin ve paclitaxel ile kombinasyonu ileri evre NSCLC’da iyi sonuçlar vermiştir. Pertuzumab diğer bir ajandır.

Protein Farnesylation Pathway Farnesyltransferase (FT) onkojenik ras proteininin hücre membranına yerleşmesini katalize eden çok önemli bir görevi vardır. Buradaki mutasyon hücre çoğalması ve apoptoz inhibisyonuna yol açar. Lonafarnib paclitaxel ile kombine çalışmalar var.Henüz sonuçlar için erken.

Cyclooxygenase-2 Pathway Arakidonik asitten prostaglandin sentezi COX2 ile katalize edilir. Bu enzim sitokin, büyüme faktörleri, onkogenler ve tümör promoterlarınca indüklenir. Celecoxib Faz II çalışmalrada, celecoxib carboplatin ve paclitaxel ile kombine edilerek neoadjuvant tedavilerde evre IB’den IIIA’ya kadar kullanılmıştır.

Retinoid X Receptor Agonist Pathway The retinoid X receptor (RXR) iki grup retinoid reseptörden biridir. Bexarotene Bexarotene selektif RXR agonistidir.

Gelecek dönem Hedefe yönelik tedavi hızlı bir gelişme içindedir.Tirozin kinaz inhibitörleri, gefitinib, erlotinib akciğer kanseri tedavisinde kullanımı uzak değildir. Bevacizumab çok yakında onay alacak gibi görünmektedir. 5 yıl içinde monoklonal antikorlar, birden fazla hedefe yönelik ajanların başarılı olacağına inanılmaktadır.

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Sınırlı evre olgularda, median SK süresi; 15.5 ay iken, yaygın evre hastalarda bu süre; 7.2 aydır Sınırlı evrede; PS >2 olması ve >60 yaş, olumsuz prognostik faktörler iken, artmış LDH düzeyi de önemli bir parametre Yaygın evrede; PS>2 olması prognozu kötüleştirmekte, yaş önemini kaybetmekte, LDH önemini korumakta

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Rutin evrelemede anamnez, fizik muayene, tam kan sayımı, kan biyokimyası, bilgisayarlı toraks ve abdomen tomografisi , beyin CT veya MR incelemesi. PET scanning rutin evrelemede önerilmez.

KHAK Evreleme Yaygın: Tümör bir hemitoraksa sınırlı değil, uzak metastaz var Sınırlı: Tümör orijin aldığı hemitoraksla sınırlı, mediasten ve supraklavikuler tutulum mevcut Metastatic disease is present at diagnosis in most patients with SCLC. Thus, survival is usually not affected by small changes in the amount of locoregional tumor involvement, as it is for NSCLC. Thus, the detailed TNM staging previously described, although relevant is not commonly employed for staging SCLC. Instead, a simple 2-stage system, limited or extensive stage SCLC, is used. In limited-stage disease the tumor is confined to the hemithorax of origin, the mediastinum and the supraclavicular nodes, which can be encompassed within a ‘tolerable radiation’ therapy port.1 The extensive-stage of SCLC encompasses any tumor too widespread to be included within the definition of limited-stage and any patients with distant metastasis.1 1. Zelen M. Cancer Chemother Rep 1973; 4: 31-42. PDQ Guidelines 2000

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Her evrede kadınlarda prognoz daha iyi Sınırlı evre olgulardan kemoradyoterapi uygulananlarda 2 yıllık SK oranları daha yüksek Sınırlı evrede % 4.5 olgu >5 yıl yaşamakta Yaygın evrede % 4.5 olgu >2 yıl yaşamakta

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Yaygın hastalıklı hastalarda 4-6 kür kemoterapi yeterlidir. Cisplatin-carboplatin temelli tedavi uygulanmalıdır. Cisplatin etoposid ile kombine edilmelidir.

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Nüks ve dirençli olgularda daha ileri kemoterapiler önerilir. Performansı iyi, yaşlı hastalara cisplatin verilebilir. Kötü prognostik faktörleri olan yaşlı hastalarda da kemoterapi düşünülmelidir.

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Evre I küçük hücreli akciğer kanserlerinde cerrahi tedavi sonrası platin temelli adjuvan kemoterapi verilmelidir.

Palyasyon ve yaşam kalitesi Hastaların çoğu semptomatiktir. Öksürük,hemoptizi, göğüs ağrısı,nefes darlığı Kilo kaybı, halsizlik, performansın bozulması gibi semptomlar vardır.

YAŞAM KALİTESİ Yaşam kalitesi semptomatik rahatlama veya performans durumundan değerlendirilir. FACT-L (functional assesment of cancer therapy ) - lung Bazal , 6 hafta , 12 hafta , 6 ay ölçümler yapılır. Fiziksel, fonksiyonel, emosyonel ve sosyal iyilik halini akciğer kanser semptomlarıyla birlikte değerlendirir. (Trial outcome index)

AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA İZLEM Hastanın primer tanısını koyan ve başlangıç tedavisini yapan/planlayan doktor veya ünite, izlemini üstlenmelidir Küratif tedavi yapılan olguların sigarayı bırakması sağlanmalıdır Cerrahi, KT veya RT uygulanmış hastaların, tedaviler sonrasında iyi izlenmesi, izlem sırasında gereksiz tetkiklerden kaçınılması esastır Rezeksiyon yapılmış akciğer kanserinde lokal ve uzak nüksler; tümörün evresine göre değişmekle birlikte; ilk 2 yılda % 50, 5 yılda % 90 oranında ortaya çıkmakta, % 2-15 oranında ikinci primer tümörler gelişmektedir Nüks/rekürrens oranları; evre I’de %20-30, evre II’de % 50, evre III’de % 70-80’dir

AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA İZLEM MSKCC küratif bir tedavi sonrası; İlk yıl 3 ayda bir İkinci yıl 4 ayda bir 3. Ve 4. yıl 6 ayda bir Sonra yılda bir kontrol önermekte Her kontrolde; fizik muayene/ PA ve yan grafiler, 6 ay arayla BT yapılması bugün kabul gören yaklaşım

100 yıl önce akciğer kanseri sıralamada kaçıncı sıradaydı ? A) 1.sırada B) 3. sırada C) sıralamada değildi D) fikrim yok

CEVAP : Sıralamada değildi

Akciğer kanseri nedeni aşağıdakilerden hangisidir? A) Sigara B) Genetik yatkınlık C) Sigara + Genetik yatkınlık

CEVAP: SİGARA İÇİMİ + GENETİK YATKINLIK

74 yaşında nefes darlığı, iştahsızlık, ateş, kilo kaybı olan erkek hasta 5 yıl önce sigarayı bırakmış.55 yıl içmiş. Fizik Muayene Sağ supraklaviküler LAP., Sağ kostofrenik sinüs kapalı, Sağ HT bazalde matite var ve solunum sesleri derinden geliyor.

LAP aspirasyonu metastatik NSCLC

Hastalığının evresi nedir ? A)Evre IIIB B)Bilgi eksikliği var C)Evre II D)Evre IV E)Evre IIIA

CEVAP: BİLGİ EKSİKLİĞİ

Bronkoskopik biyopsi: Yassı hücreli akciğer kanseri

Hastaya pratik evreleme yaklaşımı ne olmalıdır? A) PET-CT B) Tüm vücut bilgisayarlı tomografisi C) Plevra sıvı aspirasyonu

En uzun süreli sağkalım hangi akciğer kanserinde görülür ? A)Küçük hücreli B)Yassı hücreli C)Karsinoid tümör D)Büyük hücreli E)Bronkiyoloalveoler hücreli kanser

SAĞKALIM SÜRELERİ

Akciğer kanseri tedavi edilmeli midir? A) Evet B) Hayır C) Fikrim yok

Kim tedavi etmeli ? A) Medikal Onkolog B) Radyasyon Onkoloğu C) Cerrah D) Göğüs Hastalıkları Uzmanı E) Göğüs Hast.+ Medikal Onkolog F) Göğüs Hast.+ Radyasyon Onkoloğu G) Multidisipliner

Kim tedavi etmeli ? İngiltere York Shire’da 30 ayda , 240 hasta Bunların %49’u aktif tedavi almıştır. Ekipte göğüs hastalıkları uzmanı olmadığında aktif tedavi alma oranı %21’dir. Göğüs hastalıkları uzmanlarının görmediği hastaların histolojik tanı alma sıklığı daha az. Göğüs hastalıkları uzmanları 65 yaş altı hastaların %18’ini, 65-74 yaş arası hastaların %12’sini ve 75 yaş üzerindekilerin %2’sini cerrahiye vermişlerdir. Brown ve ark;UK

Multidisipliner Yaklaşım Göğüs Hastalıkları Göğüs Cerrahisi Medikal Onkoloji Radyasyon Onkolojisi Radyoloji Patoloji Yardımcı Sağlık Personeli Birimleri

Akciğer kanseri erkeklerde 2. kadınlarda 5. kanser mortalite nedenidir. A ) DOĞRU B ) YANLIŞ

SİGARA İÇENLERDE AKCİĞER KANSERİ GELİŞME RİSKİ 10 KAT DAHA FAZLADIR A ) DOĞRU B ) YANLIŞ

60-65 YAŞ ARASI VE 70 YAŞ ÜZERİ KADINLARDA AKCİĞER KANSERİ GELİŞME SIKLIĞI DAHA FAZLADIR A ) DOĞRU B ) YANLIŞ

AKCİĞER KANSERİ ŞÜPHESİ HALİNDE YAPILMASI GEREKEN İLK İNCELEME DÜZ AKCİĞER GRAFİSİDİR A ) DOĞRU B ) YANLIŞ

KÜÇÜK HÜCRE DIŞI AKCİĞER KANSERİNİN 3 ALT TİPİ VARDIR A ) DOĞRU B ) YANLIŞ

AKCİĞER KANSERLERİNİN YARISI KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİDİR A ) DOĞRU B ) YANLIŞ

59 yaşında erkek hasta Kronik öksürük, wheezing, nefes darlığı ve aralıklı göğüs ağrısı Balgamı kanla karışık Hafif iştah kaybı, son zamanlarda kilosunda azalma. 80 paket/yıl (Son 40 yıl içmiş)

Fizik Muayene Baş ve boyunda genel şişlik Wheezing Başka bir bulgu yok

Tanısal testler Balgam sitolojisi: Muhtemel anaplastik epitelyal hücreler,ancak tanımlayıcı değil PA Akciğer Grafisi Akciğerde kitle

Tanısal testler Bronkoskopi: Sağ üst lob ayrımından sonra alt lob bronş girişinde tümör invazyonu ve mukozal ülserasyon Biyopsi yassı hücreli karsinom

TEDAVİ A)Kemoterapi B)Radyoterapi C)Cerrahi Tedavi D)Bilgi eksiği var E)Palyatif tedavi

Eksik bilgi nedir ? A) Aile anamnezi B) Sigara durumu C) Bilgisayarlı toraks tomografisi D) Hastanın yaşı E) Hastanın kullandığı ilaçlar

TANI Akciğer yassı hücreli karsinom