İMMÜNOMODÜLATÖR İLAÇLAR Yrd. Doç. Dr. R. Nalan TİFTİK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD.

AMAÇ: Dönem III öğrencilerinin immünmodülatör ilaçlar hakkında bilgilenmelerini sağlamak HEDEFLER: 1. İmmunomodülatör ilaçları sınıflandırarak hangi grupta hangi ilaçların bulunduğunu söyleyecek 2. İlaçların etki mekanizmasını açıklayacak 3. Kullanım alanları, kontrendikasyonları ve yan tesirlerini söyleyecek

İmmünomodülatör ilaçlar 1. İmmünosüpresyon - Glukokortikoitler, Antiproliferatifler, Kalsinörin inhibitörleri (Siklosporin, Takrolimus, Sirolimus) - Plazmaferez (plazma değiştirme) 2. Antijenlere karşı tolerans oluşturma (immunotolerans veya desensitizasyon) - Küçük dozlarda özgül antijen 3.İmmünopotansiyalizasyon - Levamizol, İnozipleks, Adjuvantlar, Diyalizabl transfer faktörü, Timus hormonları, İnterferonlar, İL-2 4. İmmünolojik replasman - Yetersiz çalışan immunojenik yapıların transplantasyonu (Kemik iliği, timus) - Eksilmiş olan faktörlerin uygulanması (gama-globulin, hiperimmun özgül Ig’ler gibi)

I. İMMÜNOSUPRESİF İLAÇLAR Bu grup ilaçlar esas olarak : Organ naklinde (kalp, böbrek, karaciğer, kemik iliği) Otoimmün hastalıklar (İTP, RA, SLE gibi) ve Psöriyazis ve atopik dermatitin tedavisinde kullanılır. Red reaksiyonunu önlemek için başlangıç döneminde yüksek dozda sonra bir veya birkaç yıl daha düşük dozda kullanılır En önemli sakıncaları enfeksiyon ve malignite (30 yıl içinde %30-40) riskini artırmalarıdır.

basiliximab, daclizumab İl-2 R blokeri

- T ve B lenfositlerinin antijeni tanımasını önlemezler ancak; 1-GLUKOKORTİKOİDLER - İmmun reaksiyonun iltihab öncesini ve reaksiyon dönemini non spesifik olarak suprese eder. Geniş spektrumlu ve güçlü immünosüpresif etki gösterirler. Sitokin genlerini inhibe ederler. - T ve B lenfositlerinin antijeni tanımasını önlemezler ancak; T lenfositlerinin lenfokin (interlökin 1, 2, 3, 5, TNFα, IFγ) salgılamasını önlerler. B lenfositlerinin antikor oluşturma yeteneğini inhibe ederler. Makrofaj ve monositlerin ve ayrıca PNL migrasyon ve fagositoz yeteneğini inhibe eder, lizozomlarını stabilize ederler. Kompleman sisteminin aktivasyonunu önlerler. Dolaşımdaki T lenfosit düzeyini azaltırlar.

İmmünolojik ve inflamatuvar olayları baskı altında tutmak amacıyla ilk sıra ilaç olarak yüksek dozda kullanılırlar. Bazı endikasyonlarda daha etkin olan siklosporin ile kombine edilirler. Allogreft reddini önlemek amacıyla glukokortikoid ilaç baştan beri siklosporin ile birlikte kullanılır. Bunlar yeterli olmazsa daha toksik olan antiproliferatif ilaçlara başvurulur. Glukokortikoitlerden en çok prednizolon kullanılır.

Glukokortikoitlerin bazı önemli yan tesirleri Cushing benzeri belirtiler Adrenal korteks atrofisi Enfeksiyon (nistatin, antibiyotikler, aşılar kullanılabilir) GIS ülseri kanaması (antasit ilaçlar kullanılabilir) Diyabet Komplikasyonlar oluştuğunda doz mümkün olan minimum düzeye indirilmeli.

2. ANTİPROLİFERATİF İLAÇLAR İmmunsupresif etkinlik göstermeleri esas olarak lenfosit, makrofaj, PNL yapımını inhibe etmelerine bağlıdır. Pürin ve primidin sentezini selektif olarak inhibe ederler. Allogreft reddini önlemek amacıyla glukokortikoidlerle kombine kullanılırlar. Fakat bu endikasyonda onların yerini büyük ölçüde siklosporin ve takrolimus almıştır. **Daha az toksik olan ilaçlara, cevap vermeyen otoimmun hastalıkların tedavisinde yararlı olabilirler. RA, SLE, Crohn hastalığı, kronik aktif hepatit, otoimmun hemolitik anemi, İTP, lipoid nefroz, sistemik nekrotizan vaskülit, ağır psöriyazis, Wegener granülomatozu ve Goodpasture send. gibi

Azatioprin Purin antimetabolitidir. Başta CD4 tipi T hücreleri olmak üzere immun sistem hücrelerinde yeni pürin nükleotidi sentezini inhibe ederek proliferasyonlarını engeller. Diğer sitotoksik ilaçlara göre en az yan etki oluşturması nedeniyle bu grupta immunsupresif olarak en sık kullanılan ilaçtır. En sık yan etkiler: kusma, ateş, ciltte esmerleşme, Kİ depresyonu, hepatotoksisite ve pankreatit’ tir. Transplantasyon olgularında uygulamaya ameliyat gününden itibaren başlanır.

Mikofenolat mofetil Metotreksat Bir ön ilaçtır, mikofenolik asite dönüşerek etkinlik kazanır. Etki mekanizması azatioprine benzer. Transplantasyonlarda giderek onun yerini almaktadır. Böbrek ve kalp transplantasyonlarında siklosporin ve glukokortikoitlerle kombine edilir. Metotreksat Folat antimetabolitidir. Alkilleyici ilaçlara göre daha az toksiktir. İmunsupresif olarak diğer ilaçlara yanıt vermeyen otoimmun hastalıklarda kullanılır.

Siklofosfamid Klorambusil Alkilleyici bir antineoplastik ilaçtır. Sitotoksik immunsupressif ilaçların en güçlüsü olduğu kabul edilir. Ancak toksisitesinin fazlalığı nedeniyle immunsupresif olarak kısıtlı endikasyonlarda kullanılır. Bazı ganülomatöz hastalık veya vaskülit tipleri, immunolojik böbrek hastalıkları diğer ilaçlara refrakter RA. Klorambusil Siklofosfamite göre toksisitesi daha↓ ancak etkisi 2-3 haftalık uygulamadan sonra başlar. Behçet, SLE, WG’da yararlı bulunmuştur. Kümülatif doz 400mg üstüne çıkarsa azospermi yapabilir.

Leflunomid Bir ön-ilaçtır. Vücutta aktif metabolitine dönüşerek dihidrooratat dehidrogenaz enzimini inhibe etmek suretiyle de novo pirimidin sentezini inhibe eder. Aktive edilmiş T lenfositler üzerine görece özgül inhibitör etki yapar. Romatoid artrit tedavisinde kullanılır.

3. KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRLERİ Siklosporin Halen kullanılan immunsupresif ilaçlardan efikasitesi en yüksek olandır. Antijenin tanınmasını takip eden ***otoimmun yanıtın erken basamaklarını önler. Gelişmiş bir otoimmun yanıtı veya gelişmiş red reaksiyonunu tedavi edemez. Kalsinörini selektif bir şekilde inhibe eder. Siklosporin’in üç önemli özelliği: 1.Supresör T lenfosit fonksiyonunu bozmaz, 2.Kİ depresyonu yapmaz, 3.Makrofajlara inhibitör etkinliği az olduğundan çoğunlukla prednizon ile birlikte kullanılır.

Endikasyonları: • Transplant reddinin önlenmesi için (4-12 saat önce) ameliyattan sonraki 2 hf iv. yol ile daha sonra azaltılarak po. 1 yıl idame dozuna devam edilir. • Graft versus host (Kİ trans. sonrası) reaksiyonu, • Otoimmün hastalıkların tedavisi (Graves, Behçet, SLE, RA, psöriyazis) için kullanılır. En ciddi yan tesirleri: Nefrotoksisite (%25-75), en ciddi doz kısıtlayıcı yan etki Nörotoksisite, Tromboembolizm, Hepatotoksisite ve hipertansiyondur.

Takrolimus Etki gücü siklosporinden 10-100 kat fazladır. CD4 tipi T lenfositleri selektif olarak inhibe eder. Kalsinörini etkileyebilmesi için sitoplazmik reseptör olan **FK-bağlayan protein 12 ile kompleks yapması gerekir. KC transplantasyonunda özellikle tercih edilir (siklosporine göre suda daha fazla çözünür). Siklosporine refrakter akut böbrek transplantasyon reddinde kurtarma tedavisinde kullanılır. Hipertansif yan etki daha azdır. Fakat nefrotoksisite nörotoksisite daha fazladır, hiperglisemi ve kardiyomyopati yapabilir.

Pimekrolimus Takrolimus benzeri bir immusupresif ilaçtır. Hafif ve orta dereceli atopik egzemanın belirtilerinin tedavisi ve nüksleri önlemek için lokal olarak krem şeklinde kullanılır. Sistemik olarak kullanılmaz.

Sirolimus (Rapamisin) Üretilen IL-2’nin diğer CD4 tipi lenfositlerin ve diğer immun hücrelerin membranındaki CD4 post reseptör olaylarını inhibe eder. Kalsinörin inhibitörü değildir. Etki yapabilmesi için FKBP-12 molekülüne bağlanması gerekir. Siklosporin veya glukokortikoitlerle kombine kullanılır. Başlıca yan etkileri hiperlipidemi ve trombositopenidir.

4. ANTİSİTOKİN ETKİLİ BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNLERİ - Monoklonal antikorlar olarak hazırlanmışlardır (mab). İnfliksimab, Adalimumab, Etanersept İmmünolojik iltihap gelişiminde rol oynayan TNF-α’ya bağlanarak onu inaktive eder. Romatoid artrit, psöriyazis, ankilozan spondilit gibi otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır. Basiliximab, Daclizumab - Aktive edilmiş Th-hücrelerindeki IL-2 reseptörlerinin α alt birimine bağlanarak bu reseptörleri bloke eder. - Allojenik böbrek transplantasyonunda reddi önlemek amacıyla diğer ilaçlarla beraber kullanılır.

5.DİĞER İMMUNOSUPRESİFLER Sulfasalazin (sulfapiridin+5-aminosalisilat) ve diğer salazinler Ülseratif kolit, Crohn hastalığı ve ağır olmayan RA tedavisinde kullanılırlar. Sulfasalazin ve içeriğindeki 5-aminosalisilat lökotrienlerin ve lipoksigenaz ürünlerinin biyosentezini inhibe ederler. Böylece immunsupresif ve antiinflamatuar etki gösterirler. Sulfapiridinin toksik etkilerinden kurtulmak için sadece 5-aminosalisilatın kendisini içeren mesalazin veya azo bağı içeren olsalazin, balsalazin kullanılır.

Rho (D) immünglobülin: Yeni doğanların Rh-hemolitik hastalığını önlemede kullanılır. Rh(-) kadın Rh(+) bir erkek tarafından döllendiğinde, fötusun alyuvarları Rh(+) olursa, doğum sırasında fötustan annenin kanına geçen alyuvarlar onda anti-Rho antikorlarının oluşumuna neden olurlar. Aynı anne ikinci bir gebelik geçirdiğinde bebeğin alyuvarları yine Rh(+) ise bu antikorlar çocuğa geçerek onda eritroblastosis fötalis oluşturur.

İnsan normal immun globulini Rh-negatif anneye ilk doğumdan sonra 72 saat içinde, yani fötal alyuvar antijenleri ile annede izoimmünizasyon oluşmadan önce Rho immunoglobülin injekte edilirse Rh antijenine karşı antikor oluşumunu önler. İnsan normal immun globulini IV olarak IgG preparatı, otoantikor veya immun kompleks ile oluşan hastalıkların (Gullian-Barre, kronik inflamatuvar demyelinizan polinöropatiler, ITP ve MG gibi) tedavisinde plazmaferezin etkili bir alternatifidir. Ayrıca viral hastalıkların proflaksisinde de kullanılırlar.

Lenfosit immunglobulini (antitimosit globulin, antilenfositik globulin) Timus ve ductus torasikustan elde edilen insan T lenfositleri ile immunize edilmiş atlardan elde edilen at serum Ig’leri ile hazırlanan bir poliklonal antikor preparatıdır. Greft reddinden kısmen sorumlu olan timusa bağımlı T hücrelerinin dolaşımdaki sayısını azaltırlar, böylece selektif immünsupresyon yapar. Organ transplantasyonunda red riski yüksek hastalarda (çocuklar dahil) kullanılır.

Muromonab-CD3 (ortoclone OKT-3) Olgun T lenfositlerin yüzeyinde bulunan ve antijen tanımaya yarayan CD3’e (OKT-3) bağlanıp kapatarak, bloke eden monoklonal antikorlardır (immunoantagonist). Antijenik İmmünoterapi (Desensitizasyon) Tip I allerjiye dayanan allerjik hastalıkların tedavisi için hastaya ufak dozda spesifk antijen (alerjen) uygulayarak yapılır. İmmüntolerans oluştuğu için immün allerjik yanıtı baskılar.

II. İMMÜNOSTİMÜLAN İLAÇLAR İmmün yetmezlik durumlarının tedavisinde kullanılan ilaçlardır: İmmünite ile ilgili hücreleri veya sistemleri stimüle eden - levamizol, - çeşitli adjuvantlar, - interferonlar, interlökin-2, - hematopoietik büyüme faktörleri (CSF) ve 2. Eksik olan hümoral immünite faktörlerini yerine koyan insan normal immün globülini (gama-globülin) ve özel hiperimmün globulin preparatlarıdır.

Levamizol Antihelmintik bir ilaçtır. T ve B lenfositleri, makrofajları ve granülositleri direkt olarak stimüle eder; salgılarını hareketliliğini ve proliferasyonunu artırır. İmmun sistemin fazla deprese olmadığı vücutta bir antijen kaynağının bulunduğu durumlarda (bu nedenle immunostimülan olmaktan çok immunopotansiyalizasyon) kullanılır.

Adjuvantlar (BCG, Aluminyum fosfat vs) - Antijenlerin immunojenitesini artıran doğal veya sentetik maddelerdir. Esas olarak immunopotansiyalizasyon yaparlar. Bazen süpresör T lenfositlerini göreceli olarak daha fazla artırarak paradoksik immunsupresyon yapabilirler. İnterferonlar (α, β, γ) Hepsi viral replikasyonu inhibe ederler. Düşük dozları immünostimülandır (özellikle IFN-γ), NK-hücrelerini, makrofajları ve sitotoksik T-hücrelerini aktive ederler. IFN reseptörlerine bağlanırlar ve genleri aktive ederler.

Interferon-α-(2a/2b)(rhIFNα) - Hairy cell lösemi, AIDS-related Kaposi sarkomu, HPV ile HBV, HCV infeksiyonlarının tedavisi için onaylanmıştır. Interferon-β-1a/1b (IFN-β’nın analogları) - Multipl sklerozda atakların sayı ve ağırlığını azaltabilir. Interferon-γ-1b - Kronik granulomatöz hastalıkta infeksiyonları önlemek için onaylanmıştır.

Hematopoetik Büyüme Faktörleri G-CSF nötrofil’lerin maturasyonunu indükler. GM-CSF nötrofillerin, eozinofillerin ve makrofajların gelişimini indükler. Eritropoietin. IL-1, IL-3, IL-6. rh G-CSF - Glikozillenmiş şekline lenograstim - Glikozillenmemiş şekline filgrastim Filgrastimin pegillenmiş şekli pegfilgrastim: vücutta yavaş olarak filgrastime dönüşür uzun etkilidir. Son ikisi sayesinde antineoplastiklerle yoğun kemoterapi yapılarak ilacın terapötik etkinliği artırılır.

Filgrastim Kİ transplantasyonunda da yardımcı ilaç olarak myeloablasyondan (sitotoksik ilaçlarla alıcının kemik iliğinin yok edilmesi) sonra kullanılır. Ayrıca vericide kök hücrelerin kemik iliğinden periferik kana mobilizasyonunda da kullanılır. En sık görülen yan tesiri ilik bulunan kemiklerdeki ağrıdır. Endotel bozulmasına bağlı kapiller sızma ve tromboz olabilir. Bu yan tesirlerin bir kısmı IL-2 ve TNFα artışına bağlıdır.

IL-2 (insan rekombinant IL-2; aldeslökin) İnterlökin-2 IL-2 (insan rekombinant IL-2; aldeslökin) T hücrelerinin büyüme hormonu da denir. Th-hücrelerin ve sitotoksik T-hücrelerin proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu indükler. Metastatik renal hücreli kanser ve metastatik malign melanomda kullanılır. Üremiye bağlı immun yetmezliği düzelttiği görülmüştür. Kapiller sızma sendromuna neden olabilir.

Timosin (timus hormonları karışımı) - T lenfositlerinin proliferasyon, farklılaşma ve fonksiyonlarının regülasyonunda önemli rol oynayan hormon benzeri ufak moleküllü peptidlerden oluşan bir ekstredir. Diyalizabl Transfer Faktörü Hücre aracılı immüniteyi kişiden kişiye iletebilen poliribonükleotid-peptid kompleksidir. Hiperimmun globulinler ve aşılar Antikordan zengin γ-globulin ve özgül hiperimmun globulinlerdir. Bakteriyel ve viral enfeksiyonlarda humoral immuniteyi güçlendirmek için kullanılırlar.

Glatiramer Asetat - Alanin, lizin, glutamat ve tirozinden oluşan sentetik bir polipeptid veya polimerdir. Th-2 lenfositleri stimüle eder. Sık nüks gösteren multiple skleroz tedavisinde kullanılır. Ubinimeks (bestatin) - Bir mikroorganizma türünden elde edilen bir dipeptiddir.