İmmunsupresif tedavi Non-spesifik immunsupresyon

... konulu sunumlar: "İmmunsupresif tedavi Non-spesifik immunsupresyon"— Sunum transkripti:

1 İmmunsupresif tedavi Non-spesifik immunsupresyon

2 Non-spesifik immunsupresyon
Prednizolon Azatiopirin Siklosporin (CsA) Takrolimus (Prograf)(Tc) Mikofenolat Mofetil (MMF-CellCept,myfortic) Sirolimus (Rapamycin)

3

4

5 Prednizolon Gen transkribsiyonunu inhibe eder Makrofajlarda :
TNF ,IL-1 ecosanoid yapımını azaltır Mononükleer hücrelerde : IL-6 transkripsiyonunu inhibe eder T hücrelerinde : IL-2 gen aktivasyonunu önler

6 Prednizolon yan etkileri
Hipertansiyon İnfeksiyon Hiperlipidemi, hiperglisemi Peptik ülser İyatrojenik cushing Gelişme geriliği Osteoporoz-osteonekroz (femur başı) Miyopati Pankreatit

7 Azatiopirin 6-mercaptopurin derivesidir.DNA ve RNA sentezini inhibe ederek antiproliferatif etki ve lenfositlerde immun yanıtsızlığa neden olur. Toksik etkileri: - Kemik iliği toksisitesi - Hepatotoksisite - İnfeksiyon - Malignite (lenfoma-PTLD)

8 Siklosporin (CsA) T-Helper hücrelerinde cyclophilin ile kompleks oluşturarak calcineurin inhibisyonu yapar. IL-2 sentezini bloke ederek, sitotoksik T hücre oluşumunu engeller.

9 Siklosporin toksik etkileri (1)
Nefrotoksisite Akut (geri dönüşümlü): - Arter ve arteriollerde endotelial hasar - Vazokonstriksiyon( endotelin ve tromboxan) - İskemik akut böbrek yetmezliği (ATN) Kronik (geri dönüşümsüz) : - Kronik vaskülopati - Tübülo-interstisyel fibrozis (TGF-β etkili) - Kronik transplant nefropatisi

10 Siklosporin toksik etkileri (2)
Hepatotoksisite Hipertrikozis Hipertansiyon Hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hiperürisemi Hiperpotasemi Hiperkoagülabilite, HUS(hemolitik üremik send.) Malignite (Kaposi sarkomu) Tremor, konvülziyon, depresyon, psikoz Bulantı, kusma Osteonekroz (femur başı)

11 Takrolimus Siklosporin ile benzer etki mekanizmasına sahiptir.Hücre içi FKBP immunofilin ile birleşerek calcineurin inhibisyonu yapar. IL-2 sentezini bloke ederek sitotoksik T hücre oluşumunu engeller. Humoral immun sistem üzerinde de baskılayıcı etkisi vardır.

12 Takrolimus toksisitesi
Akut ve kronik nefrotoksisite hepatotoksisite D.Mellitus Hipertansiyon Hiperpotasemi Hiperürisemi Hiperkolesterolemi Tremor, konvulziyon, depresyon Malignite Bulantı, kusma

13 Mikofenolat Mofetil (MMF)
İnosine monophosphat dehidrogenaz enziminin geri dönüşlü inhibitörüdür. DNA sentezi üzerinden T ve B lenfositlerinin proliferasyonunu baskılar. B lenfositlerinden antikor oluşumunu baskılar. Lenfosit ve monositlerde glikoproteinlerin glikolizasyonunu baskılar.

14 MMF toksik etkileri İnfeksiyon ( IgG düşüklüğü)
Kemik iliği toksisitesi Diyare Karın ağrısı, bulantı, kusma

15 Sirolimus (Rapamycin)
Hücre içi FKBP proteinine bağlanır, ancak calcineurine inhibisyonu yapmaz Uyarılmış T hücrelerinde hücre içi IL-2 sinyal taşıyıcılarını bloke eder IL-2 nin hedef hücre etkisini engeller

16 Sirolimus toksik etkileri
Hepatotoksisite Santral sinir sistemi toksisitesi Hiperlipidemi Hipertansiyon Anemi, trombositopeni Hipopotasemi Karın ağrısı, diyare Yara iyileşmesinde gecikme

17 İmmunsupresif ilaç kombinasyonu
Pr + CsA +Aza + Si Tc MMF Pr(prednizolon), CsA(siklosporin), Aza(Azathioprin), Tc(takrolimus), Si(sirolimus), MMF(mikofenolat mofetil)

18 Spesifik immunsupresyon (İmmun tolerans)
Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) Alıcı-verici arasında immun uyum (chimerisim) Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

19 Genetik manuplasyon-xenotransplantasyon

20 Spesifik immunsupresyon (İmmun tolerans)
Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) Alıcı-verici arasında immun uyum (kimerizim) Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

21 Kimerizim ile immun tolerans
Random kan transfüzyonu Donör spesifik kan transfüzyonu (DST) Dezavantajları - Duyarlaşma - İnfeksiyöz kontaminasyon Kemik iliği transfüzyonu

22

23 Spesifik immunsupresyon (İmmun tolerans)
Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) Alıcı-verici arasında immun uyum (kimerizim) Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

24 Medikal immun tolerans
Poliklonal immunglobulinler - ATG, ALG Monoklonal immunglobulinler - OKT3 (anti-CD3 antikor) - Basiliximab (chimeric-IL2 resept. blokeri) - Daclizumab (humanize IL2 resept.blokeri) - Anti-CD52 antikor - Anti-ICAM1 antikor - Anti-B7CD28 antikor - Anti-LFA1 antikor

25 Poliklonal antikorlar(ATG, ALT)
Sistemik etkilidir. T lenfosit sayısını azaltır.Fonksiyonunu ve proliferasyonunu engeller. Yan etkileri - Lökopeni, febril nötropeni, ateş, infeksiyon - Anaflaksi - Malignite insidansında artma - Trombositopeni, lokal tromboflebit - Antikor oluşumu

26

27 OKT3 Monoklonal immunglobulin
CD3 molekülünü bloke eder İndüksiyon ve akut rejeksiyon tedavisinde kullanılır Yan etkileri - İlk doz sendromu: Monositlerden sitokin (IL2, interferon-, TNF-) salınımı ile pulmoner ödem, hipotansiyon, ateş, bulantı, kusma, miyalji - Antikor oluşumu ile yanıtsızlık

28 Monoklonal immun globulinler
Basiliximab (Simulect) - kimerik Daclizumab ( Zenepax) - Humanize - IL-2R’ yı spesifik olarak bloke ederler Anti-CD52 antikor (Campath-1H) (alemtuzumab) Anti-B Hücre Antikor

29 Böbrek Tx erken dönem komplikasyonları
Greft fonksiyonunda gecikme Greft fonksiyonunda bozulma İnfeksiyon Hematolojik komplikasyonlar Hipertansiyon, kardiyovasküler komplik. D.Mellitus Gastrointestinal sistem komplikasyonları Hepatik komplikasyonlar

30 Greft fonksiyonunda gecikme
Akut cerrahi komplikasyonlar - Renal arter anastomoz darlığı - Renal ven trombozu - Arter-ven anastomoz kan kaçağı Akut ürolojik komplikasyonlar - Üreter obstrüksiyonu(anastomoz darlığı,pıhtı) - Üriner anastomoz kaçağı - Üreter alt ucu nekrozu Akut tübüler nekroz (ATN)

31 Böbrek Tx ATN nedenleri
Donörde hipovolemi,hipotansiyon Sıcak ve soğuk iskemi zamanı uzaması Travmatik ve güç nefrektomi Donöre nefrotoksik ilaçların verilmesi Akut cerrahi ve ürolojik komplikasyonlar Operasyon sırasında nefrotoksik ilaçlar (CsA, Takrolimus,...) Alıcıda hipovolemi, hipotansiyon

32 Rejeksiyon Hiperakut rejeksiyon Akut rejeksiyon Kronik rejeksiyon
- Akselere-vasküler tip - İnterstisyel-hücresel tip Kronik rejeksiyon

33 Akselere-vasküler tip akut rejeksiyon
Tx dan sonra ilk 1-2 hafta içinde görülür Antikor ve kompleman bağımlı akut inflamasyondur Klinik tablo: Akut greft fonksiyon kaybı, sıklıkla CMV inf. Hematüri,oligüri,Na-sıvı retansiyonu, ödem Ağrılı büyük greft böbrek, ateş, hipertansiyon akut faz reaktanlarında artış, DİC gelişebilir, Kesin tanı greft böbrek biyopsisi

34 Akut vasküler rejeksiyon tedavi
%80 geri dönüşümlü değildir. Pulse metil prednizolon 500 mg/gün/3 gün Yanıt yok - poliklonal immunglobulin (ATG, ALG) - Monoklonal immunglobulin (OKT3) - İmmunabsorban plazmaferez Greft nefrektomi

35 Akut hücresel rejeksiyon
İlk 3-6 ay içinde en sık görülür T hücre aktivasyonu sonucu gelişmektedir Tedavi edilebilir rejeksiyon tipidir Erken tanı ve tedavi geri dönüşümde önemlidir. Akut inflamasyon bulguları ile ortaya çıkar. Subklinik şekilleri asemptomatiktir.

36 Akut hücresel rejeksiyon tanı kriterleri
Oligüri Na-sıvı retansiyonu, ödem,HT,kilo artışı BUN, Kr. Artışı Sedimentasyon, CRP artışı Lökositoz ve formülde blastik dönüşüm Proteinüri,lenfositüri,lizozimüri Greftin ağrılı büyümesi Nedeni açıklanamıyan ateş Greft böbrek biyopsisi

37 Akut hücresel rejeksiyon tedavi
Pulse metil prednizolon(500 mg/gün/3 gün) Yanıt yok Poliklonal immunglobulin ( ATG, ALG) veya Monoklonal immunglobulin ( OKT3 )

38 İnfeksiyon Erken dönemin en ciddi komplikasyonudur
Bölgesel infeksiyon değerlendirmesi: - Operasyon bölgesi (hematom,abse,üriner kaçak, lenfosel) - Vasküler girişim bölgeleri ve kanüller - Akciğer-kalp (pulmoner infeksiyon,emboli,endokardit) - Yumuşak dokular (cild,eklemler,yara bölgesi) - Ağız-boğaz - Batın (periton,kolon,pankreas,safra kesesi,karaciğer) - Üriner sistem (mesane,prostat,nativ böbrekler) - Santral sinir sistemi (kranyal,spinal sıvı) - Sistemik

39 Böbrek Tx sonrası sık infeksiyonlar
Viral - CMV, EBV,HSV,VZV,polyoma, influenza, HBV, HCV Bakteriyel - Tüberküloz, nocardia, pneumocystis carinii, konvansiyonel bakteriler(streptokok,pnömokok, gram negatifler), Fungal - Candidia, aspergillus, cryptococcus

40 Böbrek Tx ve infeksiyona yaklaşım
Transplantasyon sonrası ateş.!!!!! Tx sonrası,antiviral antifungal, antibakteriyel profilaksi yapılmalıdır Tx sonrası pasif immunizasyon yapılabilir. Canlı virus-bakteri aşıları yapılmamalıdır (polio,kızamık,kabakulak,kızıl,varicella, tifo, BCG) HBV, HCV infeksiyonlarında interferon uygulanmamalıdır.

41 Böbrek Tx sonrası hematolojik komplikasyonlar
Anemi - Fe, B12, Folik asit eksikliği - Greft fonksiyon bozukluğu - Kemik iliği baskılanması (azathioprin, MMF) - ACE-i, AT1 blokerler Polisitemi Lökopeni, trombositopeni - Azathioprin,MMF,ATG, ALG - Viral infeksiyonlar (CMV,...) Lökositoz (Akut rejeksiyon, infeksiyon)

42 Böbrek TX sonrası kardiyovasküler komplikasyonlar
Akut MI Perikardit Kalp yetmezliği Hipertansiyon - Native böbrekler - Rejeksiyon - İmmunsupresif ilaçlar(steroid, CsA,Tc) - Renal arter anastomoz darlığı - Donörde hipertansiyon - Primer böbrek hastalığının tekrarlaması

43 Böbrek Tx sonrası pulmoner komplikasyonlar
İnfeksiyon Pulmoner emboli Pulmoner ödem Akut bronkospazm Medikasyonlar ( OKT3, ATG, ALG)

44 Böbrek Tx sonrası D.Mellitus
Gelişme oranı %5-20 İnsülin gereksinimi %50 Nedenleri: - Takrolimus - CsA - Kortikosteroid - Genetik - Pankreatit

45 Böbrek Tx sonrası GİS komplikasyonları
GİS kanamaları (kortikosteroid) İnfeksiyon - Kolon divertiküliti ve perforasyonu - Bakteriyel, fungal, viral GİS infeksiyonları Akut pankreatit - İnfeksiyöz, non-infeksiyöz(medikasyon) P.ulkus Karın ağrısı,distansiyon,diyare,konstip. - MMF, CsA,Tc.

46 Böbrek Tx sonrası hepatobiliyer komplikasyonlar
İnfeksiyöz hepatit - HBV, HCV, CMV Toksik hepatit - Azathioprin, CsA, Tc. Kolestaz, kolanjit, kolelitiazis - CsA, Tc.,Aza., infeksiyon

47 Böbrek Tx geç dönem komplikasyonları
Malignite Kardiyovasküler Kemik ve mineral metabolizması Hiperürisemi-gout Kronik transplant nefropatisi

48 Böbrek Tx sonrası malignite
İnsidans normal popülasyona göre 4 kat artmıştır. Nedenleri: - Kronik immun defekt - Kronik antijenik uyarı - Onkojenik viruslar(EBV,HBV,HCV,papilloma) - İmmunsupresif ilaçların direkt etkisi (özellikle poliklonal immunglobulinler) - Uzun süreli üremi - Genetik eğilim

49 Böbrek Tx sonrası sık görülen maligniteler
Skuamoz hücreli cild karsinomu Post-transplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) (lenfoma) - EBV, OKT3, ATG, CsA, Tac, MMF - Sıklıkla ekstranodal tutulum vardır Kaposi sarkomu Soliter tümörler (akciğer,kolon, hepato-biliyer,serviks, meme, prostat

50 Tx sonrası geç dönem kardiyovasküler komplikasyonlar
Hiperlipidemi (%20-60) Kortikosteroid,CsA,sirolimus,D.Mellitus,obezite, homosistein - Hedef LDL < 130 mg/dl olmalıdır - T.Kol>240, LDL>160, Trig>170 mg/dl tedavi Hızlanmış ateroskleroz - İleri dönemde en önemli ölüm nedeni KKH-Mİ - Greft böbrekte ateromatöz kronik hasar Kronik hipertansiyon

51 Böbrek Tx sonrası kemik-mineral metabolizması
Şiddetli ekstremite ve diz eklem ağrıları - CsA, hipofosfatemi,hipomagnezemi Osteopeni - Kortikosteroid Osteonekroz (femur başı ve boynu) - Kortikosteroid, Vit-D gen polimorfizmi, CsA - Tanısında manyetik rezonans incelemeleri - Cerrahi tedavi-protez uygulaması

52 Kronik transplant nefropatisi
Kronik CsA ve Tc. Toksisitesi Primer hastalığın tekrarlaması Kronik rejeksiyon De novo böbrek hastalığı Hipertansiyon Hiperlipidemi ve ateroskleroz Renal arter stenozu Obstrüktif nefropati Obezite