İNTERSTİSYEL AKCİĞER HASTALIKLARI Genel yaklaşım… Dr. Levent Tabak

Tanım Bilinen, bilinmeyen birçok etkenin akciğer parankiminde inflamasyon ve fibrozis ile seyreden patolojik değişikliklere yol açması sonucu oluşan, benzer klinik, radyolojik ve fizyolojik bulgular veren 200 kadar hastalığı içeren hastalık grubudur

Terminoloji Pnömoni/pnömonitis İnflamasyon+fibrozis İdyopatik pulmoner fibrozis (USA) Kriptojenik fibrozlaşan alveolitis (GB) İdyopatik interstisyel pnömoni (JP) Diffüz interstisyel akciğer hastalığı Diffüz parankimal akciğer hastalığı

Öğrenme Hedefleri Epidemiyoloji Klinik yaklaşım Laboratuar Tanı Tedavi Sorunun boyutu? Klinik yaklaşım Ayırıcı tanıda püf noktaları? Laboratuar Ne zaman neyi istemeli? Tanı Ne zaman biyopsi, Neden biyopsi? Tedavi Verilmeli vs Verilmemeli?/Ne verilmeli?

İnterstisyel Akciğer Hastalıkları Hangi Sıklıkla Görülür? A) Nadir B) Çok nadir C) Bazıları sık D) Sık E) Fikrim yok Astım % 5-6 Tb 25-30/100.000

Epidemiyoloji Her yıl yeni hasta sayısı: Mortalite: Coultas DG, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994, New Mexico Erkeklerde prevelans: 81 / 100 000 Kadınlarda prevelans: 67 / 100 000 Yaşlılarda (>75 yaş):160 / 100 000 Her yıl yeni hasta sayısı: Erkeklerde : 32 / 100 000 Kadınlarda : 26 / 100 000 Mortalite: İngiltere’de 3000 / yıl....( %50’si İPF)

Epidemiyoloji Weycker D, et al. Prevalence, Incidence, and Economic Costs of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Paper presented at: CHEST 2002, November 2-7, 2002; San Diego, CA.

Epidemiyoloji King, Am J Respir Crit Care Med 172:268-279,2005 Prevalans İnsidans Tanı Erkek Kadın Erkek Kadın İdiyopatik Pulmoner Fibrozis 32.1 30.3 16.4 12.9 Mesleki ve çevresel nedenler 20.8 0.6 6.2 0.8 Bağ Doku Hastalığı 7.1 11.6 2.1 3.0 Sarkoidoz 8.3 8.8 0.9 3.6 İlaçlar ve Radyasyon 1.2 2.2 1.8 1.1 Pulmoner Hemoraji Sendromu 0.6 2.2 1.5 0.8 Diğer 10.7 11.6 2.7 3.9 Toplam 80.9 67.2 31.5 26.1

DİAH Spektrumu Bağ Dokusu Mesleki Hastalıkları Çevresel DİAH İdiopatik İnterstisyel Pnömoniler Sistemik Hastalıklar İlaca Bağlı DİAH

İnterstisyel akciğer hastalıkları Kalıtsal* Bağ dokusu İlaç Granülomatöz Mesleki Özgün*** Hastalıkları Akciğeri Hastalıklar** Çevresel Hastalıklar İdyopatik İnterstisyel Pnömonitis İPF (UIP) İPF dışı NSIP DIP RBILD COP AIP LIP *Tuberoz skleroz, Hermansky-Pudlak, nörofibromatozis, Depo hast., familyal IPF **Sarkoidoz, EAA, berilyoz ***LAM,Histiositozis, PAP, neoplazi,pulmoner kapillarit, veno oklusiv hast

SINIFLAMA İAH İİP İİP dışı İPF İPF dışı NSİP DIP RB-İLD AİP LİP COP Kalıtsal Mesleki-çevresel İlaç KDH Granülomatöz Özgün NSİP DIP RB-İLD AİP LİP COP

Ne zaman İAH düşünmeli? Efor dispnesi ve/veya kuru öksürük hemoptizi,wheezing,göğüs ağrısı Akciğer grafisinde interstisyel opasite Sistemik bir hastalıkla birlikte pulmoner semptomlar Spirometrik incelemede restriksiyon

Tanı yöntemleri Klinik Değerlendirme Laboratuvar İnceleme Anamnez Semptomlar Fizik muayene bulguları Laboratuvar İnceleme Laboratuar testler Akciğer grafisi / HRCT Solunum fonksiyon testleri BAL Biyopsi: TBB, VATS, cerrahi

Anamnez Başlangıç hızı Yaş-cins Sigara Mesleki/çevresel ekspozisyon İlaç kullanımı

Başlangıç hızı AKUT SUBAKUT/KRONİK AIP,DAH,COP DIP, RBILD,NSIP Vaskulitler Kollajen vasküler hast İlaç akciğeri Sarkoidoz Eozinofilik pnömoni LAM Akut EAA EAA Pnömokonyozis IPF

Yaş ve Cinsiyet Yaş Cinsiyet İPF 50-70 yaş (2/3’ü > 60 yaş) KVH, sarkoidoz, Histiositozis-X, LAM, depo hast, familyal IPF 20-40 yaş arası Cinsiyet LAM; %100 kadın TS-İAH kadın/erkek#

Sigara alışkanlığı Sık Seyrek Histiositozis-X (%90) İPF (%60) DİP (%90) RB-ILD (%100) Hemosideroz (%40) Seyrek Sarkoidoz EAA

Mesleki/Çevresel ekspozisyon Pnömokonyoz Maden işçileri Silikozis Mermer, granit, kot taşlama, cam üfleme vs. Asbestozis Kaynakçı, gemi sanayii, elektrik, otomotiv, vs. EAA Çiftçi, kuş besleme, mantar, peynir, vs. Berilyozis Uzay sanayii, nükleer –bilgisayar-elektronik, vs Çevresel Kuş, tavuk, ağaç işleri, sauna, küf, fındık, yorgancılık, Havalandırma, klima, nemlendirici, vs.

İlaç akciğeri Amiodarone ( >400mg/gün, %6) Metotrexate (granülomatöz hst) Bleomycin (O2-radyoterapi) Siklofosfamid Nitrofurantoin Narkotik analjezikler Trisiklik antidepresanlar Alternatif tıp;herbal ilaçlar, vitaminler, mineraller,vs

Pulmoner Semptomlar Efor dispnesi Kuru öksürük Plöritik ağrı Hemoptizi + Konstitüsyonel semptom =KDH Episodik dispne+kırıklık =EAA, COP, EAH Radyolojik bulgu yok =PSS Radyoloji belirgin-dispne az =sarkoidoz Kuru öksürük Nonproduktif, iritan;traksiyon bronşiektazisi Plöritik ağrı LAM, TS, H-x de Px,RA,ilaç akciğeri, asbestoz Hemoptizi DAH % 30’unda yok, İPF=Ca,PE, pnömoni LAM, pulmoner hipertansiyon, venooklusif hast,

Fizik muayene bulguları Velcro ralleri (Selofan raller) İPF (%80), diğer IIP ve sarkoidoz da nadir Squeaks(Cızırtı-gıcırtı) bronşiolit Çomak Parmak IPF/DIP (%50), RBILD-KVH-COP-sarkoidoz da nadir Taşipne Siyanoz (son dönem?, kardiyak) Kor Pulmonale Bulguları Ekstrapulmoner bulgular (İPF değil, sistemik hst)

Ekstrapulmoner bulgular Deri değişiklikleri Eritema nodozum Sarkoidoz,Behçet, KDH Makulopapüler raş İlaç, amiloidoz, lipidoz, KDH Heliotrop raş Dermatomiyozit Raynaud-fenomeni İPF, PSS Kalsinozis Dermatomiyozit, skleroderma Göz bulguları Üveit Sarkoidoz, Behçet, A.spondilit Sklerit Vaskülit, SLE, PSS, sarkoidoz Sistemik hipertansiyon KDH, nörofibromatozis, DAH Keratokonjonktivitis LIP

Ekstrapulmoner belirtiler Tükrük bezi tutulumu Sarkoidoz, LIP Periferik LAP Sarkoidoz, lenfoma, LIP, Ca Hepatospelenomegali Sarkoidoz, KDH, Amiloidoz, LIP Perikardit Radyasyon pnömonitisi, KDH Miyozit KDH, ilaç (L-tryptopan) Kas güçsüzlüğü KDH Glomerülonefrit Vaskülit, KDH, Goodpasture Diabetes mellitus Eosinofilik granülom, sarkoid Renal kitle LAM, tuberoz skleroz

Laboratuar testler Hemogram, Kc testleri,LDH,Kreatinin İdrar sedimenti Tüm hastalarda istenmeli Eoz;KEP, lökopeni; sarkoidoz-KVH-lenfoma, Kc test; sarkoidoz, amiloidoz, renal;KVH-WG-Goodpasture, Fe eksikliği anemisi; DAH İdrar sedimenti KVH, Wegener, mikroskopik polianjitis, Goodpasture ANA, RF IIP, KVH…….IPF’de %20

Laboratuar testler ANCA C=WG, p=mikroskopik polianjitis Anti-GBM Goodpasture Presipitan antikor Hipersensitivite pnömonisi RA RF(IgG), ANA PSS Scl-70, PM-Scl SLE ds-DNA, ANA, Lupus antikoagulan MKDH U1-RNP DM/PM Jo-1 Sjögren R0 (SS-A), La (SS-B), RF(IgM)

Akciğer grafisi % 10 normal PA grafi Asemptomatik hastada anormal PA Klinik-histopatolojik evre ile radyolojik bulgular arasında korelasyon zayıf retiküler, pulmoner hipertansiyon bulguları, retikülonodüler, kistik oluşum, alveolit, bal peteği akciğeri akciğer volümlerinde azalma,

PA grafi vs HRCT

HRCT Semptomatik ancak PA grafisi normal hastada daha erken Hastalığın yaygınlığını daha iyi gösterir Alveoler hastalığı,interstisyel hastalıktan daha iyi ayırır İlave hastalıkların belirlenmesine yardımcı Biyopsi yerini daha iyi belirler

Radyolojik patern Buzlu cam Retiküler Nodüler Kistik EAA, DIP, PAP, ödem, PCP Retiküler Lenfanjitis Ca, IPF Nodüler Sarkoidoz, EAA, silikozis, LHG, Tbc, metastaz Kistik H-x, LAM, amfizem, bronşiektazi

Konsolidasyon vs buzlu cam

Tipik İPF radyolojisi

UIP NSİP DİP RB-ILD LİP COP AİP

HRCT skorlaması Kazerooni EA, Martinez FJ, Flint A, Jamadar DA, Gross BH, Spizarny DL, Cascade PN, Whyte RI, Lynch JP 3rd, Toews G. AJR Am J Roentgenol. 1997;169:977–83 Alveol skoru 0 normal 1 Buzlu cam < %5 2 Buzlu cam %5-25 3 Buzlu cam % 25-49 4 Buzlu cam %50-75 5 Buzlu cam > %75 İnterstisyel skor 1 İnterlobüler septal kalınlaşma (+) 2 Bal peteği ± interlobüler septal kalınlaşma %25 3 Bal peteği ± interlobüler septal kalınlaşma %25 -49 4 Bal peteği ± interlobüler septal kalınlaşma %50-75 5 Bal peteği ± interlobüler septal kalınlaşma >%75

HRCT skorlama Arkus aorta Ana karena, inferior pulmoner ven

Komposite fizyolojik index Wells AU, Desai SR, Rubens MB, Goh NS, Cramer D, Nicholson AG, Colby TV, du Bois RM, Hansell DM: Idiopathic pulmonary fibrosis: a composite physiologic index derived from disease extent observed by computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 2003, 167:962-9 BT yaygınlık= 91.0- (0.65XpDLCO)- (0.53XpFVC)+ (0.34XpFEV1)

HRCT sorunlar Skorlama karışık Skorlama sensitivite/spesifite ? HRCT teknik standart değil

HRCT teknik sorunlar

HRCT Teknik ?

Solunum fonksiyon testleri Restriktif bozukluk FVC ve TAK-RV azalır Obstruktif patern Sigara, Amfizem, Bronşiolit DLCO’da azalma İleri evrede belirgin ve yaygınlığı gösterir DLCO’da artma; DAH(SLE) Hipoksemi, P(A-a)O2 artar Egzersizde belirgin

SFT değerlendirirken !!! Normal sonuç (predikte değer uygunmu!) Anormal sonuç (teknik/hasta uyumu) DLCO tekrarlanabilirliği az/teknik hata sık

Egzersiz testleri Max VO2 (oksijen tüketimi) 6 dk yürüme testi Cihaz gereksinimi Randevu Kompleks Kardiyak/respiratuvar ayırımı yapabilir 6 dk yürüme testi Çok pratik

İnterstisyel akciğer hastalıklarında Bronkoalveoler lavaj Tanı koydurucu ? Evre belirleme Seyir takibi Tedaviye yanıt

BAL ve Alveolit LENFOSİTİK NÖTROFİLİK EOZİNOFİLİK Hipersensitivite pnömonisi İPF, ARDS Sarkoidoz, Berilyoz Kollagen vasküler hastalık Tüberküloz , PAP Wegener granülomatozu İlaca bağlı İAH Asbestoz Lenfanjitis karsinomatoza Pnömokonyoz Kollagen vasküler has. İnfeksiyonlar Crohn hastalığı AIDS EOZİNOFİLİK Eozinofilik pnömoni Churg-Strauss send. ABPA İlaca bağlı İAH

BAL’ın tanı koydurduğu hastalıklar Malignite Difüz alveoler hemoraji Oportunistik infeksiyonlar(CMV, PCP,vs) Pulmoner histiyositoz-X (CD1> %6) Pulmoner alveoler proteinoz Depo hastalıkları Toz maruziyeti

İnterstisyel akciğer hastalıklarında BAL EVRE Skorlama sistemlerinde BAL yok BAL bulguları ile HRCT yaygınlığı korelasyon gösterir SEYİR Rutin olarak önerilmez YRBT ile klinik seyir uyuşmaz ise hasta bazında yardımcı olabilir TEDAVİYE YANIT Tedaviye yanıt alınıp alınamayacağını büyük ölçüde gösterir Sonuçlar daha çok hasta grupları için doğrudur

BAL ve sorunlar BAL tekniği Analiz Standart değil Manuel vs flow sitometri Merkezi laboratuar ihtiyacı

BAL ve analiz sorunu !

AKUT DİAH BAL ALGORİTMASI HRCT Diffüz asiner görünüm BAL Hemorajik Eoz >%25 Diğer DAH Akut Eozinofilik Spesifik Non-diagnostik pnömoni

Kronik DİAH BAL Algoritması HRCT Bal Peteği Tipik HRCT Atipik HRCT Son dönem UIP UIP dışı IIP IIP dışı DİAH Akc Hast BAL Uyumlu Uyumsuz Biyopsi

Histolojik Tanı Transbronşiyal biyopsi (TBB) Cerrahi biyopsi: Granülomatöz hst, Malignite, infeksiyon… IIP’lerde tanı koydurucu değil, diğer hastalıkları ekarte etmek için Cerrahi biyopsi: Video asiste torakoskopi (VATS) Açık akciğer biyopsisi Sayı Birden fazla bölge Erken dönemde

Açık Akciğer Biyopsisi Tüm merkezlerde az başvurulan bir yöntem (<%10) Komplikasyon korkusu? Tedavi değişmeyecek düşüncesi?

İPF ve Biyopsi(-) 4+3 Majör kriterler: Minör kriterler: İlaç toksisitesi, çevresel maruziyetler ve bağ dokusu hastalıklarını ekarte et. SFT’de restriksiyon ve hipoksemi Bilateral bazellerde retiküler değişiklikler, HRCT’de minimal buzlu cam görünümü. TBB veya BAL’da başka bir hastalık varlığının gösterilememesi. Minör kriterler: Yaş > 50. Nedeni açıklanamayan, sinsi başlangıçlı efor dispnesi. Hastalık süresi > 3 ay. İki taraflı, bazallerde inspiratuar raller (Velcro ralleri). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-664. 4+3

Kappa;-1 tam tersi, 0 tam uyumsuz, 1 tam uyumlu, > 0.7 iyi Potential Limitations of Clinical Criteria for the Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis/Cryptogenic Fibrosing Alveolitis Russell M. Peckhama, Andrew F. Shorrb, Donald L. Helman Jrb Results: The sensitivity and positive predictive value for a HRCT diagnosis of IPF/CFA were 71% each while specificity and negative predictive value were 67% each. For the ATS/ERS criteria sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were 71, 75, 77 and 69%, respectively. The interobserver variability, expressed as a kappa coefficient, for HRCT and the ATS/ERS criteria were 0.59 and 0.53, respectively. Conclusions: Both HRCT and the ATS/ERS clinical criteria may lead to misdiagnosis of patients with ILD. Respiration 2004;71:165-169 Kappa;-1 tam tersi, 0 tam uyumsuz, 1 tam uyumlu, > 0.7 iyi

HRCT diagnosis of diffuse parenchymal lung disease: inter-observer variation Thorax 2004;59:506-511 Z A Aziz1, A U Wells2, D M Hansell1, G A Bain3, S J Copley4, S R Desai5, S M Ellis6, F V Gleeson7, S Grubnic8, A G Nicholson9, S P G Padley10, K S Pointon11, J H Reynolds12, R J H Robertson13, M B Rubens1 1 Department of Radiology, Royal Brompton Hospital, London, UK 2 Interstitial Lung Unit, Royal Brompton Hospital, London, UK 3 Department of Radiology, Central Middlesex Hospital, London, UK 4 Department of Radiology, Hammersmith Hospital, London, UK 5 Department of Radiology, King’s College Hospital, London, UK 6 Department of Radiology, London Chest Hospital, London, UK 7 Department of Radiology, Churchill Hospital, Oxford, UK 8 Department of Radiology, St George’s Hospital, London, UK 9 Department of Histopathology, Royal Brompton Hospital, London, UK 10 Department of Radiology, Chelsea and Westminster Hospital, London, UK 11 Department of Radiology, Nottingham City Hospital, Nottingham, UK 12 Department of Radiology, Birmingham Heartlands Hospital, Birmingham, UK 13 Department of Radiology, Leeds General Infirmary, Leeds, UK

HRCT diagnosis of diffuse parenchymal lung disease: inter-observer variation .Thorax 2004;59:506-511 Diagnostic category w coefficient of agreement Idiopathic pulmonary fibrosis 0.63 (0.48–0.78) Non-specific interstitial pneumonia 0.51 (0.27–0.78) Sarcoidosis 0.70 (0.58–0.84) Extrinsic allergic alveolitis 0.60 (0.36–0.78) Cryptogenic organising pneumonia 0.49 (0.06–0.76) Smoking related interstitial lung disease 0.51 (0.20–0.73)

HRCT ayırıcı olamadığında!

Biyopsi vs Tedavi kararı UIP DIP RBILD AIP NSIP başlangiç yavaş yavaş yavaş akut subakut mortalite %68 %27 % 0 % 62 % 11 steroide cevap kötü iyi iyi kötü iyi olası iyileşme hayır evet evet evet evet Katzenstein ALA, Myers JL: Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1310

Ne zaman neyi yapmalıyız? Anamnez-muayene-laboratuar-SFT-HRCT Her hastada TBB-BAL Granülomatöz hast.,BAL’ın tanı koydurduğu hastalıklar, İPF dışı hastalıklarda tedaviye karar verirken Açık Akciğer Biyopsisi KS verilmeyecek tipik İPF (HRCT-klinik) dışındaki bütün IIP’lerde

Anamnez, klinik, FM bulguları, PA grafi, SFT İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım İİP değil Bağ dokusu hastalıkları, Mesleki, çevresel,ilaç vs İdyopatik İnterstisyel Pnömoni ? HRCT İPF için atipik CT ve klinik Tipik İPF ve uygun klinik İPF dışı İİP? TBB veya BAL Tanı Yok Cerrahi akciğer biyopsisi İPF NSİP DİP RB-İAH COP AİP LİP

Tedavi Kortikosteroidler Sitotoksik ajanlar Antifibrotik Destek tedavi Prednizolon, metilprednizolon Sitotoksik ajanlar Siklofosfamid, azatioprin, metotreksat Antifibrotik Kolsişin İmmunmodülatör Siklosporin,Gama interferon, İnfliximab, etarnecept Deneysel ajanlar Mycophenolate, cellcept, sirolimus, leflunomide Antioksidanlar N-asetil sistein, glutation, niasin,taurine Destek tedavi

İPF PATOGENEZİ STİMULUS KRONİK İNFLAMASYON HASAR FİBROZİS Kortikosteroid antienflamatuar sitostatik

Antienflamatuar STEROİD 1994 - 1996, n=487, retrospective study Patient survival steroid group = no treatment group Douglas. AJRCCM 2000;161:1172 1992-1994, n=244, retrospective study Patient survival steroid group < no treatment group Hubbard. Chest 1998;113:396

ANTİENFLAMATUAR TEDAVİ 100 Prednisone Prednisone + Kolsişin 80 Prednisone + D-Penicillamine Prednisone + Kolsişin + D-Penicillamine 60 Yaşamda Kalma % 40 20 10 20 30 40 50 60 70 Ay Selman M et al. Chest. 1998;114:507.

Steroid + Siklofosfamid vs Tedavisiz Steroid vs Steroid + siklofosfamid - cevap ve survi farkı (-) Johnson, Thorax 1989;44:280 Steroide cevapsızlarda + siklofosfamid - cevap % 5 Zisman, Chest 2000;117:1619 Harold, Chest 2004; 125: 2169 - 2174.

Azathioprine Azathioprine + Prednison Prednison Yaşama Olasılığı 1.0 Azathioprine + Prednison 0.8 0.6 Yaşama Olasılığı 0.4 0.2 Prednison 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Yıllar Raghu G et al. Am Rev Respir Dis. 1991;144:291.

Antifibrotik Ajanlar Kolsişin Prednison Kolsişin “Başarısızlık” (%) 100 80 Prednison 60 “Başarısızlık” (%) 40 Kolsişin 20 10 20 30 Aylar Douglas WW et al. Mayo Clin Proc. 1997;72:201.

N-asetil sistein-İPF IPF’li hastaların alveol epitel yüzeyinde majör antioksidan glutation azdır;aşırı oksidatif stres fibrozis nedeni olabilir? NAC: glutation ön maddesi, antioksidan, ROS antagonisti IFIGENIA: Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual 7 ülke, çift kör, Randomize-kontrollü Pred+AZA+Placebo vs Pred+ AZA+ NAC 1) FVC ve DLCO düşüşü NAC grubunda anlamlı azalmış 2) Mortalitede değişiklik yok NEJM 2005;353:22-29

İPF Tedavi Yaklaşımları: Neredeyiz, Nereye gidiyoruz… Anti-inflamatuar Anti-fibrotik Immunomodulatör Gelecek Immunsupresif Anti-oxidan Antiproliferatif Kolsişin D-penicillamin IFN-g 1b Etanercept Pirfenidone Imatinib Bosentan FG-3109? Statinler? LO Inhibitorleri? Kombinasyon? Kortikosteroidler azathioprin cyclophosphamid NAC glutathione Therapeutic Approaches to IPF: Where We’ve Been, Where We’re Going… This slide summarizes the evolution of treatments for IPF over the past 5 decades. Traditional approaches such as corticosteroids and immunosuppressants that were introduced in the 1950s targeted the inflammatory process in IPF. We now know that these agents have no proven benefit and significant side effects. With an increased understanding of the pathogenesis of IPF, new therapeutic approaches have been introduced. These interventions comprise anti-fibrotic, anti-oxidant and immunomodulatory targets. More recent recognition of the role of profibrotic growth factors in IPF pathogenesis has lead to the investigation of growth factor modulators as therapeutic agents. Future potential targets for investigation include statins, which have been shown to induce fibroblast apoptosis in an animal model, inhibitors of angiotensin converting enzyme, which appear effective against fibrosis in animal models, and lipoxygenase inhibition, which may inhibit the production of pro-inflammatory leukotrienes. 1950s 1990s 2005

İPF(UIP) ve Tedavi Kortikosteroidler temel tedavi, çok az (%5) hastada erken dönemde yararlı, yan etki!! Siklofosfamid/azotioprin survi ve yaşam kalitesine katkı?, steroid dozu azaltıcı Deneysel tedaviler için çalışmalar sürüyor

İPF Tedavisi; Ne yapmalıyız? Oksijen tedavisi Pulmoner rehabilitasyon Erken hastalık-hasta tedavi olmak istiyor Prednizolon+azathioprine veya siklofosfamid Deneysel tedavi çalışmaları Geç hastalık-hasta tedavi olmak istiyor Transplantasyon

SURVİ FARKLILIĞI? Patogenez 100 100 NSIP 80 80 60 60 Others % Yaşayan 40 40 NSIP 20 UIP 20 UIP 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Yıllar Yıllar Daniil ZD et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:899. Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.

Yaş Genetik faktörler Çevresel faktörler Hasarın Şekli İİP Histopatolojik Paternler AKCİĞER HASARI Yaş Genetik faktörler Çevresel faktörler Hasarın Şekli – Etyolojik ajan – Rekürren vs tek – Endotelyal vs epitelyal Histopatolojik Patern Histopathological Patterns of IIPs A recent review of the mechanisms of pulmonary fibrosis by Thannickal and colleagues explained how histopathologic changes in the lung can be quite diverse, with overlapping patterns of inflammation and fibrosis. “Histopathologic patterns of idiopathic interstitial pneumonias (IIPs) represent a spectrum of tissue reactions with varying degrees of inflammation and fibrosis. This reaction pattern probably depends on multiple factors, including age, genetic susceptibility, environmental factors, and perhaps the nature of the injurious agent.” Thannickal VJ, Toews GB, White ES, Lynch JP 3rd, Martinez FJ. Mechanisms of pulmonary fibrosis. Annu Rev Med. 2004;55:395-417. DIP RB-ILD LIP COP NSIP AIP UIP Inflamasyon Fibrozis Thannickal VJ, et al. Annu Rev Med. 2004;55:395-417.

Bağ doku hastalığı ile birlikte İAH İAH’da tedaviye yaklaşım Granülamatöz İAH Sarkoidoz Langerhans HG Hipersensitivite pnömonisi Steroid tedavisi Bağ doku hastalığı ile birlikte İAH Vaskülit tedavisi İPF < 60 Yaş > 60 Yaş Aktiviteyi değerlendirin Diğer organ fonksiyonlarını değerlendirin Kolşisin denenebilir Destek tedavisi Kortikosteroid Yetersizse siklofosfamid ya da diğer immunsüpresifler Transplantasyon

IPF TANI VE TEDAVİ ÖNERİSİ Michaelson, J. E. et al. Chest 2000;118:788-794

ÖZET İAH’lar nadirdir. Ancak klinisyen diğer akciğer hastalıklarından ayırd edebilmelidir Efor dispnesi, öksürük, SFT’de restriksiyon, interstisyel opasite ve sistemik hast varlığında İAH araştırılmalıdır İAH; IIP ve IIP dışı (mesleki-çevresel, bağ dokusu hastalıkları, ilaç, granülomatöz, kalıtsal, nadir hst)olarak sınıflandırılır

ÖZET Başlangıç hızı, yaş, cins, sigara, mesleki-çevresel ekspozisyon, sistemik hastalık, ilaç kullanımı ayırıcı tanıda yararlıdır Her hastada uygun teknikle HRCT çekilmelidir HRCT tutulum paterni ve dağılımı IIP’lerin ayırıcı tanısında yararlıdır Tipik IPF HRCT paterni bilinmelidir

ÖZET TBB ve BAL İAH’da çok az hastalıkta tanı koydurucudur. Mesleki-çevresel, bağ dokusu hastalıkları ve ilaç akciğerinde yapılmayabilir, IIP’lerde diğer hastalıkları ekarte etmek için yapılabilir Klinik, radyolojik ve fizyolojik olarak Tipik İPF denilemeyen ve cerrahinin kontraendike olmadığı her IIP hastasında cerrahi biyopsi önerilmelidir Biyopsi daima birden fazla lobdan yapılmalıdır

ÖZET Mevcut veriler her hangi bir tedavinin IPF’de surviyi ya da yaşam kalitesini artırdığını göstermemektedir. IPF’de tedaviden fayda görme şansı, zarar görme şansından daha azdır IPF’de eğer tedavi verilecekse klinik-radyolojik kötüleşme ve solunum fonksiyonlarında azalma saptandığında verilmelidir

Fibrozis/inflamasyon Radyolojik patern Retiküler/buzlu cam/kistik Klinik bulgu/belirti Başlangıç/seyir/yaş/sigara Pulmoner/ekstrapulmoner Histolojik bulgu Fibrozis/inflamasyon Radyolojik patern Retiküler/buzlu cam/kistik Uniform /subplevral/LAP Laboratuvar Seroloji ESR, CRP,lökositoz KLİNİSYEN + RADYOLOG + PATOLOG +LABORATUAR KLİNİSYEN + RADYOLOG + PATOLOG + LABORATUVAR

OLGU 1 24 yaşında, kadın, ev hanımı PSS tanısı ile romatoloji kliniğinde izlenen hastanın 1 yıldır giderek artan efor dispnesi ve öksürük FM:Ek ses yok Akciğer PA grafi: Özellik yok Rutin biyokimya ve Hemogram: Normal

Olası dispne ve öksürük nedeni? Aspirasyon/GERD İnterstisyel tutulum Pulmoner Hipertansiyon Bronkopnömoni İlaç yan etkisi

Hangi tetkiki istersiniz? A) HRCT B) Solunum fonksiyon testi ve DLCO C) Anti-ENA tarama D) Ekokardiyografi E) TBB-BAL

Anamnez, klinik, FM bulguları, PA grafi, SFT İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Yaklaşım İİP değil Bağ dokusu hastalıkları, Mesleki, çevresel,ilaç vs İdyopatik İnterstisyel Pnömoni ? TBB, BAL, HRCT opsiyonel ? HRCT İPF için atipik CT ve klinik Tipik İPF ve uygun klinik İPF dışı İİP? TBB, BAL? TBB veya BAL Tanı Yok Cerrahi akciğer biyopsisi İPF NSİP DİP RB-İAH COP AİP LİP

OLGU 1 HRCT..........Toraks BT Anti-ENA......ANA.....Scl-70 EKO.............6 dk yürüme testi TBB-BAL.......Diğer nedenleri ekarte etmek, tedavi kararı?

OLGU 2 58 yaşında erkek, 1 yıldır giderek artan öksürük ve yokuş/ merdiven çıkarken nefes darlığı yakınması(+). Nonspesifik antibiyoterapi ve mukolitik tedavisinden fayda görmemiş. Son olarak KOAH tanısı konmuş, Teofilin ve ventolin spray kullanmakta Fizik muayenede çomak parmak mevcuttu. TA: 170/90 mmHg, NDS: 95/ritmik. Fıçı göğüs ve bilateral alt zonlarda ince raller vardı. 40 paket/yıl sigara, emekli polis memuru ACE inhibitörü/Beta bloker/oral antidiyabetik /aspirin/lipid düzenleyici ilaç/teofilin/ventolin

Ayırıcı Tanıda Hangi Hastalıkları Düşünürsünüz? 1) Kalp yetersizliği 2) Kor pulmonale 3) Pulmoner Hipertansiyon 4) KOAH Akut Alevlenme 5) Hepatopulmoner sendrom

Ayırıcı tanı için hangi tetkiki istersiniz? A) Solunum fonksiyon testi, DLCO B) Ekokardiyografi C) Arter kan gazı D) Toraks BT/HRCT E) Uyku çalışması

Solunum Fonksiyon Testi FVC:%58 FEV1/FVC:% 72 DLCO/VA:%58 TAK: %80

Toraks BT

Tanı için hangi yöntemi yeğlersiniz? A) Transbronşiyal biyopsi B) Bronkoalveoler lavaj C) Açık akciğer biyopsisi D) Sağ kalp kateterizasyonu E) DLCO-6 dk yürüme testi

İPF ve Biyopsi 4+3 Majör kriterler: Minör kriterler: İlaç toksisitesi, çevresel maruziyetler ve bağ dokusu hastalıklarını ekarte et. SFT’de restriksiyon ve hipoksemi Bilateral bazellerde retiküler değişiklikler, HRCT’de minimal buzlu cam görünümü. TBB veya BAL’da başka bir hastalık varlığının gösterilememesi. Minör kriterler: Hastalık süresi > 3 ay. Yaş > 50. Nedeni açıklanamayan, sinsi başlangıçlı efor dispnesi. İki taraflı, bazallerde inspiratuar raller (Velcro ralleri). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-664. 4+3

Bronkoskopi BAL TBB A.Makrofaj;%85, LNF;%14,PNL;%1 Hafif interstisyel fibrozis, atipik hücre yok

Açık Akciğer Biyopsisi Yapalım mı? A) Evet B) Hayır

Nasıl tedavi edersiniz? A) Prednizolon 1mg/kg/gün B) Siklofosfamid 1g/gün, ayda 1 kez C) Prednizolon 0.5 mg/kg/gün+azathioprine 150 mg/gün D) C+ Asetilsistein 1800 mg/gün E) Metotreksat 10 mg/haftada 1 gün+ Folik asit

Steroid progresif irreversibl ölümcül Oldukça potent ve uzun süreli antienflamatuar tedaviye rağmen hastalık progresif irreversibl ölümcül => NEDEN ? Steroid

IPF’de inflamasyon patojenik mekanizma değildir

Noninflamatuar (multipl hit) Hipotezi Rekürren pulmoner hasar Epitelyal/ endotelyal hasar ve apoptozis Bazal membran kaybı TGF-b = transforming growth factor-beta PDGF = platelet derived growth factor IGF-1 = insulin-like growth factor-1 re-epitelizasyon re-endotelizasyon eksikliği profibrotik growth faktör Salınımı (TGF-b, PDGF, IGF-1) Noninflammatory (multiple hit) Hypothesis This is simply a schematic representation of the non-inflammatory (multiple hit) hypothesis discussed on the previous slide. Recurrent pulmonary injury leads to epithelial cell injury and apoptosis, resulting in loss of the basement membrane integrity, and ultimately leading to failure of re-epithelialization and re-endothelialization. This process stimulates the release of profibrotic growth factors including TGF-, PDGF, and IGF-1, as well as proliferation of fibroblasts and excessive deposition of extracellular matrix components. These events ultimately lead to progressive fibrosis with the loss of lung architecture. Noble PW, Homer RJ. Idiopathic pulmonary fibrosis: new insights into pathogenesis. Clin Chest Med. 2004;25:749-758, vii. Raghu G, Chang J. Idiopathic pulmonary fibrosis: current trends in management. Clin Chest Med. 2004;25:621-636, v. Selman M, Thannickal VJ, Pardo A, Zisman DA, Martinez FJ, Lynch JI 3rd. Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and therapeutic approaches. Drugs. 2004;64:405-430. Fibroblast proliferasyonu ECM depolanması Progresif fibrozis ve akciğer yapısında bozulma Noble PW, Homer RJ. Clin Chest Med. 2004;25:749-758 Raghu G, Chang J. Clin Chest Med. 2004;25:621-636 Selman M, et al. Drugs. 2004;64:405-430.

Kortikosteroidler Cevap oranı düşük “%5 Sağ kalım artışı yok Yan etki yükü

İPF ve tedavi İPF <60 yaş >60 yaş KS kontraendikasyonu yok Prednizolon Destek tedavi + Kolsişin Azathioprine/Siklofosfamid Düşük doz steroid Cevap yok Transplantasyon

İAH Tedavi M. Demedts, J. Behr, R. Buhl, U. Costabel, R. Dekhuijzen, H. M. Jansen, W. MacNee, M. Thomeer, B. Wallaert, F. Laurent, et al. High-Dose Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N. Engl. J. Med., November 24, 2005; 353(21): 2229 - 2242 JÜRGEN BEHR, KONRAD MAIER, BARBARA DEGENKOLB, FRITZ KROMBACH, and CLAUS VOGELMEIER Antioxidative and Clinical Effects of High-dose N-Acetylcysteine in Fibrosing Alveolitis Adjunctive Therapy to Maintenance Immunosuppression Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 156, Number 6, December 1997, 1897-1901

Nasıl tedavi edersiniz? A) Prednizolon 1mg/kg/gün B) Siklofosfamid 1g/gün, ayda 1 kez C) Prednizolon 0.5 mg/kg/gün+azathioprine 150 mg/gün D) C+ Asetilsistein 1800 mg/gün E) Metotreksat 10 mg/haftada 1 gün+ Folik asit

UIP/IPF Progresyonunda Basamak Teorisi IPF Progresyonu: Akut Alevlenme vs Yavaş İlerleme Fonksiyon/Semptom Respiratuar FVC 50% Akut alevlenme Progression of IPF: Acute Exacerbation vs Slow Decline Emerging evidence suggests that IPF may involve multiple injuries or “hits” to the lung over a period of time, and these hits lead to acute exacerbations that result in periods of more rapid decline in lung function. In other words, this step theory of IPF progression posits that IPF involves many subclinical events with superimposed acute exacerbations that lead to functional decline. These acute exacerbations can be mild or severe and lead to a precipitous decline in respiratory function, and in some cases, respiratory failure and death. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Proceedings of the 1st Annual Pittsburgh International Lung Conference. October 2002. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(3 suppl):S1-S105. 1 2 3 4 hasar Yıllar UIP/IPF Progresyonunda Basamak Teorisi Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(3 suppl):S1-S105.

Destek Tedavi Sigara bıraktırılır Diyet ayarlanır Düzenli egzersiz Pulmoner rehabilitasyon İmunizasyon GERD, Helicobakter eradikasyonu

OLGU 3

AÇIK AKCİĞER BİYOPSİSİ ?? BAL Normal hücresel dağılım TBB Hafif interstisyel fibrozis AÇIK AKCİĞER BİYOPSİSİ ?? A)Evet B)Hayır

İPF ve Biyopsi 4+3 Majör kriterler: Minör kriterler: İlaç toksisitesi, çevresel maruziyetler ve bağ dokusu hastalıklarını ekarte et. SFT’de restriksiyon ve hipoksemi Bilateral bazellerde retiküler değişiklikler, HRCT’de minimal buzlu cam görünümü. TBB veya BAL’da başka bir hastalık varlığının gösterilememesi. Minör kriterler: Hastalık süresi > 3 ay. Yaş > 50. Nedeni açıklanamayan, sinsi başlangıçlı efor dispnesi. İki taraflı, bazallerde inspiratuar raller (Velcro ralleri). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-664. 4+3

IIP ve Patolojik Özellikler UIP heterojen, distorsiyon, fibroblastik foci NSIP homojen, inflamasyon, interstisyel fibrozis COP yamalı, uç hava yollarında ıntraluminal organize fibrozis (mason polip), uniform görünüm RBILD bronkiolosentrik AM birikimi+karbon/hemosiderin pigmenti DIP alveolde AM birikimi, interstisyel fibrozis LIP alveol septa duvarında lenfosit infiltrasyonu AIP eksudatif; alveol içerisinde lenfosit/PNL, hiyalen membran organize; alveol duvarında fibrozis, pnömosit hiperplazisi

AAB; Yer yer fibroblastik focus,BOOP paterni Bütün IPF’ler UIP’dir Bütün UIP’ler IPF değildir UIP, IPF’ye özgü değildir, asbestozis, bağ dokusu hastalıkları, kronik EAA ve ilaç akciğerinde de görülebilir IPF tanısı Cerrahi biyopside UIP varlığında; IAH’na yol açan nedenler ekarte edildiğinde SFT’de restriksiyon veya DLCO’da azalma PA veya HRCT’de IPF paterni

Tedavi verilsin mi ? 1) Evet 2) Hayır 3) Hastaya sorulsun

İPF Tedavisi; Ne yapmalıyız? Oksijen tedavisi Pulmoner rehabilitasyon Erken hastalık-hasta tedavi olmak istiyor Prednizolon+azathioprine veya siklofosfamid Deneysel tedavi çalışmaları Geç hastalık-hasta tedavi olmak istiyor Transplantasyon

AMERICAN THORACIC SOCIETY Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment International Consensus Statement AJRCCM 2000 Given the poor prognosis for patient with IPF, many experts have recommended that treatment be initiated in all patients with IPF who do not have contraindications to therapy. The committee believes that therapy is not indicated for all patients. Importantly, given the limited success of current treatments, the potential benefits of any treatment protocol for an individual patient with IPF may be outweighed by increased risk for treatment-related complications (e.g., age > 70 yr, extreme obesity, concomitant major illness such as cardiac disease, diabetes mellitus, or osteoporosis, severe impairment in pulmonary function, endstage honeycomb lung on radiographic evaluation).

İPF TEDAVİSİ Optimal tedavi için RKÇ yok Her hangi bir tedavinin yaşam süresi ve kalitesine katkısı yok TEDAVİ BAŞARISIZLIĞI: Erkek cinsiyet Ciddi-ağır semptom Aşırı sigara içimi anamnezi SFT; ağır kayıp Yürüme testi desatüre BAL da PNL veya EOZ HRCT’de bal peteği TEDAVİ BAŞARILI OLABİLİR Yaş <50 Erken evre hast Hafif dispne SFT; kayıp yok veya minimal Yürüme testi desatüre olmuyor BAL’da lenfosit artışı HRCT’de buzlu cam>retiküler (AJRCCM 2000;161:646-664)

Hangi Tedaviyi Seçersiniz? A) Prednizolon 0.5-1mg/kg/gün B) Siklofosfamid 1g/gün, ayda 1 kez C) Prednizolon 0.5 mg/kg/gün+azathioprine 150 mg/gün D) Asetilsistein 1800 mg/gün E) Prednizolon 0.5 mg/kg/gün+siklofosfamid 150 mg/gün F) C+D G) E+D H) Kolsişin 500 mg/gün

22 yaş, bayan, üniversite öğrencisi 22 yaş, bayan, üniversite öğrencisi. 3 aydır, ateş, nefes darlığı, öksürük. Nonspesifik tedaviye yanıt yok. Fizik muayene; wheeze(+). ESR; 14 mm/saat, Lökosit; 6.200, CRP; 3.0. Balgam ARB(-)

Hangi tetkiki istersiniz? 1) Solunum fonksiyon testi/reversibilite 2) Total IgE düzeyi 3) Arter kan gazları 4) HRCT 5) Bronkoskopi(BAL, TBB)

Hangi tetkiki istersiniz? 1)Solunum fonksiyon testi/reversibilite FVC:% 65, FEV1/FVC; 86 2) Total IgE düzeyi 30 IU 3) Arter kan gazları pH;7.48, PaO2: 65 , PaCO2:32 4) HRCT 5) Bronkoskopi(BAL, TBB)

HRCT

Bronkoskopi

Solunum Fonksiyon Testi Pulmoner Eozinofili Solunum Fonksiyon Testi Restriksiyon Obstruksiyon BAL Ekstrapulmoner Pulmoner tutulum tutulum CSS < % 20 Eozinofil > % 20 eozinofil X-ray normal X-ray ( + ) IgE < 1000 IgE >2 000 İLAÇ ASTIM ABPA REAKSİYONU BG periferik eozinofili yüksek orta normal HES KEP AEP BPE

İAH Tedavi 0.5 mg/kg prednizolon 4 hafta 0.25 mg/kg gün aşırı 0.125 mg/kg/gün + Azathioprine 150 mg/gün (50-75-100-125-150/hafta) veya Siklofosfamid 150 mg/gün (50-75-100-125-150/hafta)

4 hafta 48 mg/gün kortikosteroid tedavisi sonrası klinik tam regresyon

ÖZET İAH’lar nadirdir. Ancak klinisyen diğer akciğer hastalıklarından ayırd edebilmelidir Efor dispnesi, öksürük, SFT’de restriksiyon, interstisyel opasite ve sistemik hast varlığında İAH araştırılmalıdır İAH; IIP ve IIP dışı (mesleki-çevresel, bağ dokusu hastalıkları, ilaç, granülomatöz, kalıtsal, nadir hst)olarak sınıflandırılır

ÖZET Başlangıç hızı, yaş, cins, sigara, mesleki-çevresel ekspozisyon, sistemik hastalık, ilaç kullanımı ayırıcı tanıda yararlıdır Her hastada uygun teknikle HRCT çekilmelidir HRCT tutulum paterni ve dağılımı IIP’lerin ayırıcı tanısında yararlıdır Tipik IPF HRCT paterni bilinmelidir

ÖZET TBB ve BAL İAH’da çok az hastalıkta tanı koydurucudur. Mesleki-çevresel, bağ dokusu hastalıkları ve ilaç akciğerinde yapılmayabilir, IIP’lerde diğer hastalıkları ekarte etmek için yapılabilir Klinik, radyolojik ve fizyolojik olarak Tipik İPF denilemeyen ve cerrahinin kontraendike olmadığı her IIP hastasında cerrahi biyopsi önerilmelidir Biyopsi daima birden fazla lobdan yapılmalıdır

ÖZET Mevcut veriler her hangi bir tedavinin IPF’de surviyi ya da yaşam kalitesini artırdığını göstermemektedir. IPF’de tedaviden fayda görme şansı, zarar görme şansından daha azdır IPF’de eğer tedavi verilecekse klinik-radyolojik kötüleşme ve solunum fonksiyonlarında azalma saptandığında verilmelidir