Cumhuriyet Üniversitesi Metastas Biyolojisi İzzet YELKOVAN PhD Yrd. Doç. Dr. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD. yelkovan@cumhuriyet.edu.tr

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III Konu İçerikleri Kanser Biyolojisi Metastas Biyolojisi Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III Mart 2006- SİVAS

Familial (Hereditary) Kanserler Kanser Biyolojisi Sporadik Kanserler (90% - 95%) Familial (Hereditary) Kanserler (5% - 10%) Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS Karsinojenler Kanser Biyolojisi Fiziksel karsinojenler İyonize edici ışınlar: x-ve gamma ışınları, alfa ve beta partikülleri Non-ionizing ışınlar: UV Diğer fiziksel faktörler: aspest, oksijen radikalleri Kimyasal karsinojenler DNA’ya doğrudan ya da dolaylı zarar veren maddeler/moleküller Metabolik dengeyi değiştiren maddeler/moleküller Detoksifikasyonu bozan maddeler/moleküller Viral karsinojenler Retroviruses: genom RNA, gag (kor proteinler), pol (revers transkriptaz), env (virion), viral onkogenler İnsan Papillomavirusları: genom DNA, HPV’nin 16 ve 18 serotipleri, E6 (p53 ile) ve E7 (Rb ile) proteinleri Hepatit B and C Virusları: (tumor suppressor genler ve onkogenler üzerinden) Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS Karsinogenesis Kanser Biyolojisi Tümörleşmenin Başlaması = Hücrelerin kalıtımla gelen bir genetik değişikliğini uyandıran ajanlarla karşılaşması. Tümörün Promosyonu = Tümörleşmiş hücrelerin proliferasyonlarını destekleyen ajanlarla etkileşmeleri. Bu tarz bir proliferasyon başka spontan mutasyonların ortaya çıkmasına yol açar (malignant transformasyon). Tümöral İlerleyiş = Transforme olmuş hücrelerin sırasıyla lokal büyüme, invazyon, ve metastaz geliştirmeyi başarmaları. Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Kanserin Altı Önemli Özelliği Kanser Biyolojisi Proliferatif büyüme sinyal oluşumunda kendi kendine yetme Büyümeyi inhibe eden sinyallere duyarsızlık Apoptozdan kaçma Sınırsız replikatif potansiyel kazanma Angiogenesisi devam ettirebilme İnvazyon ve metastasın indüklenebilmesi Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS Büyümenin Kontrolü Kanser Biyolojisi Sitokinler: Cyclinler, Cyclin bağımlı kinazlar (CDK). Büyüme faktörleri – PDGF, EGF Büyüme inhibitörleri. Kanser/tümör suppressör genler – p53 Onkogenler – c-onc, p-onc, v-onc vb. Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS Kanser Genetiği Kanser Biyolojisi Genetik değişmeler onkogenlerin aktive olmaları tümör suppressör genlerin inaktive olmaları Mekanizmalar gen amplifikasyonu ve over-expression nokta mutasyonları gen delesyonları ve bunların; kromozomal translokasyonlarında yeniden düzenlenmeler Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Kanser Gelişiminden Sorumlu Genler Kanser Biyolojisi Kanser Gelişiminden Sorumlu Genler 1. Onkogenler - büyüme faktörleri - büyüme faktörü reseptörleri: c-erbB reseptörler 2. Tümör suppressör ve apoptosis-ilişkili genler 3. Hücre döngüsü kontrol genleri 4. Hücre adezyonu ve harekette işe karışan genler 5. Extrasellular matrixi bozan enzimler 6. Angiogenik faktörler Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Genetik dengesizlik kansere yol açar Tümör Suppressör Genler Onkogenler Normal Hücre Büyüme Faktörleri Dengenin Bozulması Hücre Proliferasyonunda Artış Apoptosis Azalışı (Programlı Hücre Ölümü) İleri Genetik Hasarlar DNA Tamir Mekanizmalarında Başarısızlık Kanser Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS 1. Onkogenler Kanser Biyolojisi Protoonkogenler/malignant transformasyon Aslında büyüme ve farklılaşmayı değiştirmede işlevi olan genlerdir, ancak genetik değişmeler nedeniyle düzenleyici mekanizmalar kaybolmuştur. N-myc {transkripsiyon faktör}-Neuroblastoma Erb-B {hücre yüzey reseptörü}-Meme kanseri RAS {hücre içi haberci}-Akut myeloid leukemia BCL { transkripsiyon faktörü / apoptosis }- kronik myeloid leukemia Hücre proliferasyonu büyüme faktörlerinin membrana-bağlı reseptörlere bağlanması Reseptör aktivasyonu Plazma membranı ile çekirdek arasında sinyal transdüksiyonu DNA replikasyonunun aktive olması Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS 1. Onkogenler Kanser Biyolojisi Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

2. Tümör Suppressör Genler Kanser Biyolojisi 2. Tümör Suppressör Genler Tümör suppressör genlerin görevi hücresel büyümeyi kontrol altında tutan sistemi korumaktır. 1. İnaktivasyonları ya da olmamaları dengenin regüle edilemeyen hücre replikasyonuna doğru kaymasına neden olur Rb {Hücre Döngüsü}- Retinoblastoma, Osteosarkoma 13q1.1 p53 {büyüme kontrolü/apoptosis}-sarkomlar, meme, ve beyin BRCA1 ve BRCA2 {DNA tamiri}-meme ve yumurtalık E-Kaderin (hücre adezyonu}- meme, kolon, deri, ve akciğer 2. Etkilenmiş bireyler bir dizi mutasyona da uğrarlar. RB1 mutasyon fenotipinin ortaya çıkması için ikinci alelin somatik bir mutasyonla kaybolması gerekir. “Two-hit” Hipotezi Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

3. Hücre Döngüsü Kontrol Genleri Kanser Biyolojisi 3. Hücre Döngüsü Kontrol Genleri

4. Hücre Adezyonu ve Hareket Genleri Kanser Biyolojisi 4. Hücre Adezyonu ve Hareket Genleri

5. Extrasellular Matrix Bazal Lamina ECM Kanser Biyolojisi ECM: CAMs: Proteoglikanlar Kadherinler Kollajen Ig Superfamily Multiadesiv Proteinler Selektinler MMPazlar Musinler Integrinler

6. Angiogenik Faktörler Angiogenic factors Anti-angiogenic factors Kanser Biyolojisi Angiogenic factors Anti-angiogenic factors

Klinik Tanı Konulabilirlik Kanser Biyolojisi Karsinogenesis Tümörün Mikroçevresi ile Etkileşimi Konukçu ile etkileşimleri Hücre:hücre etkileşimleri Hücre adeyonlari Angiogenesis Migrasyon(göç)/Hareket etme Extra sellular Matrix’i yeniden şekillendirme 1 mm = 1mg = 106 hücre; 1 cm = 1 g = 109 hücre; 6-10 cm = 1 kg = 1012 hücre Birkaç Yıl Birkaç Yıl Klinik Tanı Konulabilirlik

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tümöral Hücre Populasyonu Tümör Gelişimi Kanser Biyolojisi Seçilme, Büyüme kontrolünden kaçış, Kendi kendine büyüme ve bölünme Apoptoz ve senesens sinyallerine duyarsızlık/direnç, Bağışıklıktan kaçış, Angiogenesisin tetiklenmesi, İnvasion, Metastasis Tümöral Hücre Populasyonu Katlanma Sayısı

Non-Neoplastik Proliferasyon Kanser Biyolojisi Non-Neoplastik Proliferasyon Kontrol edilebilir & Geri döndürülebilir Hipertrofi – büyüklük Hiperplasi – sayı Metaplasi – değişkenlik Displasi – düzensizlik Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Neoplastik Proliferasyon Kanser Biyolojisi Neoplastik Proliferasyon Kontrol Dışı & Dönüşümsüz Benign Lokalize, non-invaziv. Malignant (Kanser) Yayılıyor, invaziv. İnvazyon Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS Kanser Biyolojisi Yayılma Yolları Doğrudan çevresine Vücut boşluklarına ve yüzeylere Kan damarlarına (Hematogenous) Lemfatik damarlara (Lymphatic) Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS Kanser Biyolojisi Benign Malignant Büyüme yavaş, Kapsüllü, Non-invasiv Metastas yok, Farklılaşma iyi, Sonek “oma” ör. Fibroma. Büyüme hızlı, Kapsül yok, Invasiv & Infiltrate Metastas yapabilir. Farklılaşma zayıf, Sonek “Karsinoma” ya da “Sarkoma” Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Metastasis nedir? Yer Değiştirme Meta = change= değişme; stasis = state = yer Yer Değiştirme Bir tümör hücresi: Orijinal (primary) tümörden ayrılır ve yayılır Diğer organlara taşınır Yeni yerleştiği organda da kontrolsüz bölünür. Metastaslar ikincil tümörlerdir.

Tümör Hücresi Invasyon Metastasis Primary Tümör Tumorigenesis Tümör Hücresi Invasyon Yayılmış hücreler Mikrometastas Diğer organlara taşınma Metastasis Klinik bulgu düzeyi İkincil Tümörler

Metastasis Başka organlarda tümör oluşturan Metastatik kanser hücreleri hedef organ işlevlerini bozar/önler. Büyüyen metastaslar yerleştikleri organları tahrip edebilirler. Yapısı ve işlevleri bozulan organ. Ağrı ve patolojik belirtilere yol açar.

Metastas Hücresi Organ Seçer Bazı kanser türlerinin tercih ettikleri metastas yerleri vardır. Metastatik hücre uyumluluk derecesine göre organ seçer Kanser Metastatik yer Prostat Kemik Meme Kemik (karaciğer, beyin, akciğer Kolon Karaciğer Akciğer Beyin

Tümör İnvazyonu/Metastas Biyolojisi Transformasyon Büyüme Angiogenes Ayrılma/kopma Invazyon (istila) Intravasation(damara geçiş)/serbest kalış Survival (konukçu etkileşimleri) Varış/durma-durdurulma Extravasation-damardan çıkış/invazyon Büyüme/angiogenesis (mikrometastas) Klinik önemi olan metastas Gampertzion Eğrisi Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tümör Hücre İnvazyonunda Anahtar Olaylar normal epitel hücre düzeni tümör hücre istilası epitelyum E-kaderin integrin laminin entaktin Bazal lamina (membran) kollagen IV fibronektin kollagen I, III fibroblast stroma Kan damarı kılcalı Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tümör Hücre İnvazyonunda Erken Evreler extrasellular matrix invasiv hücre bazal membran epitelyum Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Metastas İnvazyon ve Yayılma primer tümör normal epitelial hücre invasiv tümör hücresi endotelyum bazal membran vessel metastatik hücre Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Metastas Damar Dışına Çıkış ve Kolonileşme İkincil tümör yerleşim yeri Tümör hücresinin kılcal duvarına yapışması Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS

Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS FAZ I ENZİMLERİ ADH3 CYP FAZ II ENZİMLERİ ALDH2 Tıp Fakültesi, Dönem I, Komite III, Mart 2006- SİVAS