ENDOKRİN PANKREAS Langerhans hücre adacıklarından ibarettir ve erişkinde 1-1,5 gr ağırlığındadır. Adacıklar 4 majör (beta, alfa, gama ,PP) ve 2 minör (D1 ve enterokromofin)hücre tipinden mg

Majör hücre tipleri: Beta(%70), insülin Alfa(%20), glukagon Gama (%10),somatostatin PP(%2), pankreatik polipeptid içerir. İntestinal motiliteyi ve enzimleri inhibe eder.

Minör hücre tipleri: D1 hücreleri, VİP üreterek glikojenoliz ve hiperglisemiye neden olur. Enterokromoffin hücreler, seratonin sentezleyerek karsinoid sendrom benzeri tabloya neden olur.

DİABETES MELLİTUS(DM) Pekçok nedenle oluşabilen, hiperglisemiye neden olan, Kh, protein ve yağ metabolizmasının kronik heterojen bir hastalığıdır. Karakteristik özelliği; bozuk veya yetersiz insülin cevabı ve bunun neden olduğu hiperglisemidir Primer ve sekonder ob.

Primer DM(idiyopatik, en önemli ve en sık görülen) Tip I DM, insüline bağımlı (IDDM), %10 Tip II DM, insüline bağımlı olmayan DM (NIDDM), %80-90 3.grup(MODY) hastaların %5 ni oluşturur, beta hücrelerinde ki genetik defektten kaynaklanır, hafif bir hiperglisemi ile seyreder, şimdilik tip IIDM in subgrubu olarak kabul ediliyor

Sekonder DM; Kronik pankreatit Hormonal tmr(feo. ve hpf adenomu) İlaçlar(steroidler) Hemokromatozis Genetik hastalıklar (lipodistrofiler) Cerrahi eksizyon

Değişik patogenezler olmasına rağmen, damar, böbrek, göz ve sinirlerde oluşan komplikasyonlar morbitite ve mortalite sebebidir ABD de her yıl 54 bin kişinin ölümüne sebep olur, tüm ölüm nedenleri arasında 7. sırada yer alır.

Patogenezde ki en önemli neden, adacık hücrelerinin insülin ile uyarıcı sisteminde ki primer bozukluktur Kalıtsal oluşu, insüline verdiği cevap ve patogenez yönünden farklı 2 majör grupta incelenir

Tip I DM Başlangıç yaşı 20 yaştan önce ve normal kiloda Kan insülin seviyesi düşük Anti-adacık hücre antikorları içeren Ketoasidoz sık İkizlerde uyum %50 Patogenezde HLA-D ile ilişkili otoimmüniteye bağlı ağır insülin yetersizliği Morfolojik olarak adacık hücrelerin de insülitis, atrofi ve fibrozis

Tip II DM 30 yaş üzerinde, obez Normal veya artmış kan insülin düzeyi Anti-adacık antikorları yok Ketoasidoz nadir HLA ile ilişkisiz İkizlerde %60-80 uyum Patogenez de rölatif insülin yetersizliği ve insülin direnci Morfolojik olarak, insülitis görülmez, beta hücrelerinde fokal atrofi ve hafif beta hücre azalması

Normal İnsülin Fizyolojisi İnsülin geni sadece beta hücrelerinde vardır İnsülin salınımı , iki insülin havuzunu ilgilendiren iki aşamalı bir işlemdir 1- Kan glukoz düzeyinde ki artış ile beta hücrelerinde ki depo insülinin salınımı 2- Uyarı devam eder ise aktif insülin sentezi ile mümkün olan gecikmiş ve uzamış salınım

İnsülin salınımı ve sentezinde en önemli olan uyaran glukozdur. İntestinal hormonlar, lösin ve arginin gibi aa ler ve sülfonilüre bileşikleri de insülin salınımı yapar İnsülin ANABOLİK bir hormondur Başlıca fonksiyonu, myokard, fibroblast, yağ ve kas hücreleri içine glukozun transport hızını artırır İnsülin reseptörü, metabolik mekanizmaları etkileyen, birkaç intrasellüler cevabı harekete geçiren bir TİROZİN KİNAZ yapısındadır. İnsülinin erken etkilerinden birisi, glukoz transport ünitelerinin(GLUT)plazma membranından golgi sistemine geçişidir ki bu hücresel glukoz alımını sağlar

İnsülin; 1- Glukoz ve aa lerin periferik organlarda hücre içine alımı 2- Kc ve iskelet kasında glikojen sentezi 3- Glukozun trigliseritlere dönüşmesi 4- Nükleik asit sentezi 5- Protein sentezi

Tip I DM Patogenezi Beta hücre miktarının azalması nedeniyle, insülinin ağır derece veya tam olarak eksikliği sonucu oç Adacık hücre harabiyeti 3 nedenle ob 1- Genetik yatkınlık 2- Otoimmünite 3- Çevresel faktörler

Genetik yatkınlık En sık Kuzey Avrupa soyundan gelenlerde görülür. Zenciler, Amerikan yerlileri ve Asya ırkın da nadirdir Bazı ailelerde yoğunlaşabilir 1. Derece akraba çocuklarında %6 oranında görülür Genetik yatkınlıkla ilişkili olan ClassII majör histokompatibilite kompleksinin spesifik allellerinin, bazı kişilerde beta hücrelerine karşı otoimmünite oluşturduğu

Otoimmünite Tip I DM in başlangıcı ani olsa da, bu hastalık beta hücrelerine karşı oluşmuş, kronik bir otoimmün saldırının sonucudur Bunu destekleyen bulgular: 1- Adacıklarda CD8 hücrelerden zengin ve yoğun hücre infiltrasyonu 2- Diğer hücreler korunur iken beta hücrelerinin seçici olarak yok oluşu 3- İnsülitis beta hücrelerinde ki classII HLA moleküllerinin ekspresyonu ile ilişkilidir 4- %70-80 olguda tanıdan bir yıl sonra adacık hücrelerine karşı otoantikor saptanır 5- Tip I DM li hastaların asemptomatik akrabalarında otoantikor varlığı 6- %10 olguda diğer otoimmün hastalıklara eşlik etmesi

Çevresel faktörler Genetik yatkınlık, adacık hücrelerinin harabiyetine neden oluyor ise, otoimmüniteyi tetikleyen mekanizma nedir? 1- Beta hücre proteinlerinden birisi ile aynı aa dizilime sahip viral bir proteine karşı gelişen immün cevap(MOLEKÜLER BENZERLİK) 2- Beta hücre hasarı ile bazı antijenlerin ortaya çıkması 3- Kimyasal toksinler direkt olarak(streptozotacine, alloxan, pentamidin) direkt olarak adacık hücrelerini yıkarlar veya otoimmüniteyi başlatırlar

4- Yaşamlarının erken döneminde inek sütü alan bebeklerde 1,5 kat fazla Tip I DM görülür.Bu çocuklarda sığır serum antikorları vardır bu antikor ile p69 beta hücre proteini arasında benzerlik vardır

Tip II DM Patogenezi Otoimmün mekanizmalara ait ipuçları yok Genetik faktörler daha ön plandadır. Tek yumurta ikizlerinde %80, ikinci derece akrabalar ve çift yumurta ikizlerinde %20 oranında oç.HLA genleri ile ilişkisi yok, Tip II DM; birden fazla defektin toplam bir sonucu olarak ortaya çıkar

Karakterize olan 2 defekt vardır: 1- İnsülinin beta hücrelerinden düzensiz sekresyonu 2- Periferde ki dokuların insüline cevapsızlığı

İnsülinin beta hücrelerinden düzensiz sekresyonu Normal pulsatil insülin sekresyonu bozulmuştur Hastalığın ileri evresinde hafif veya orta derece de insülin eksikliği oç Beta hücrelerinde otoimmün hasar yoktur Kronik beta hücre uyarısı sonucu hücrelerde yorgunluk mg

İnsülin direnci Tip II DM gelişiminde temel faktördür 1- Obezite ve gebelikte DM olmasa dahi hedef dokularda insüline duyarlılık azalır, bunu dengelemek için serum insülin düzeyi yükselir 2- İnsüline direnç, reseptör sayısında azalma ve reseptör sonrası sinyallerde ki düzensizlikle ilişkilidir

3- İnsüline karşı direnç sonucunda: Dolaşımda ki insülin glukozun yeterli kullanımını sağlayamaz Daha uzun süreli hiperglisemi olur Beta hücreleri daha uzun süre uyarılır 4- Obezite inisülin direncinin meydana gelmesinde faktördür 5- AMİLİN normalde beta hücrelerinde üretilir ve insülin ile birlikte salınır. DM li hastalarda hücre membranına yakın sinüzoidal boşluklarda birikir ve erken dönemde beta hücrelerinin glukozu algılamalarını engeller 6- Bozulmuş beta hücre fonksiyonlarının sonucu???

DM Komplikasyonlarının Patogenezi Özellikle hipergliseminin sonucu olarak oç Bu ilişki iki yolla açıklanır 1- Enzimatik olmayan glikolizasyon 2- İntrasellüler hiperglisemi beraberinde ki poliol yollarında ki düzensizlikler

Enzimatik olmayan glikolizasyon Glukozun, enzimlerin yardımı olmaksızın, proteinlerin serbest a.a gruplarına bağlanmasıdır Direkt olarak kan glukoz seviyesi ile ilgilidir

İnterstisyel ve damar duvarında ki kollajenin ve diğer uzun ömürlü proteinlerin erken glikolizasyon ürünleri,birtakım yavaş kimyasal olaylardan geçerek, geridönüşümsüz geç glikolizasyon son ürünlerini oluşturur (AGE) Bu ürünler damar duvarlarında birikirler

AEG ler potansiyel patojen birtakım kimyasal ve biyolojik özelliklere de sahiptir 1- Kollajen gibi bazı proteinlerde AEG oluşumu, polipeptidler arasında çapraz bağlantılara sebep olur. Bunlar da glikozlanmamış plazma ve interstisyel proteinleri yakalar . AEG ler kapillerin yapısı ve fonksiyonlarını da etkiler

2- AEG ler birçok hücrede ki reseptörlerine bağlanarak, monosit göçü, makrofajlardan sitokin salınımı, fibroblast ve düz kas proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks üretiminde artış

İntrasellüler hiperglisemi beraberinde ki poliol yollarında düzensizlikler Glukoz transportu için insüline gerek duyulmayan sinirler, lens, böbrekler ve kan damarları gibi organlar da, hiperglisemi intrasellüler glukoz artmasına, bu da daha sonra aldoz redüktaz tarafından sorbitole dönüştürülür Poliol olan sorbitol son olarak fruktoza dönüşür

Biriken sorbitol ve fruktoz, intrasellüler osmolaritenin artmasına ve suyun hücre içine girmesine İyon pompolarının çalışmasını bozar, Schwan hücrelerinde retinal kapillerin perisitlerinde hasara neden olarak periferal nöropati veretinal mikroanevrizmaların gelişmesine neden olur

PANKREAS MORFOLOJİSİ 1- Adacıkların sayısında ve boyutunda azalma Diyabetik anneden doğan non-diyabetik yeni doğanda sıktır 2- Adacıklarda lökosit infiltrasyonu (insülitis) 3- Beta hücre degranülasyonu 4- Tip II diyabette adacık hücre kitlesinde azalma 5- Tip II diyabette adacık hücrelerinde amiloid birikimi ***Diyabetiklerde en sık ölüm nedeni, coroner arter atherosklerozuna bağlı miyokard enfarktüsüdür

Diyabetik Komplikasyonlar 1- DİYABETİK MİKROANJİOPATİ: DM in en çok görülen morfolojik özelliklerinden birisi bazal membranlarda kalınlaşma ( deri, iskelet kası, retina, böbrek glomerülleri ve böbrek medullasının kapillerleri) Bu kalınlaşma yoğun tip IV kollajen birikimi ve ve konsantrik tabakalanma gösteren hyalen materyal artışı ile ilgilidir Bazal membran kalınlığın daki artışa rağmen, diyabetik kapiller plazma proteinlerini sızdırmaya meyillidir Bu olay mikroanjiopati, nefropati ve nöropati gelişiminden sorumludur

2- DİYABETİK NEFROPATİ: Glomerüller lezyonlar Renal vasküler lezyonlar 3 önemli lezyon görülür Glomerüller lezyonlar Renal vasküler lezyonlar Nekrotizan papillit

Glomerüller lezyonlar 1- Kapiller bazal membran kalınlaşması 2- Diffüz glomerüloskleroz Mezangial hücre proliferasyonu ve mezangial matrikste artış olarak tanımlanır ve her zaman bazal membran kalınlaşması ile birliktedir 3- Nodüler glomerüloskleroz(Kimmelstil-Wilson lezyonu) Lobülin mezangial merkezinde tabakalanmış matriksintop şeklindeki birikimleri ile karekterlidir Bu nodüller mezanşimden kaynaklandıkları için, kapiller kıvrımları perifere iter ve nodüller çevresinde halo görünümüne neden olurlar PAS ile + boyanan mukopolisakkaritler, lipidler, fibrin ve kollajen lifleri içerir

Renal vasküler olaylar Renal ateroskleroz ve arteriolaskleroz Hyalen arteriolaskleroz Tüm vücutta olmakla birlikte en sık böbreklerde olur Pyelonefrit Böbreklerin akut ve kronik iltihabıdır, genellikle interstisyumdan başlayıp tübüllere ve son olarak glomerüllere ilerler Nekrotizan papillit Mikroanjiopatiden kaynaklanan iskemi ve bakteriyal enfeksiyona duyarlılık sonucu oluşur Renal papillaların akut nekrozudur

3- DİYABETİK GÖZ KOMPLİKASYON. Retinopati A- Nonproliferatif İntraretinal veya preretinal kanamadır. Kapillerlerde kalınlaşmalar, eksudalar, mikroanevrizmalar... B- Proliferatif Neovaskülarizasyon ve fibrozisten ibarettir, dekolman ve körlük o.b Katarakt Glokom

Alt ekstremitelerde periferik simetrik nöropati Otonomik nöropati 4- DİYABETİK NÖROPATİ: Alt ekstremitelerde periferik simetrik nöropati Otonomik nöropati Barsak messane fonksiyonlarında bozukluk ve impotans Beyinde yaygın mikroanjiopatiler HT ve atherosklerozla ilişkili serebrovasküler infarktüsler Spinal kord da dejeneretif değişiklikler

ENDOKRİN NEOPLAZMLAR Tüm pankreatik neoplazmlarının %1 ini oluşturur Low grade İyi ve orta derece diferansiye PEN High-grade Kötü diferansiye (küçük hücreli Ca, high grade nöroendokrin CA)

Low grade lezyonlar 2 şekilde görülebilir 1- İzole pankreatik kitle 2- Klinik sendromların bir parçası olarak High grade lezyonların tanısı kolay olmakla birlikte, low grade olanlarda klinik davranışı tahmin etmek güçtür

İzole kitle olarak bulunan PEN Morfolojik ve İHK sal olarak kolayca tanınan endokrin diferansiasyon gösterirler Orta yaşta sıktır, çocuklarda görülmez Sarılık ve ağrı gibi obstrüktif işaretler ortaya çıkana kadar büyürler

Makroskopi Genellikle solid ve iyi sınırlıdır 1-15 cm çapında o.b Stroma, amiloid ve kanama miktarına bağlı olarak değişik renkte o.b Nadiren kistik olurlar ve solid pseudopapiller neoplazm ile karışırlar

Mikroskopi Küçük veya orta çaplı, soluk, granüler, bazen vakuolize sitoplazmalı, tuz-biber paterninde kromatine sahip, yuvarlak nükleuslu uniform hücrelerden oluşur Hücreler Kordonlar(trabeküler varyant) Asiniler ve tübüller(glandüler patern) Adacıklar veya diffüz (medüller veya solid patern) oluşturur

Trabeküler patern (benign) Glukagonoma Pankreatik polipeptidoma İnsülinoma Glandüler patern (malign) Gastrinoma Vipoma

Histokimya- immünhistokimya-elektron mikroskopi Histokimya Grimelus gümüş boyası İHK NSE, sinaptofizin ve kromogranin ile + boyanırlar, nöroflament ve keratin ile de + Spesifik pankreatik ve ekstrapankreatik hormon sekresyonu o.b Sıklıkla ekstrasellüler amiloid vardır

Genetik ve etyoloji VHL geni olan 3p geninde delesyon ve mutasyonlar o.b MEN I de somatik mutasyonlar o.b Duktal CA da görülen K-ras aktivasyonu ve p-53 mutasyonu görülmez

Malignite kriterleri Sitolojik ve yapısal atipi yardımcı değildir Malignitenin indirekt belirleyicileri low-grade tümörlerde de görülür Lokal ekstansiyon Büyük damarların anjiolenfatik invazyonu Metastaz

I- Malignitenin patolojik özellikleri malignitenin kesin kriterleri olmamakla birlikte prognozu tahmin etmekte faydalıdır Tümör çapı Tümör sınırı Mitoz oranı Nekroz varlığı

Neoplazmların tümör kapsülü boyunca invazyonu, komşu parankimin mikroskopik invazyonu, küçük damar invazyonu, sinir invazyonu malignitenin belirleyicisi değildir Her 10 HPF (büyük büyütme alanı) de 4 ve daha fazla mitoz malignitenin belirleyicisidir, ancak 1 veya mitoz yokluğu malign tümörlerin %40 da görülür

II- Malignitenin belirlenmesinde genetik çalışmaların da önemi yoktur. Ancak H-ras aktivasyonu daha çok malign tümörlerde görülür iken, Ki- 67 indeksi benign tümörlerde %1in altındadır.

III- Diğer indirek belirleyici tümörün hormon üretimi İnsülin, glukagon, somatostatin ve PP üreten tümörlerin %20 den azı malign (Ancak hormon üretimine bağlı klinik sendrom varlığı veyokluğu önemli) Gastrin ve VIP üreten tümörlerin %80 i malign Kortikotrop hormon ve parathormon üreten tümörler %100 malign İnsidental bulunan tümörlerin %10 nu malign

ADENOMLAR 3 cm den küçük, hücresel atipi içermeyen Nükleolü belirsiz 10 h-HPF de 2 den az mitoz ve Ki-67 indeksi %2 den düşük Büyük,pleomorfik nükleus malignitenin belirleyicisi değildir

Malign potansiyeli bilinemeyen lezyonlar 5- 6 cm çapa ulaşabilen, orta derece de atipi içeren 10 HPF de en fazla 5 mitoz ve Ki-67 indeksi %5 den düşük Bazen kapsüler, perinöral ve komşu parankime invazyon gösterebilirler Sellüler pleomorfizm, inkomplet kapsül formasyonu o.b.

Low- grade karsinom 2 grupta incelenir 1- Borderline tümörlerden daha fazla yapısal ve sitolojik atipi içerirler (daha kalabalık, büyük, hiperkromatik nükleus ve belirgin nükleol) 10 HPF de 10 mitoz ve Ki-67 indeksi %10 2- Mitoz ve Ki-67 indeksi daha yüksek, pleomorfizm daha belirgindir

İyi ve orta derece differansiye PEN ın ayırıcı tanısı 1- High-grade nöroendokrin karsinom Yüksek mitoz, Ki-67 indeksi, nekroz, metastaz 2- Kronik pankreatit Adacık hücrelerinin heterojen hormon salgılaması 3- Solid pseudopapiller neoplazmlar NSE ve alfa-1- antitripsin +,nöroendokrin belirleyiciler ile negatif _ 4- Asiner hücreli karsinom Asiner diferansiasyon, lipaz ve tripsinin + 5- Pankreatoblastom Çocukta sık, alfa-fötoprotein + ve skuomoid adacıklar var

İyi ve orta derece differansiye PEN Bu tümörlerin %95 i hormon üretir, ancak klinik sendrom oluşturmaz Sendromik tümörler ürettiği hormona göre isimlendirilir (insülinoma) Nonsendromik olanlar tespit edilen hormon ve differansiasyon ile isimlendirilir (insülin sekrete eden adacık hücreli tümör) Sendrom var ise , bu her zaman İHK sal olarak tespit edilen hücre tipi ile korele olmaz

Epidemiyolojik, klinik ve prognostik yönden 3 tümör tipi tanımlanır 1- Non-fonksiyone tümörler 2- Non-sendromik fonksiyonel tümörler 3- Sendromik fonksiyonel tümörler

Non-fonksiyone ve non-sendromik fonksiyone tümörler Klinik olarak hormonla ilişkili sendrom yapmazlar PEN ların %30-35 ni oluştururlar Cerrahi olarak çıkartılan tümörlerin 565 i maligndir Hastalar ağrı, asit, sarılık, gis kanaması ile gelir Sıklıkla pankreasın baş kısmında lokalizedir En az 5 cm çapa ulaşırlar 10 yıllık survayvıl %55

Sendromik fonksiyone tümörler İNSÜLİNOMA Bütün pankreatik neoplazmların %35- 40 nı oluşturur Genellikle benigndir Belirgin hipoglisemi ile gelirler 4-7. Dekadda ve kadınlar da sıktır Sıklıkla gövde ve kuyrukta lokalizedir %5-10 nu multipl olup, MEN I sendromlarına eşlik eder

GASTRİNOMA Malign gastrinomalar bütün pankreatik endokrin tümörlerin %20 sini, bütün fonksiyonel tümörlerin %30 nu oluşturur Gastrik hiperasidite, multipl ve recurrent peptik ülserler, gastroözofageal reflü ve diyare ile ilişkilidir 3-4. Dekadda ve erkeklerde sık 3/4ü glandın baş kısmın da lokalizedir Ekstrapankreatik gastrinomalar ( özellikle duodenumda) MEN I sendromuna eşlik eder Zollinger Ellison sendromlu hastaların %40 da pankreasta tümör saptanmaz

VİPOMA Bütün pankreatik tümörlerin %5-10 nunu oluştururlar %55 maligndir Verner-Morrison veya WDHA sendromu yaparlar Sulu diyare, aklorhidri ve hipokalemi ile gelirler Flashing, tetani,hiperglisemi, hiperkalsemi... 40-50 yaşta ve kadınlarda sık Glandın gövde ve kuyruk kısmında lokalizedir Asla multipl olmamalarına rağmen MEN sendromuna eşlik ederler

GLUKOGANOMA %80 maligndir Fonksiyonel tümörlerin %10 nunu, bütün endokrin tümörlerin %5 ini oluştururlar Kalça, kasık, perine, uyluk ve distal ekstremitelerde nekrolitik gezici eritem vardır Stomatit, glossit, kilo kaybı ve derin ven trombozu o.b 5-8. Dekadda ve kadınlarda sık İlave hormonal sendromlar o.b (gastrinoma)

SOMATOSİTATİNOMA %75 maligndir DM, hipoklorhidri, dare, kilo kaybı, anemi,kolelityazis ile gelirler 3/5 ü baş kısmında lokalizedir 4-6. Dekadda ve kadınlarda sıktır Tanıdan sonra 2. yılde eks olurlar

DİĞER SUBTİPLER Diğer sendromik fonksiyone tümörler karsinoid sendrom, akromegali, Cushing ‘s sendromu ve hiperparatiroidizm Enterokromofin hücreli tümörler, büyüme hormonu, kortikotropin, paratiroid hormon veya pankreatik ve ekstra-pankreatik hormon üreten sendromik tümörlerin çoğu MALİGN dir

Kötü differansiye endokrin neoplazmlar High grade nöroendokrin karsinom, küçük hücreli karsinom Tüm pankreatik endokrin tümörlerin %2 sini, malign pankreatik tümörlerin 51 ni oluşturur. 6-7 dekadda ve erkeklerde sıktır Tümör 4 cm çapa ulaşana ve klinik bulgular ortaya çıkıp metastaz yapana kadar tanı almaz Akciğer SCC dan farklı olarak, pankreastakiler nadiren hormon üretir

Makroskopi İnfiltratif, hemorajik, nekrotik, gri-beyaz renkli sert kitleler Sıklıkla solid, nadiren glandüler ve papiller yapılar oluşturabilir N/S oranı yüksek, nükleol belirginliği yok, nekroz ve mitoz aşikardır Uniform olarak NSE ve sinoptafizin için kuvvetli, diffüz pozitflik Kromogranin ve Grimelus ile fokal zayıf boyanma

Ayırıcı tanı 1- Akciğerin metastatik SCC 2- Low-grade orta derece differansiye PEN 3- Non-Hodgkin lenfoma