YENİ ANTİFUNGAL İLAÇLAR DR.HÜSNÜ PULLUKÇU

ANTİFUNGAL İLAÇLAR Sınıf Etki mekanizması Poliyenler (Nistatin, amfoterisin B) Ergosterol Azoller (Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ravukonazol) Lanosterol 14α demetilaz inhibisyonu, **24 metilen dihidro lanosterol demetilaz inhibisyonu Allilamin ve tiyokarbamatlar (naltifin, terbinafin, tolnaftat) Oksidoskualen siklaz inhibisyonu Morfolin, amorolfin Sterol 14 redüktaz ve 7- 8 izomeraz inhibisyonu Pirimidin (Flusitozin) 5 florourasile dönüşerek RNA, timine dönüşerek DNA yapısını bozar. Ekinokandinler (caspofungin, anidulafungin, micafungin) 1- 3 beta D-glukan sentetaz inhibitörü

ANTİFUNGAL İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 1-Polyenler Amfoterisin B Nistatin 2-Azoller Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol vd 3-Nükleozit analoğu Flusitozin 4-Ekinokandinler Caspofungin 1.Hücre membranı yapısını bozma Hücre duvarı Hücre membranı 2. P450 14- demetilaz Ergosterol biyosentezini önleme DNA replikasyonu 4. -1,3 glukan sentetaz Glukan sentezini önleme

LİPOZOMAL NİSTATİN  NistatinTopikal polyen Oral, biyoyararlanımı yok Sistemik, ciddi yan etki  Dimiristol fosfotidil kolin Dimiristerol gliserol içeren lipozom  Lipozomal nistatin...NyotranR

Etki spektrumu nistatinden farklı değil Candida, C Etki spektrumu nistatinden farklı değil Candida, C.neoformans, Trichosporon, Fusarium, Rhizopus, Mucor ve Absidia Bazı kandida suşlarında MİK, amfoterisin B’ye göre  Nistatinle karşılaştırıldığında invitro/invivo aktiviteleri benzer, Aspergillus spp için MİK daha düşük

Geç dönem faz III çalışmaları devam etmekte Diğer antifungallere cevap vermeyen kandida ve aspergillus enfeksiyonlarında 2.-3. sırada, sistemik antifungal

VORİKONAZOL FDA 2002 Mayısta onay, Vfend R Sentetik flukonazol türevi bir triazol p450 14-demetilaz inhibisyonu Lanosterolergosterol sentezi Flukonazole göre daha etkili Candida spp ve C.neoformans’a fungistatik Aspergillus spp fungisidal etki B.dermatitidis, C.immitis, H.capsulatum, Fusarium spp, penicillium marneffei’ ye etkili

VORİKONAZOL-2 Flukonazole dirençli C.krusei, C.glabrata, C.guillermondii etkisi iyi Zygomycetes spp, mucor spp ve rhizomucor spp Fusarium spp yüksek MİK değerleri 256 kandida özefajitinde flukonazole eşit %98,3-95,1 (çift kör)* Febril nötropenide lipozomal Amfoterisin B ile fark yok. (837 hasta, %26-%30,6)** A.niger, A.fumigatus, A.flavus ’a karşı amfoterisin B’den daha düşük MİK Itrakonazolden daha etkili*** *CID, 2001, 33:1447 **NEJM: 2002: 346: 225 ***J Clin.Mikrobiol, 1999, 37:3946-51

VORİKONAZOL-3 DOZ: Oral 200 mg 2x1 Dİ 3-6 mg/kg 2x1 YAN ETKİ: Dozla ilişkili görme bozuklukları Fototoksisite Hepatotoksisite, Nefrotoksisite (nadir)

RAVUKONAZOL  Yapısal olarak flukonazol ve vorikonazole benzer, triazol  Oral formu var, faz II çalışmaları  p450 14-demetilaz inhibisyonu Lanosterolergosterol sentezi  Etki gücü ıtrakonazol ile benzer

RAVUKONAZOL-2 Candida spp, C.neoformans, A. Fumigatus, dermatofitler ve esmer mantarlara etkili Geniş kapsamlı bir çalışmada Candida spp klinik izolatlarına vorikonazol ve posakonazol kadar etkili, flukonazol ve ıtrakonazolden üstün

RAVUKONAZOL-3 S.schenckii, P.boydii, Fusarium spp, Zygomycetes grubuna etkisi sınırlı Aspergillus spp için MİK değerleri ıtrakonazole göre yüksek Dermatofitlere karşı etkinliği ıtrakonazolden 2-8 kat, flukonazolden 32 kat fazla *

POSAKONAZOL Itrakonazalün hidroksillenmiş analoğu, triazol Oral süspansiyon, kapsül, topikal Faz III çalışmaları sürüyor

POSAKONAZOL-2 p450 14-demetilaz inhibisyonu ıtrakonazole göre 10 kat Candida spp. (fungistatik), C.neoformans, Aspergillus spp.(fungisidal), Rhizopus spp., B.dermatitidis, C.immitis, H.capsulatum, dermatofitler ve esmer mantarlara etkili Fusarium spp. invitro etkili

POSAKONAZOL-3 C.neoformans çevresel izolatlarına en etkili posakonazol, sonra ıtrakonazol ve vorikonazol BOS kaynaklı 213 C.neoformans isolatına flukonazolden daha etkili Deneysel kriptokoksik tavşan menenjitinde flukonazol kadar etkin Deneysel nötropenik fare modelinde invaziv pulmoner aspergilloza amfoterisin b’den daha etkili

C. albicans İzolat sayısı MIC90 (mcg/mL) Aralık Fluconazole 1201 64 0.125->128 Itraconazole 1162 4 0.008->16 Voriconazole 1508 0.125 Posaconazole 703 0.06 0.008-8 Ravuconazole 1091 0.03 0.008-16

KASPOFUNGİN Polipeptit yapıda, glukan sentez inhibitörü, terfenil grubu 1,3 -glukan sentetaz enzim inhibisyonu Cansidas, 2001’de lisans (ABD)

Amfoterisin B’ye, lipid formülasyonlu amfoterisin B’ye intoleran ve/veya ıtrakonazole dirençli aspergillus tedavisi Flukonazole dirençli oral ve özefageal kandidiyazis

Candida spp.’ye fungisidal etkili Aspergillus spp.’ye etkili C.neoformans’a etkisiz T.beigeli, Fusarium spp., Rhizopus arrhizus ’a etki sınırlı 35-70 mg/gün, 1 saatten daha uzun yavaş infüzyon enfeksiyonun ağırlığı, immünite süreyi belirler Yan EtkiHistamin deşarjı, kızarıklık, ateş, bulantı, kusma

ANİDULAFUNGİN Glukan sentetaz inhibitörü Terfenil grubu ve C5 kuyruğu VersicorVicuron Faz II-faz III çalışmaları Dİ, oral Candida spp. etkili C.parapsilozis, C.guillermondii MİC  C.neoformans ’a etkisiz

B. dermatitidis, S. schenckii, T. beigelii Acremonium stricum,R B.dermatitidis, S.schenckii, T.beigelii Acremonium stricum,R.arrhizus, Fusarium spp., Phialaphora spp’ ye etkisi sınırlı H.capsulatum, Cladophialophora bantiana, P.boydii, Bipolaris spp.’ ye karşı MİK daha yüksek Doz ve yan etki hakkında bildirim yok

Glukan sentez inhibitörü Etki mekanizması anidulafunginle benzer Dİ formu var, Faz II çalışmaları Aspergillus spp.’ye etkili Esmer mantarlar (Cladosporium trichoides, Exophiala dermatitidis, Fonseca pedrosii)’a orta etkili Fusarium solani, P.boydii, zigomycetes grubuna etkisiz Dimorfik mantarlara aktivitesi değişken

Kandida özefajitli HIV (+), En az 10 gün 50 mg/gün % 100 etkili Kİ nakli, OKİT yapılan hastalarda profalaktik 200 mg/gün  dozlara iyi tolerans Yan etki bildiren çalışma sonucu yok 1 özefajitli HIV (+) olguda ağır diyare

KOMBİNASYON ÇALIŞMALARI AMFOTERİSİN B-AZOLLER Amfoterisin B ile flukonazolün (8 saat arayla) kombinasyonu ile tek tek kullanımları arasında fark yok Amfoterin B ile vorikonazolün kombinasyonu sorunlu Posakonazol ile kombinasyonda antagonistik etki yok Farelerde survi üzerine olumsuz etki saptanmamış Çalışmalar devam ediyor

EKİNOKANDİN-AZOL KOMBİNASYONU Kaspofungin-flukonazol kombinasyonu ilgisiz Antagonistik etki yok Spektrumu genişletebilir Kaspofungin-vorikonazol kombinasyonu umut verici Ginea pick’lerde olumsuz kültür oranı  Antagonistik etki yok Spektrumu genişletebilir Mikafungin-ravukonazol kombinasyonu sinerjistik (Nötropenik pulmoner aspergillozlu tavşanlar)

EKİNOKANDİN-AMFOTERİSİN B 14 hematolojik maliniteli, refrakter aspergillus pnömonili hasta AmB, L-AmB veya AmB + ıtrakonazol 15.günden sonra + kaspofungin (ortalama 23 gün) 8 hastada tam yada kısmi radyolojik resolüsyon 6 hastada progresyon 7 hastada AmB sonrası nefrotoksisite 5 hasta ex Kombinasyon tedavisi monoterapiden üstün olabilir ?

SABRINIZ VE DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER