Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları Prof. Dr. Ahmet AYDIN İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalı

Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları hızlandırırlar Ön madde Ürün Koenzim

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının fizyopatolojisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarının sınıflaması Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Akut ve/veya kronik 2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı 3) Büyük (kompleks) molekül hastalığı Kronik

1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Amino asidopatiler (MSUD, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi) Organik asidemiler (piruvik, izovalerik, metilmalonik asidemiler, biotinidaz yetersizliği) Üre siklusu defektleri (OTC yetersizliği, sitrullinemi vb) Şeker entoleransı (galaktozemi, früktozemi vb)

Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular kusma dispne letarji koma karaciğer yetersizliği Humoral bozukluklar asidoz, ketoz, hiperammonemi vb.

2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Glükoneogenez defektleri (G-6-Paz, PC, F-1, 6-diP, PEP karboksikinaz yetersizlikleri) Glikojenoliz defektleri (GSD III, GSD V, ve GSD VI) Glikojenez defektleri (GSD 0, GSD IV) Laktik asidemiler (PDH yetersizliği, elektron-transfer zinciri hastalıkları) Yağ asidi oksiasyonu defektleri (MCAD, SCAD yetersizlikleri vb)

Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular Hipotoni Miyopati (kardiyomiyopati) Tartı alamama Malformasyonlar, Ani çocuk ölümü, Laboratuvar bulguları hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin yetersizliği

Kalıtsal metabolizma hastalıklarında akut neonatal semptomlar Merkez sinir sistemi - Letarji, emmeme - İrritabilite Hipertoni (sık) Hipotoni (nadir) - Konvülsion – Koma Gastrointistinal Tartı alamama Kusma - İshal Kardiovasküler - Apne - Takipne - Solunum sıkıntısı Karaciğer bozuklukları - Sarılık - Hepatomegali - Yaygın damariçi pıhtılaşma

Her hasta yenidoğanda aksi kanıtlanıncaya kadar kalıtsal bir metabolizma hastalığının var olabileceği düşünülmelidir.

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri Renk: siyah(alkaptonüri), kırmızı (porfiri, hemoglobinüri, miyoglobinüri) Koku: Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (çemen), izovalerik asidemi (terli ayak) Demir (3) klorür testi (fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin aspirin ve diğer bazı ilaçlar) Keton - İndirgeyici madde (glükoz, galaktoz, früktoz)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri II Ketoasitler (dinitrofenilhidrazin –DNPH- testi) Kükürtlü amino asitler (siyanid-nitroprussid testi) Tirozin ve fenolik asitler (Millon testi) Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler (p-nitroanilin testi) Heparan ve dermatan sulfat (setiltrimetilamonyum veya toludin mavisi testi) - pH, sediment (kristaller)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit kan testleri Glükoz Kan gazları (anyon açığı) Beta-hidroksi bütirik asit/Asetoasetik asit Laktik asit/piruvik asit Amonyak Elektrolitler Ürik asit

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler I Aminoasit kromotografisi (idrar, kan) Şeker kromotografisi (idrar, kan) Mukopolisakkarid elektroforezi (idrar) Kantitatif amino asit tayini Organik asitler (GC-MS) Amino asitler/ organik asitler (Tandem-MS)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler II Karnitin (plazma, idrar, total ve serbest) Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest yağ asitleri Orotik asit (idrar) Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz (Beutler testi) Enzim çalışmaları DNA çalışmaları

Biyokimyasal ve enzimatik çalışmalar için acil toplanan örneklerin alınma ve transport edilmeden önce saklanma esasları Örnek türü Miktar/ortam İdrar Plazma Tam kan BOS Deri Diğer dokular Guthrie kartı 5-10 mL (-20 C) 5 mL (-20 C) (heparinli tüp) 5 mL (-20 C) (EDTA'lı tüp) 1 mL (-20 C) 2-4 mm3 (+4 C) 2-4 mm3 (-70 C) ya da sıvı nitrogende dondurulacak 4-6 damla filtre kağıdına emdirilecek

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tedavisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

Sıvı ve elektrolit tedavisi %10 Dekstroz içinde %0.2 NaCl, 150 mL/kg/gün (beyin ödemini önlemek için Na>140 mEq/L olarak tutulmalı) Metabolik asidozun düzeltilmesi (Bikarbonat 15 mEq/L üzerinde tutulmalı) Glükoz: 5-10 mg/kg/dakika (laktat yükselirse (PDH yetersizliği) glükoz azaltılır)

Toksik metabolitlerin azaltılması - Mekanik uzaklaştırma: Hemodiyaliz, hemoperfüzyon, periton diyalizi, kan değişimi - Karnitin: 100-300 mg/kg/gün İV - Sodyum benzoat, sodyum fenilasetat: 250 mg/kg/gün (Amonyak > 200µmol/L) Proteinli gıdaların kesilmesi ya da kısılması - Protein: 0.5-1.0 g/kg/gün - Özel metabolik mamalar

Vitamin tedavisi (rezidüel enzim aktivitesinin arttırılması) - B12 vitamini: 2 mg/gün (metilmalonik asidüri) - Biyotin: 10 mg/gün, (izovalerik asidemi, propionik asidemi, biotinidaz yetersizliği) - Tiamin (B1 vit): 10 mg/gün (MSUD) - Riboflavin (B2 vit): 10 mg/kg: Glütarik asidüri Tip II+ pirüvik asidopatiler C vitamini: Yenidoğanın geçici tirozinemisi 100-500 mg/gün B6 vitamini: 50-1000 mg/gün (homosistinüri, B6 bağımlılığı)

Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarında başlıca klinik tablolar Asidozla birlikte akut ansefalopati (organik asidemiler) Asidoz dışı akut ansefalopatiler akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı, üre döngüsü defektleri hipoglisemiler piridoksin bağımlılığı nonketotik hiperglisinemi molibden kofaktör (sülfit oksidaz)yetersizliği Akut karaciğer hastalıkları Galaktozemi Tirozinemi Neonatal hemosiderozis Alfa-1-antitripsin yetersizliği Früktozemi

Organik asidemiler

Normal elektrolit dağılımı (Katyonlar= Anyonlar) Sodyum (140 mmol/L)+ Potasyum (5 mmol/L) = Bikarbonat (25 mmol/L)+ klor (100 mmol/L) + Organik asitler (12-20 mmol/L) Anyon açığı = Ölçülmeyen organik asitler (Sodyum + Potasyum)– (Bikarbonat + Klor)= <12-20 mmol/L

Anyon açığının arttığı(normokloremik) bir metabolik asidoz örneği Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L) Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (100 mmol/L) (140+5)- (10+100)= 35

Anyon açığının artması mevcut metabolik asidozun, organik asit birikimine bağlı olduğunu gösterir

Anyon açığının normal olduğu (hiperkloremik) bir metabolik asidoz örneği Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L) Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (115 mmol/L) (140+5)- (10+115)= 20

Anyon açığının normal oluşu mevcut metabolik asidozun bikarbonat kaybına bağlı olduğunu gösterir

Organik asidemiler: Patogenez İlgili CoA metabolitlerinin mitokondriyal birikiminin toksik etkileri + enerji eksikliği

Organik asidemiler: Klinik bulgular Letarji Koma Trunkal hipotoni Ekstremite hipertonisitesi Miyoklonik sıçramalar Beslenme sorunları Beyin ödemi Dehidratasyon Anormal koku

Organik asidemiler: Laboratuvar bulguları ve tanı Asidoz(anyon açığının artması) Hiperammmonemi Hiperlaktatemi Tandem-MS İdrarda organik asitler (GC-MS) Enzim ve DNA incelemeleri

2 Var ( ) Organik asidemi Ketozis Anyon açığı artışı Yok Var Yok (hiperkloremi) METABOLİK ASİDOZ Renal tübüler asidoz Var ( normokloremi ) Organik asidemi Ketozis Anyon açığı artışı Yok Var Gastroenteritler * Metilma lonik asidemi * Propionik asidemi * Ketotiolaz yetersizliği * İzovalerik asidemi (özel koku) * Çoğul karboksilaz yetersizliği (deri döküntüleri) * Biotinidaz yetersizliği (deri döküntüleri, kellik) * Akçaağaç şurubu kokulu idrar has talığı (çemen kokusu) · 3 - hidroksi metilglütarik asidemi Çoğul açil CoA de hidrogenaz yetersizliği (Özel koku) Pirüvat karboksilaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) Pirüvat dehidrogenaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) MCAD ve LCAD yetersizlikleri (hiperammonemi, hipoglisemi)

Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı (Maple Syrup Urine Disease=MSUD) Klinik bulgular - ilerleyici ansefalopati, - beyin ödemi, letarji Tanı İdrar ve terde çemen kokusu, İdrarda DNPH testi pozitifliği (nonspesifik), Aminoasit analizi: valin, lösin, izolösin ve alloizolösin (diagnostik)artışı. Prognoz: ilk iki haftada tedavi edilmezse ölüm !

Biotinidaz yetersizliği Biotin (kompleks) Biotinidaz Biotin (serbest) pirüvat karboksilaz asetil CoA karboksilaz propionil CoA karboksilaz beta-metilkrotonil CoA karboksilaz

Biotinidaz yetersizliği Sıklık Dünyada 1:60,000 Türkiyede (1:10,000). Klinik ve laboratuvar bulguları Ağır metabolik asidoz Alopesi Seboreik deri döküntüleri İnatçı konvülsiyonlar Tedavi 5-10 mg aktif biyotin ömür boyu verilir.

(açil CoA dehidrogenazlar) Yağ asiti (plazma) Asetil CoA Yağ asiti (mitokondri) - Karnitin - Karnitin enzimleri Beta-oksidasyon (açil CoA dehidrogenazlar) 131 ATP Keton cisimleri HMG CoA- liaz HMG CoA- sentaz 3-ketotiolaz (tioforaz) Krebs döngüsü

Yağ asidi oksidasyonu defektleri Karnitin taşınma defekti Karnitin döngüsü defektleri Karnitin palmitoiltransferaz I (CPTI) yetersizliği Karnitin translokaz yetersizliği Karnitin palmitoiltransferaz II (CPTII) yetersizliği ß- oksidasyon defektleri Çok uzun zincirli açil-CoA dehidrogenez (VLCAD) yetersizliği Orta zincirli açil-CoA dehidrogenez (MCAD) yetersizliği (en sık görülen) Kısa zincirli açil-CoA dehidrogenez (SCAD) yetersizliği Uzun zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliği Orta zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliği Kısa zincirli hidroksiaçil-CoA dehidrogenez (LCHAD) yetersizliği Keton yapım defektleri 3-HMG CoA liaz 3-HMG CoA sentaz

Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Klinik bulgular (Reye-benzeri sendrom) Ölümcül hipoketotik hipoglisemik koma (özellikle uzayan açlık, enfeksiyon, ve ameliyat gibi katabolik durumlarda) Karaciğer yetersizliği İskelet kası miyopatisi, kardiyomiyopati

Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Laboratuvar bulguları Ketonlar: Düşük Amonyak: yüksek Metabolik asidoz: Belirgin değil Glükoz: düşük-normal Transaminazlar: yüksek Protrombin zamanı: uzun İdrarda dikarboksilik asitlerin varlığı (GC-MS) Açilkarnitin profili (Tandem-MS, Tanısal) Enzim incelemeleri (Fibroblastlar, lenfositler)

Üre döngüsü defektleri

Protein Amonyak Üre döngüsü Üre

Üre döngüsü defektleri: Etyoloji ve Genetik (Kümülatif insidans: 1:10,000) Ornitin transkarbamilaz yetersizliği (en sık görülen defekt, X-e bağlı) Arjininosüksinat sentaz yetersizliği =sitrullinemi (OR) Karbamilfosfat sentaz yetersizliği (OR) Arjininosuksinat liaz yetersizliği =Arjininosuksinik asidüri (OR) Arjinase yetersizliği = arjininemi (OR)

Üre döngüsü defektleri: Ayırıcı tanı Organik asidüriler: Çok karışır, metabolik asidozun olmaması ile ayırdedilir. Karaciğer hastalıkları: neonatal hepatit, galaktozemi, tirozinemi, solunum zinciri hastalıkları Yenidoğanın geçici hiperammonemisi: patent ductus venosus’a bağlı.

Üre döngüsü defektleri: Klinik belirtiler Hipo- hipertermi Hipervantilasyon (respiratuvar alkaloz) Emme bozukluğu Letarji Refleks kaybı İntrakraniyal kanama Nöbetler İlerleyici ansefalopati

Üre döngüsü defektleri: Akut tedavi Protein alımının durdulması Katabolizmanın azaltılması: yüksek kalorili enfüzyon (karbohidrat + lipid) Amonyağın mekanik yoldan uzaklaştırılması (>400 µmol/L) : hemodiyafiltrasyon, hemofiltrasyon, ya da hemodiyaliz (periton dializi çok etkili değil) Arjinin: 350 mg/kg/gün (üre siklusunu destekler) Sodyum benzoat: 350mg/kg/gün Sodyum fenilbütirat: 250mg/kg/gün

Hipoglisemi ile seyreden metabolik hastalıklar

Hipogliseminin eşlik ettiği metabolik hastalıklar

Yenidoğan döneminde konvülsiyon ile seyreden hastalıklar

Piridoksin bağımlılığı (B6 vitaminine cevap) Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı) Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü) Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, çok uzun zincirli yağ asidi artışı)

Metabolik karaciğer hastalıkları

Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği) Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi) Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alınması ile semptomlar) Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi) Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)

Yenidoğan döneminde görülen metabolik hastalıkların ayırıcı tanısı