Metabolik Hastalıklara Yaklaşım

... konulu sunumlar: "Metabolik Hastalıklara Yaklaşım"— Sunum transkripti:

1 Metabolik Hastalıklara Yaklaşım
Doç Dr. F. Tuba Eminoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma Hastalıkları BD 1

2 SUNUŞ PLANI Tanım ve sıklık Ne zaman metabolik hastalık düşünmeliyiz?
Sınıflama Tanı ? Tedavi ? Tanım ve sıklık Ne zaman metabolik hastalık düşünmeliyiz? Sınıflama Klinik ve laboratuar bulguları Ayırıcı tanı, vaka örnekleri Metabolik tetkikler Tedavi Prognoz ? 2

3 Doğumsal Metabolizma Hastalıkları
Bu hastalıklar ilk kez 1908 yılında Garrod tarafından tanımlanmıştır Tek tek ele alındığında her biri nadir gibi görünürlerse de, hepsi birlikte değerlendirildiğinde önemli bir grup oluştururlar 3

4 A X Gen Enzim B C G1 E2 G2 E3 (C3) G3 E1 E4 G4
Substrat A Gen Enzim B C D E X G1 E2 G2 E3 (C3) G3 E1 E4 G4 Kalıtsal metabolik hastalık modeli 1- Gerekli spesifik son ürün üretilemez Bozuk enzimin göstergesi olan prekürsörler birikir, toksik etki gösterebilirler Normal alterne yollarda aktivite artar normal metabolitler artar 4 4

5 Doğumsal Metabolizma Hastalıkları
Ülkemizde akraba evliliği ve doğum oranı yüksek Genelde 1: sıklıkla görülen fenilketonüri ülkemizde 1: , 1:60000 sıklıkla görülen biotinidaz eksikliği 1:11000 Vakaların birçoğuna tanı konulamamakta 5

6 Metabolik Hastalıkların Tanısı Neden Güçtür?
İlk olarak benzer tablo yaratan ve daha sık gözlenen patolojilerin düşünülmesi Kalıtsal hastalıkların doğumu takiben bulgu vereceğinin düşünülmesi Tanı için metabolik yolaklarla ilgili geniş bilgiye ihtiyaç olduğunun düşünülmesi Otopsi bulgularıda genellikle nonspesifik olması

7 Metabolik hastalıkların ortaya çıkış şekilleri
YD döneminde akut semptom ve bulgularla Daha geç olarak akut veya tekrarlayan semptomlarla (ataksi, kusma, asidoz, koma) Kronik ilerleyici nörolojik semptomlarla (hipotoni, kas güçsüzlüğü, gelişme geriliği) Bir organa özel devamlı semptom ve bulgularla (kardiomyopati, hepatomegali)

8 Kimlerde Metabolik Hastalıklar Düşünelim?
8

9 ÖYKÜ Gebelik Annenin sağlığı HELLP, AFLP Aile öyküsü Akrabalık
Açıklanamayan yenidoğan ve süt çocuğu ölümü Benzer hastalık Özgeçmiş Tekrarlayan asidoz, hipoglisemi, akut ensefalopati atakları Bazı besinlere karşı tahammülsüzlük Kendine zarar verici davranışlar Psikiyatrik semptomlar Nöbet geçirme Hafif geçirilmesi gereken çocukluk çağı hastalıklarında ya da aşı sonrası irritabilite, konvülziyon, ataksi gözlenmesi Gelişme geriliğinin tipi Mental gerilik Kazanılmış becerilerin kaybı Hipotoni Konuşma gecikmesi 9

10 Doğumsal metabolik hastalıkların yenidoğan dönemi bulguları
Konvülziyon Hipotoni Letarji, koma Hidrops fetalis Fasial dismorfizm Hepatomegali Katarakt Ani ölüm Beslenme güçlüğü Kusma Dehidratasyon Sepsis Özel koku Solunum güçlüğü Sarılık 10

11 Doğumsal metabolik hastalıkların süt çocukları ve çocuklardaki bulguları
Kronik ilerleyici genel semptomlar Motor ve mental gerilik, davranış bozuklukları Hipotoni, hipertoni, opistotonus Özel koku, miyopati Mikrosefali, makrosefali, hidrosefali Akut ve tekrarlayan semptomlar Tekrarlayan kusma, letarji, koma, ataksi Hızlı soluk alıp verme, konvülziyon Ensefalopati 11

12 Doğumsal metabolik hastalıkların süt çocukları ve çocuklardaki bulguları-2
Özgül bir organı ilgilendiren semptomlar Kardiyomiyopati Dismorfik görünüm Gözde lens, retina bozuklukları, katarakt Organomegali Nedeni açıklanamayan karaciğer hastalığı Renal semptomlar Saç, tırnak ve deride değişiklikler İskelet değişiklikleri 12

13 Fizik inceleme Hipotoni, hipertoni Koma Sarılık Gelişme geriliği
Katarakt, glokom, lens subluksasyonu Dismorfizm, atipik yüz, kaba yüz görünümü Sebore, fotosensitif cilt lezyonu İskelet anomalisi Miyopati, ataksi Tromboembolik olay, gangren Apne, respiratuvar distres

14 Sınıflama 1.İntoksikasyon tablosu 2.Enerji eksikliği tablosu
3.Hücre içi metabolizma bozuklukları

15 1.İntoksikasyon tipi hastalıklar
Üre döngüsü hastalıkları Organik asidemiler (metilmalonik, propiyonik, izovalerik asidemi) Aminoasidopatiler (PKU, MSUD, homosistinüri, tirozinemi) Yağ asidi oksidasyon defektleri (Özellikle uzun zincirli yağ asidi oksidasyon defektleri) Galaktozemi Herediter fruktoz intoleransı Başlangıçta hastanın sağlıklı göründüğü semptomsuz dönem Toksik metabolitlerin birikimi (saatler/aylar) Akut/kronik intoksikasyon tablosu, tekrarlayan metabolik ataklar Kusma, letarji, koma, karaciğer yetersizliği Asidoz, ketozis, hiperamonyemi, hipoglisemi 15

16 FENİLKETONÜRİ Fenilalanin hidroksilaz enzimi aktivitesinin yokluğu
sonucu gelişen, erken dönemde tedavi edilmediğinde ağır motor ve mental gerilik ile karakterize, OR geçişli bir hastalık İlk kez 1934' de tanımlanmış, 1963 'da Guthrie testi ile taramaları başlamış Klasik FKÜ’ de FA hidroksilaz aktivitesi yok veya çok az

17 Fenilalanin metabolizması
Tirozin Hidroksilaz Fenil laktik asit, Fenil pürivik asit, Fenil asetik asit İdrarda fare sidiği, küf kokusu H4 biopterin H2 biopterin O2 H2O Diyet proteini Doku Melanin Epinefrin Tiroksin CO2+H2O

18 Gen 12. Kromozomda (q22-q24.1) yer alır.
Her yıl ülkemizde çocuk hasta doğuyor Her kişiden biri taşıyıcı

19 Fenil pürivik asit, fenil laktik asit, fenil asetik asit hastanın kan, idrar ve diğer vücut sıvılarında birikir. Bunların beyin dokusunda diğer aminoasitlerin transportunu bozarak dismyelinizasyona neden olduğu düşünülmektedir Tedavi edilmezse seratonin, dopamin ve norepinefrin sentezi bozulmaktadır

20 Hiperfenilalaninemi nedenleri
A) Primer 1. Fenilketonüri, a) Klasik FKÜ (Enzim < %1, kan FA düzeyi >20 mg/dl), b) Orta derecede FKÜ (Enzim %1, kan FA düzeyi mg/dl), c) Hafif FKÜ (Enzim > %5, kan FA düzeyi < 15 mg/dl), 2. Hafif hiperfenilalaninemi (FKÜ olmadan hiperfenilalaninemi), 3. Tetrahidrobiopterin metabolizması bozuklukları Dihidropteridin redüktaz, GTP siklohidrolaz I, Pterin-4-8-karbinolamin dehidrataz, 6-pirovoyltetrahidropterin sentaz defekti,

21 Hiperfenilalaninemi nedenleri
B) Sekonder 1- YD döneminde geçici tironinemi ile, 2- Galaktozemide, 3- Tirozinemide, 4- Prematürede geçici, 5- Karaciğer yetersizliği, 6- İlaçlara bağlı (methotrexate vb), 7- Şiddetli inflamatuvar cevap

22 Fenilketonüri Kliniği
Mikrosefali Konvülsiyon Egzamatöz lezyonlar Saç, deri, göz renginin açık oluşu Mental Retardasyon IQ50 İdrarda küf kokusu Otistik davranışlar Hiperkinetik

23 Tetrahidrobiopterin Eksikliği
Tedavi L-DOPA Tetrahidrobiopterin Folinik asit Fenilalanin diyet(DHPR eksikliği)

24 Maternal Fenilketonüri
Mental motor retardasyon ( %92) Mikrosefali ( % 73) Konjenital kalp hastalığı ( %12) İntrauterin gelişme geriliği ( %40) Spontan abortus ( %24)

25 Maternal Fenilketonüri
Ösafagus atrezisi Karakteristik yüz görünümü Epikantal katlantılar Orta yüz defektleri Uzun filtrum İnce üst dudak

26 Tedavi Diyetle alınan fenilalaninin azaltılması:
Serum FA seviyesi, mg/dl arasında tutulmalıdır İlk yaş için fenilalanin ihtiyacı mg/kg, daha sonra mg/kg dır Milupa- PKU 1 (0-1 y), PKU 2 (1-8 y), PKU 3 (Adolesan) Lofenelac, (80 mg FA/ 100 gr) Phenyldon, (20 mg FA /100 gr) FKÜ’ li çocuk yenidoğan döneminde tanımlanır ve FA’ den fakir diyet ile beslenirse normal myelinizasyon ve beyin gelişimi sağlanabilir

27 Akçaağaç şurubu idrarı hastalığı “MSUD”
Yaşamın ilk günleri semptomsuz 4-5. günlerde beslenme güçlüğü Ağırlaşarak komaya giriş Opistotonus ile birlikte generalize hipertonik epizotlar, yumruk sıkma pedal çevirme “Pastırma çemeni” kokusu DNPH testi pozitif (ketoasitlerin varlığı) Tanı: Plazmada dallı zincirli amino asitlerde (valin, lösin, izolösin) artış

28 a-keto-3-metil-valerik asit MSUD de Dallı Zincirli AA
Diyet proteni, Doku proteini yıkımı LÖSİN İZOLÖSİN VALİN Doku proteini sentezi a-ketoizo- caproik asit a-keto-3-metil-valerik asit a-ketoizo valerik asit Asetil-CoA + Asetoasetat + Propiyonil-CoA Propiyonil-CoA Süksinil-CoA Tiamin MSUD de Dallı Zincirli AA Metabolizması DZ’li AA a-keto asitler DZ’li a-ketoasit Dehidrogenaz kompleksi

29 Akçaağacı şurubu idrar hastalığı: komada

30 Tirozinemi Tip I Klinik
I- Akut (%77): Yenidoğan, süt çocuğunda ilk haftada kusma, ishal Büyümede duraklama Karaciğer yetmezliği: hipoproteinemi, hiperbilurubinemi koagulasyon bozukluğu, hipoglisemi.   Hipofosfatemik rikets % 50 nörolojik krizler  II- Subakut  III-Kronik : Karaciğer yetersizliği Renal tübüler bozukluk D vitaminine rezistan rikets Hepatoma  Tedavi: Tirozin ve fenilalaninden kısıtlı diyet Karaciğer transplantasyonu NTBC: 2-(2nitro-trifloromethyl-benzoyl)-1,3cyclohexanedione (Toksik metabolit birikimini önler)

31 Organik Asidemiler Yaşamın 1-4. günlerinde beslenme güçlüğü
Saatler günler içinde koma Dehidrate, asidotik, hipotermik hasta Gövdede hipotoni, ekstremitelerde hipertoni, yüksek amplitüdlü tremor Hiperamonyemi, anyon açığında artış, ketonemi Özel koku (terli ayak!) Nötropeni, trombositopeni (sepsis ayırıcı tanısı!) Tanı: İdrarda organik asit analizi (GCMS), açil karnitinler (tandem MS)

32 Vaka: 3 günlük kız hasta Hastanede normal spontan doğum, asfiksi öyküsü yok, emme iyi, 2. gün taburcu 3. gün emmeme, kusma, uyuklama hali, solunum sıkıntısı Fizik muayene: Hipotoni, miyokloniler, ensefalopati ÖN TANI: Sepsis Lab: Metabolik asidoz (pH<7.3), artmış anyon açığı, ketonüri, hiperamonyemi, nötropeni, trombositopeni, hipoglisemi

33 Nörolojik distres, intoksikasyon tipi tablo
Klinik ve laboratuar bulgular  DMH ayırıcı tanısı Özgün testler: Plazmada amino asitler: Glisin artışı İdrarda organik asitler (GC/MS): Propiyonik asit metabolitleri Plazma açil karnitinler (MS/MS): C3-karnitin artışı Enzimatik analizi: Propiyonil-KoA karboksilaz eksikliği

34 Üre Döngüsü Bozuklukları
Protein metabolizması sonucu oluşan amonyak üre siklusu ile vücuttan atılır. Üre siklusu ile ilgili 5 hastalık sözkonusudur. Bunlar, Karbamil fosfat sentataz eksikliği, Ornitin transkarbamilaz eksikliği, Argininosüksinat sentetaz eksikliği (Sitrüllinemi), Arginonüksinat liyaz eksikliği (Argininosüksinik asidüri), Arginaz eksikliği (Argininemi)

35 Üre Döngüsü Bozuklukları
Doğumdan sonra semptomsuz dönem Beslenme sorunu, bilinç değişikliği Kısa süreli hipertonik dönem Bunu hipotonik koma izler Hiperamonyemi, respiratuar alkaloz Ayırıcı tanı “Organik asidemilerle yapılmalı”

36 Vaka Miadında doğmuş erkek hasta DA: 3150gr
Anne baba akrabalığı mevcut 2. Gününde emmeme , kusma 5. günde uyku hali, emmeme ve tekrarlayan kusma Acil serviste letarjik, nöbet Ön tanı: sepsis + menenjit, Antibiyotik başlanıyor Kan gazında respiratuar alkaloz, amonyak düzeyi 600 µmol/l  hiperamonyemi olasıı üre döngüsü bozukluğu Protein kısıtlanıyor. Yüksek kalorili İV sıvı desteği, Arginin ve Na-Benzoat tedavisi peritoneal diyaliz başlanıyor

37 Vaka Tanı:Argininosüksinik asitüri (Argininosüksinat liyaz eksikliği)
Acil çalışılan tetkiklerinde Tandem Mass Spektrometresi: Metiyonin, sitrullin ve Arjininosüksinik asit düzeylerinde artış İdrar organik asitdeğerlendirmesi: Orotik asit:2.7mmol/molkrea(ND:0) İdrar kromatografisi : argininosüksinat’ta artış Tanı:Argininosüksinik asitüri (Argininosüksinat liyaz eksikliği)

38 Galaktoz metabolizması
Gal-1-P UDPGal UDPG ATP ADP G-1-P Glikojen Galaktokinaz Galaktoz-1-P uridil transferaz Galaktoz metabolizması

39 Galaktoz Metabolizması Bozuklukları
Galaktokinaz eksikliği: Metabolize olamayan galaktoz, galaktitole dönüşür Bu gözde lensde birikerek katarakta, beyinde ise psödotümör serebriye neden olur

40 Klasik galaktozemi (Galaktoz-1-fosfat üridiltransferaz eksikliği)
Anoreksi, kusma, tartı kaybı Sepsise benzer tablo (E coli sepsisi) Hepatomegali, sarılık,katarakt İdrar: redüktan madde (+), galaktozüri, proteinüri Kesin tanı: Eritrositlerde enzim analizi Tedavi: Galaktozsuz diyet Anne sütü kontrendike İyi tedaviye rağmen uzun dönemde nörolojik sorun olabilir

41 Herediter Fruktoz İntoleransı: (Fruktoz-1,6-bifosfat aldolaz enzim eksikliği )
Fruktoz - 1- P böbrek, karaciğer gibi dokularda birikmesi Semptomlar fruktoz verilme yaşı, miktarı ve süresi ile ilişkili Anne sütü aldığı sürece görülmez. Fruktoz ile teması takiben, kusma, beslenme bozukluğu Meyveden kaçınma öyküsü Diş çürüğünün bulunmaması Akut semptomlar: Terleme, takipne, bulantı, kusma, konvülsiyon, oligüri, anüri, şok, koma

42 Kronik semptomlar: Kusma, beslenme bozukluğu, İshal, gelişme geriliği, rikets, Karın şişliği, sarılık, hemoraji, hematemez, melana hepatomegali, splenomegali, ödem, asit

43 Tanı İdrarda redüktan maddenin (+) olması, İdrarda şeker kromatoğrafisinde fruktoz bölgesinde artış olması, Enzimatik analiz Tedavi Diyetten çay şekeri (sukroz) ve meyve şekeri (fruktoz, sorbitol) çıkarılır

44 Homosistinüri (Sistatyonin b-sentaz eksikliği)
Marfanoid görünüm, arknodaktili Mental retardasyon Konvülsiyon Lens ektopisi Tromboembolik olay Osteoporoz Skolyoz, iskelet deformitesi Tanı : Kanda homosistin, homosistein , homosistinüri, Kesin tanı: Enzim analizi Metionin Folik asit B12 vitamini Homosistein B6 vitamini Sistein

45 Biyotinidaz Eksikliği
Biyotin suda eriyen bir vitamin(vitamin H) Pirüvat karboksilaz Propiyonil Co-A Karboksilaz Kofaktör Metilkrotonil Co-A Karboksilaz Asetil Co-A Karboksilaz Biyotinidaz eksikliğinde bu dört enzimin görev aldığı yağ asidi sentezi, aminoasit katabolizması ve glikoneogenez basamakları çalışmaz

46 Biyotinidaz Eksikliği
Eksikliğin derecesine göre semptomların çıkış zamanı ve ağırlığı değişir SSS, cilt, deri, immün sistem ve görme ile ilgili semptom ve bulgular Ani bebek ölümü, durdurulamayan konvülsiyonlar, asidoz, döküntü, alopesi, deride soyulmalar, büyüme geriliği,optik sinir atrofisi, kronik fungal enfeksiyonlar Tedavi: Biyotin

47 2.Enerji Eksikliği Tablosu
Enerji üretimi ve kullanımı ile ilgili biyokimyasal reaksiyonlarda bozukluk Yoğun enerji tüketen dört ana organ (karaciğer, kalp ve iskelet kası, beyin) en çok etkilenir

48 2. Enerji eksikliğine bağlı metabolik hastalıklar
Bu tip hastalıklarda semptomsuz dönem yoktur, bebekler doğumdan hemen sonra semptomatik olabilir Azalmış açlık toleransının ön planda olduğu hastalıklar Glukoz hemostazında bozukluk (GDH, glikoneogenez defektleri) Glikojen depolarının kullanıldığı durumlarda alternatif substratların sentezlenemediği durumlar (Yağ asidi oksidasyon defektleri, ketogenez, ketoliz defektleri) Mitokondrial enerji metabolizmasındaki bozukluklar PDH kompleksindeki defektler Solunum zinciri defektleri Alternatif Enerji Kaynaklarında Bozukluklar Kreatin Eksikliği Sendromları 48

49 Enerji Eksikliği Tablosu: Klinik Bulgular
Hipoglisemi Hipotoni Miyopati, kardiyomiyopati Laktik asidoz Gelişme geriliği Kardiyak yetersizlik Dolaşım kollapsı Ani bebek ölümü (SIDS)

50 Glikojen depo hastalıkları (hipertrigliseridemi)
Hipoglisemi, asidoz, ketozis, hiperürisemi laktik asidemi, hepatomegali Glikojen depo hastalıkları (hipertrigliseridemi) Glukoneogenez bozuklukları

51 Tip Özel ismi Eksik enzim Tutulan doku Belirgin bulgular Ia von Gierke
Glukoz-6-fosfataz Karaciğer, böbrek Hepatomegali, hipoglisemi, laktik asidoz, hiperlipidemi Ib Glukoz-6-fosfat translokaz Karaciğer, lökosit Tip Ia gibi, ek olarak nötropeni, sık enfeksiyon II Pompe Asit alfa glukozidaz Generalize Kardiyomiyopati, hipotoni III Forbe, Cori Dal koparıcı enzim Karaciğer, kas Hepatomegali, hipoglisemi, miyopati IV Anderson Dallandırıcı enzim Karaciğer Hepatosplenomegali, siroz V McArdle Fosforilaz Kas Kas güçsüzlüğü VI Her’s Hepatomegali, hipoglisemi VII Tauri Fosfofruktokinaz Kas güçsüzlüğü, miyoglobinüri VIII Fosforilaz aktivasyonu bozuk Hepatomegali, MSS tutulumu IX Fosforilaz B kinaz X cAMP’ye bağlı protein kinaz Hepatomegali, hipoglisemi, güçsüzlük

52 Glukoneogenez Bozuklukları
 Fruktoz-1,6-difosfataz Açlıkta/fruktozla ketotik hipoglisemi, konvülsiyon Laktik asidemi, hepatik disfonksiyon Ürik asit yüksekliği Gliserolüri Fruktoz tolerans testi patolojik  Pirüvat karboksilaz (PC)  Fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK)

53 MCAD (Orta zincirli yağ asitleri -oksidasyonu bozukluğu)
Enfeksiyon/uzamış açlığı takiben metabolik dekompansasyon Hipoketotik hipoglisemi Reye benzeri tablo Kardiyomiyopati SIDS / Ani ölüm nedeni olabilir (kardiyak aritmi) Açlık serumunda serbest yağ asitleri , B-OHbütirat 

54 Mitokondriyal Enerji Metabolizması Solunum zinciri bozuklukları
Mitokondrinin başlıca işlevi ATP oluşturmak Solunum zincirinde elektronları oksijen molekülüne taşıyan 70 farklı polipeptit= başlıca beş protein kompleksi Çoğu otozomal ressesif veya X’e bağlı geçiş gösteren (nükleer genom ile kodlanmış) Mitokondriyal DNA’daki defektler maternal geçişli

55 Kompleks I. NADH dehidrogenaz. (25 polipeptit) Kompleks II
Kompleks I NADH dehidrogenaz (25 polipeptit) Kompleks II Süksinat dehidrogenaz (4 polipeptit) Koenzim Q Kompleks III Sitokrom bc1 kompleksi (10 polipeptit) Kompleks IV Sitokrom C oksidaz (13 polipeptit) Kompleks V ATP sentetaz, ATPaz (14 polipeptit)

56 Mitokondriyal Hastalıklar
Başlangıç Süt çocuğu İnfantil COX, ensefalopati, Leigh Çocuk MELAS, MERRF, Leigh, miyopati, kardiyomiyopati, Kearns-Sayre Erişkin Santral sinir sistemi bulguları, PEO

57 3.Hücre içi metabolizma bozuklukları
Kompleks moleküllerin sentezi ya da katabolizmasındaki bozukluk sonucu gelişen metabolik hastalıklar Lizozomal hastalıklar Peroksizomal hastalıklar Konjenital glikolizasyon bozuklukları Alfa-1 antitripsin eksiklikleri gibi

58 Hücre İçi Metabolizma Bozuklukları
Kompleks moleküllerin hücre içi sentez ve yıkımındaki bozukluklar Metabolik dengesizlik olmaksızın depolanma Lizozomal depo hastalıkları Gaucher hastalığı, Niemann-Pick Mukopolisakkaridozlar Semptomlar kalıcı, ilerleyici Protein yükleme, araya giren enfeksiyonlar seyri etkilemez

59 Mukopolisakkaridozlar
Kaba yüz görünümü Mental, motor retardasyon Korneal opasite Eklem kontraktürleri Kemik displazisi Hepatosplenomegali Sağırlık Tanı: İdrarda dermatan, keratan, heparan sulfat Enzimatik tanı Tip I, II ve VI’da enzim replasman tedavisi

60 SİSTİNOZİS Membran transport bozukluğu
Fotofobi; korneada sistin kristalleri Renal Fanconi Sendromu Generalize amino asidüri Glukozüri, fosfatüri Raşitizm Polidipsi (2-5 litre/gün), poliüri Tartı kaybı Kronik böbrek yetersizliği Tanı: Lökositte sistin düzeyi Tedavi: Sisteamin

61 Yenidoğan Tarama Testleri
Her yenidoğana uygulanması gereken = seçici olmayan testler Taranacak hastalıkların Kesin ve etkin tedavisi olmalı Tarama testi kolay ve ucuz olmalı Toplumda hastalık sıklığı yüksek olmalı

62 Genişletilmiş Yenidoğan taraması
1. Genel Tarama Yenidoğan Tarama Programı Fenilketonüri Hipotiroidi Biyotinidaz eksikliği Genişletilmiş Yenidoğan taraması Tandem MS 2. Selektif tarama

63 Genişletilmiş YD Taramasıyla Taranabilen Hastalıklar
Yağ asidi oksidasyonu bozuklukları Karnitin bozuklukları MCAD, LCAD, SCAT vb. ALTIN STANDART Üre döngüsü bozuklukları Amino asit metabolizması bozuklukları PKU, tirozinemi, MSUD Organik asidemiler Propiyonik-, izovalerik- asidemi

64 DKMH‘ ın Laboratuvar Bulguları
Metabolik Asidoz, Hiperamonemi, Respiratuvar alkaloz, Hipoglisemi, Ketozis, Latik asidoz, Piruvat artışı, Anemi, Lökopeni, Trombositopeni,

65 Acil Tetkikler İdrar (koku, aseton, redüktan madde,
idrar tarama testleri, pH) Kan Tam kan sayımı, kan gazları, pH Elektrolitler, anyon açığı, kalsiyum, glukoz Amonyak, laktat Karaciğer enzimleri (SGOT, SGPT) Üre, ürik asit, kreatinin Kreatin kinaz, Alkali fosfataz 3-OH bütirat, asetoasetat, karnitin BOS Laktik asit Diğer Bakteriyolojik inceleme, akciğer grafisi Lomber ponksiyon, EEG, EKG Kraniyal ultrasonografi

66 Özel testler Sülfit testi, redüktan madde, FeCl3 Dinitrofenilhidrazin
Karnitin açil karnitin analizi Aminoasit analizi Organik asit

67 Anormal idrar veya vücut sıvısı kokusu
Koku Hastalık Fare benzeri FKU Çemen kokusu MSUD Terli ayak İzovalerik asidemi, GA II Erkek kedi idrarı 3-metilkrotonilglisinüri Multipl karboksilaz defekti Lahana Tirozinemi tip I Bozulmuş balık Trimetilaminüri Dimetilglisinüri Anormalidrar kokusu: kurutulmuş filre kağıdından veya oda sıcaklığında ağzı birkaç dakika kapalı tutulmuş bir tüpün açılarak 67

68 Anormal idrar rengi Renk Hastalık Kahverengi, siyah Alkaptonüri
Miyoglobinüri Kırmızı Porfiri Mavi, yeşil Hartnup hastalığı İndikanüri 68

69 Renal Fankoni Yapan Metabolik Hastalıklar
Lowe Sendromu Sistinozis Tirozinemi Tip I Galaktozemi Herediter Früktoz İntöleransı Solunum zincir bozuklukları (Kompleks IV veya mtDNA delesyonları) Fankoni-Bickel Sendromu ( GLUT-2 defekti)

70 Acil tedavi yaklaşımı Tanı bilinmeden uygulanan tedavi
(1. basamak) Laboratuar sonuçlarına göre tedavi (2. basamak) Özgün metabolik tetkik sonuçlarına göre tedavi (3.basamak) Spesifik tedavi için altta yatan hastalığın bilinmesi gerekir. Çoğu metabolik hastalıkta ilk başlangıç akut dekompansasyon şeklindedir. Prognozla semptomların başlaması ile spesifik tedavinin başlaması arasında geçen süre ters orantılıdır. Bu nedenle spesifik tanı testlerine başlarken, tanıyı bilmeden tedaviye başlamak gerekir.Çok iyi laboratuar donanımı olan organize metabolik merkezlerde bile ilk semptomlarla son tanı arasında geçen süre birkaç saatten, birkaç güne hatta daha uzun zamana uzayabilir.Bu da tedavide belirsizliğe yol açabilir. Genel bir kural olarak metbolik hastalığa spesifik tüm laboratuar sonuçlarının 24 saat içerisinde alınması gereklidir. 70

71 1. Basamak: Acil Tedavi Potansiyel toksik maddelerin alımı kesilmeli
Protein, yağ, galaktoz, fruktoz Periferik yolda %10’luk glukoz infüzyonu 150 ml/kg/gün dozunda ~ 10 mg/kg/dk glukoz ~ 60 kcal/kg/gün Metabolik krizde dehidratasyon sıktır, aşırı hidrasyon nadiren problemdir

72 Tedavide 1. Basamak Bu şekilde bir tedavi azalmış açlık toleransı ile giden hastalıklar için genellikle yeterlidir Glikojen depo hastalıkları, glukoneogenez bozuklukları, yağ asidi oksidasyonu bozuklukları, galaktozemi, fruktoz intoleransı, tirozinemi tip I Patofizyolojik mekanizma hepatik glikoz yapım hızına eşdeğer bir glikoz desteği (7-8mg/kg/dk yenidoğanlar için) ile düzelir ancak bu hastalıkların daha nadir görülmesi ve prognozlarının kötü olması nedeniyle yüksek glikoz infuzyonuyla tedaviye başlanıp, kan gazlarının ve laktik asit düzeylerinin sık kontrol edilmesi daha doğru bir yaklaşımdır.

73 Tedavide 1. Basamak Enerji Kısıtlaması Gerektiren Metabolizma Bozuklukları PDHC eksikliğinde glukoz desteği kısıtlanır  glukoz 2-3 mg/kg/dk ~ 3 g/kg/gün  yağ 2-3 g/kg/gün Solunum zinciri hastalıklarında  glukoz g/kg/gün

74 Tedavide 2. Basamak Hedef:Tedavinin temel laboratuar incelemelerine göre adapte edilmesi Laboratuar sonuçları ve klinik bulgular İntoksikasyon tipi bir metabolik hastalık düşündürüyorsa; -Anabolik önlemler alınıp, detoksifikasyon işlemleri başlatılmalıdır -Tedavi sürecinde anabolizma çok önemlidir. Bu amaçla glikoz desteği daha da artırılır. -Gerekli enerjiyi sağlamak için genellikle santral damar yolu açmak gerekir

75 Tedavide 2. Basamak İntoksikasyon tablosunda anabolizmanın sağlanması
Santral yoldan glukoz tedavisi  glukoz g/kg/gün, ~ kcal/kg/gün İnsülin desteği (kan şekeri monitorizasyonu) 0.05 Ü/kg/st (1Ü/8g) Yağ asidi oksidasyonu tanısı dışlanana kadar yağ verilmemeli  yağ 3g/kg/gün

76 Tedavide 2. Basamak Detoksifikasyon uygulamaları en çok hiperamonyemide önemlidir. Amonyak mümkün olduğunca hızlı vücuttan uzaklaştırılmalıdır. L-Arginin arginaz eksikliği dışında tüm üre döngüsü hastalıklarında esansiyel bir aminoasittir Alternatif nitrojen atılımı sağlayan Na benzoat ve/veya Na fenilbütirat Nörolojik hasar esas olarak hiperamonyeminin ağırlığı ve süresi ile ilişkilidir. Dikkat: kesin tanı bilinmeden başlanırlarsa organik asidemilerde teorik olarak inramitokondrial koenzim A deplesyon riski vardır.

77 Tedavide 2. Basamak Amonyak düzeyi 400mol /L’yi aşarsa veya konservatif tedavi ile düşmezse ekstrakorporal detoksifikasyon gerekebilir !!! Bu durumda genellikle multiorgan yetmezliği vardır ve alternatif yolların çalışarak konjugasyon ve ekskresyon yapabilmesi için sağlam bir karaciğer ve böbreğe ihtiyaç vardır.

78 Tedavide 2. Basamak Organik asidemilerde karnitine bağlanan organik asitlerin idrarla atılımı sonucu ikincil karnitin eksikliği geliştiği için karnitin ( mg/kg/gün) desteği yapılmalıdır Organik asidemi şüphesinde kofaktör tedavisi denenebilir. Metilmalonik asidemilerde hidroksikobalamin Holokarboksilaz sentaz ve biotinidaz eksikliğinde biotin GA tip 1 ve 2 de riboflavin MSUD’ da tiamin Konjenital laktik asidemi ? Tiamin (pürivat dehidrogenaz enzim kompleksi kofaktörü) Riboflavin (Kompleks I’in kofaktörü) Biotin (Pürivat karboksilazın kofaktörü) Koenzim Q Sekonder karnitin eksikliği için karnitin

79 Tedavide 3. Basamak Spesifik metabolik testlerin sonuçlarına göre
spesifik tedavi: Metabolizma departmanının önerileri ! Enerji desteği Mümkün olan en kısa sürede enteral beslenmeye geçilmesi Protein başlanması ve miktarının ayarlanması, özel ürünler,mamalar.... Diğer ilaç ve uygulamalar Anabolizma gerektiren hastalıklarda (Grup 1) glikoz insülin desteğine devam edilmelidir. Yağ asidi oksidasyon defekti dışlanır dışlanmaz protein katabolizmasında olan hastalara (üre döngüsü hastalıkları, organik asidemiler, aminoasidopatiler) kalorik desteği arttırmak amacı ile 2-3 g/kg /gün yağ eklenmeidir.

80 METABOLİK HASTALIK OLABİLİR Mİ?...
Bu konsultasyonla hem alınacak kan miktarı azaltılacak hem de sonucu çabuklaşırmış olacağız. 80