Nöbet / Epilepsi Çiğdem Özkara İstanbul Universitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji ABD

NÖBET Epilepsi nöbeti anormal aşırı deşarjlara ve senkron nöronal aktiviteye bağlı çeşitli bulgu ve işaretlerin geçici olarak ortaya çıkmasına denir. NÖBET bir semptomdur !

EPİLEPSİ Epilepsi beynin nöbet geçirme potansiyeli ile karakterize olan , bu durumun nörobiyolojik, kognitif, psikolojik ve sosyal sonuçları ile birlikte ortaya çıkan bir durumdur. Epilepsi: Tekrarlayıcı provoke olmamış nöbetlerin olduğu veya nöbetlerin tekrarlama eğilimi olan kronik durum Epilepsi tanımı için en az bir nöbet olması gerekir

Nöbet ve Epİlepsİlerİn Epİdemİyolojİsİ Insidans: yaklaşık 80/100,000 /yılda Ömürboyu prevalans: 9% (1/3 selim febril nöbetler) Epilepsi Insidans: yaklaşık 45/100,000 / yılda Nokta prevalans: 0.5-1%

Epilepsili bir hastaya yaklaşımda hedef Nöbetlerin ortadan kalkması İlaç yan etkilerin en aza inmesi Yaşam kalitesinin artması

Epİlepsİ/nöbetİn nedenlerİ Genetik yatkınlık (TS, NF, metabolik h...) Konjenital anomaliler (Sturge-Weber, KD) Ante , perinatal injury (Enf, kanama, anoksi..) Travma Enfeksiyonlar (HSV, abse, menenjit, parasitik enf-sistiserkozis) Vaskuler nedenler (CVA, AVM, venoz tromboz..) Serebral tumorler Toksik (alkol, ilaç, ağır metal..) Metabolik (Ca, Mg, Na, glukoz..)

NÖBET VE EPİLEPSİLERİN NEDENLERİ Ergen ve genç erişkin Kafa travması İlaç intoksikasyonu ve kesilme*  Daha yaşlı erişkin İnme Beyin tümörü Akut metabolik bozukluklar* Nörodejeneratif *akut semptomatik nöbetler, epilepsi değil  Bebek ve çocukluk Prenatal veya doğum travması Doğumsal metabolizma hastalıkları Konjenital malformasyonlar  Çocuk ve ergenlik Idyopatik/genetik sendrom SSS infeksiyonu Travma

Nöbetin değerlendirilmesi Hasta ve ailesinin sorgulanması: Muhtemel risk faktorleri ( travma öyküsü, FS, infeksiyon) Tetikleyici (menstrasyon, ateş, uyku deprivasyonu, aşırı alkol, refleks durumlar: banyo, şekil, fotik, PC oyunları, orgazm, kompleks kognitif hareketler) Olayın zamanlaması: uyku, uyanma, uyanık Süresi Nöbeti oluşturan özellikler: Aura: görsel, motor, duysal, otonomik, psişik.. Iktal bulgular: otomatizmler, motor hareketler, emosyonel semptomlar. Postiktal durum: Todd paralizi, bulantı, kusma, ajitasyon Semiyolojik özelliklerin lateralize ve lokalize edici değeri var !

Nöbet tetikleyicileri Uyarıcı/diğer prokonvulsan intoksikasyonlar  Sedatif veya etanol kesilmesi  Uyku deprivasyonu  Antiepileptik ilaç azalması veya yetersiz AEİ tedavisi  Hormonal değişiklikler  Stres  Ateş veya sistemik enfeksiyon Kontuzyon ve/veya kapalı kafa travması Refleks Metabolik ve Elektrolit Dengesizliği  Düşük (daha seyrek, yüksek) kan şekeri  Düşük sodyum  Düşük kalsiyum Düşük magnezyum Uyarıcı/diğer prokonvulsan intoksikasyonlar IV uyuşturucu Kokain Efedrin Bazı bitkisel tedaviler İlaç azaltmak

Epilepsi ile karışan durumlar Bilinç bozukluğu ile giden durumlar Senkop Psikiyatrik Psikojen psödoepileptik nöbetler (PES) Panik atak Disosiyatif veya füg durumlar Migren TIA TGA Metobolik bozukluklar Parasomniler Motor ve duysal bozukluk ile giden durumlar Psikojen psödoepileptik nöbet TIA Hareket bozuklukları Tikler Paroksismal koreatetoz Paroksismal kinesijenic koreatetoz Katapleksi

Nöbetin temel özelliklerinin belirlenmesi Nöbetin incelenmesi Nöbetin temel özelliklerinin belirlenmesi Aniden oluşu: hasta farkındaysa birden elektrik düğmesinin kapanması gibi bir durumu tanımlar, değilse görenler ani oluşunu doğrular Süresi: birkaç saniyeden birkaç dakikaya uzayabilir, myokloniler saniyeden kısa sürebilir, oksipital nöbetler 5 dak uzun sürebilir Steriotipik oluşu: AEİ lar tipini değiştirebilir Hastanın spontan tanımlaması ve hastaya belirli sorularla semptom taranması, görgü tanıklarına hareketlerin sorulması, kendine ne zaman geldiğinin sorulması, postiktal bulgular ( uzun postiktal amnezi, JTK nöbeti senkopdan ayırabilir)

Nöbetin değerlendirilmesi Nöbeti oluşturan özellikler: Aura: görsel, motor, duysal, otonomik, psişik.. Iktal bulgular: otomatizmler, motor hareketler, otonom, emosyonel semptomlar. Postiktal durum: Todd paralizi, bulantı, kusma, ajitasyon Hasta ve ailesininin sorgulanması uygun durumlar: Muhtemel risk faktorleri : travma öyküsü, FS, infeksiyon Tetikleyici: menstrasyon, ateş, uyku deprivasyonu, aşırı alkol, refleks durumlar: banyo, şekil, fotik, PC oyunları, orgazm, kompleks kognitif hareketler Olayın zamanlaması: uyku, uyanma sonrası, uyanık Süresi

Daha sonra… Nöbet tipinin belirlenmesinden sonra, hastanın epilepsi sendromu/hastalığının belirlenmesi gelir Bir epilepsi sendromu bazı belirti ve işaretlerin birlikte ortaya çıkması olarak tanımlanır Bir epilepsi sendromunun/hastalığının tanımlanması hekimin genetik riski belirlemesini sağlar , uygun tedavi e prognozun belirlenmesine yol açar

Fokal Nöbetler Hemisferik Lateralizasyon Bölgesel lokalizasyon

Semiyolojik bulgular Konuşma Motor ( pozitif- negatif) Otomatizm Otonomik Konuşma Bu özeliklerin çoğu nöbet başlangıcını bir hemisfere lateralize edebilirken, nöbetleri bir loba lokalize edebilen özellikler daha azdır. Örneğin distonik kol hemisferik lateralizasyon açısından daha güvenlidir çünkü TLE veya FLE de görülebilir. Buna karşın bipedal otomatizm FLE düşündürür ama taraf hakkında bilgi vermez.

Mesio-lateral subtype Mesial subtype Thalamic involvement Guye et al. 2006 Rosenberg et al. 2006 Insular spreading (Isnard et al. 2000) Temporal + subtype Barba et al. 2007 Lateral subtype Bartolomei et al. 1999 Maillard et al. 2004 Mesio-lateral subtype Bartolomei et al. 1999 Maillard et al. 2004 Mesial subtype Amyg-Hc-PHcG Entorhinal cortex (Bartolomei et al. 2005) Temporo-polar subtype Chabardès et al. 2005 Kahane & Bartolomei 2010

Pozitif motor fenomen Kontrlat %95, 3 tip tanımlanmış DP hastalarda daha uzun nöbet ve eşlik eden özellikler zengin Iktal aktivite suprasilvian veya frontale yayılıyor PET da yaygın temporal , ekstratemporal ve putaminal tutulum mevcut

Mesiotemporal yapıların merkezde bulunduğu fokal bir networkden temporal lob sınırlarının dışına taşan geniş bir şekilde yayılmış networke uzanan bir continuum

TL ile ilişkili hiperkinetik nöbetler temporo polar ve orbito frontal alanları kapsayan bir network ile bağlantılı bulunmuştur.

İki tip hipermotor nöbet: Tip I: korku, ajitasyon, vurma, çarpma, vucut hareketler -> ventromesial frontal Tip II: Yatar durumda vucudun yatay hareketleri, ajitasyon hafif,tonic/distonik postur ->mesial premotor

Epilepsi hastalığı/send. tipleri Jeneralize vs parsiyel Idiyopatik vs semptomatik /kriptojenik Nöbet tipi Yaş Risk faktörlerinin öyküsü EEG Etyoloji (görüntüleme) AEİ cevabı

Epilepsi sendromlarını değerlendirme kriterleri Epilepsi nöbeti tipi Başlangıç yaşı İlerleyici olma özelliği Interiktal , iktal EEG Eşlik eden interiktal işaret ve semptomlar Patofizyolojik mekanizmalar, anatomik yapılar ve etyolojiler Genetik zemin

Etyolojik araştırma EEG (rutin, uyku deprivasyon,uyku) CT/MRI Lab.

EEG nin tanı değeri EEG epilepsiyi dışlamak için kullanılmamalı EEG klinik anamnez epilepsi nöbetini işaret ettiği durumlarda tanıyı destekler Epilepsi nöbet ve sendromlarının sınıflaması konusunda klinik şüphe varsa destekler Nöbetler özellikle uyku ile ilişkili veya rutin EEG normalse uyku EEG istenebilir İktal kayıt gorulmek istenirse uzun süreli videoEEG istenir EEG cekimi standartlar dahilinde yapılmalıdır

Görüntülemenin yeri Nöbete yol açabilecek yapısal anomaliyi görmek amaçlı MRI BT acil durumlarda veya MR kontrendike ise MR da lezyon görülmemesi olmadığına kanıt değildir MR çekim kalitesi önemlidir MRS lezyon naturunu belirlemek için fMR fonksiyonel kortex belirlemek için PET ancak cerrahi hazırlık yapılıyorsa kullanılır

Tedavi

AEİ başlamadan önce ? Göz önüne alınması gerekenler Nöbet tipi/epilepsi yaş cins maliyet Diğer sağlık sorunları Yaşam koşulları

AEİ kullanım prensipleri Monoterapi ile başlanmalı Yavaş titrasyon yapılmalı Kesilme yavaş yapılmalı Yan etkilere karşı uyanık olunmalı İlaç etkileşimleri göz önüne alınmalı

Monoterapinin avantajları İlaç etkileşimleri olmaz Yan etkiler daha az Hasta uyuncu daha iyi Daha ucuz Hastaların çoğuna yeterli İkinci ilacı eklemeden monoterapi iyice değerlendirilmeli

Hasta için AEİ kullanım İlaç düzenli olarak alınmalı Pozolojiye sadık kalınmalı Hekime danışmadan doz değişikliği yapılmamalı Her nedenle olursa olsun ilaç birden kesilmemeli Doz unutma durumlarında ilaç alınmalı Belli aralarla lab. tetkik yapılmalı Yan etkilere karşı hastalar uyarılmalı

AEİ seçimi-monoterapi Parsiyel ve sekonder jeneralize TKN CBZ VPA LTG OXC LEV Prim.Jen N VPA LTG LEV TPM Belirsiz nöbetler VA LEV LTG Yan etkiler ve ilaç etkileşimleri her hasta için ilaç seçimini belirler

Epilepsi tanısına göre tedavi seçenekleri Jeneralize epilepsiler  Uygun AEİ Dirençli ise  Palyatif cerrahi (Korpus kallosotomi, Vagal sinir uyarımı) Ketojenik diyet Parsiyel epilepsiler  Uygun AEİ Dirençli ise  Rezektif cerrahi Eğer multifokal veya cerrahiye uygun değilse  Vagal sinir uyarımı, İlaç çalışmaları

Dirençli epilepsi nedenleri PARSİYEL JENERALIZE Mesial temporal lobe epilepsi –Hipokampal skleroz Kortikal gelişimsel malformasyon (Kortikal Diplaziler, Sturge Weber Send., Tuberoz Skleroz…) Tumor SSS infeksiyonu Travma Kronik alkolizm Serebro Vaskuler Olay Alzheimer hastalığı Yenidoğan: Erken infantil epileptik : Ohtahara ve erken myoklonik ensefalopatiler Süt çocuğu: West S, Dravet S Çocuk: Lennox-Gastout S Ergen: Progresif Myoklonik Epilepsi (Lafora, Unverrich Lundborg hastalığı, MERRF..)

İlaca dirençli epilepsi (Refrakter, farmakorezistan, intraktabl) “Uygun antiepileptik ilaçların yeterli dozda, yeterli sürede verilmesi karşın nöbetlerin devam etmesi” Hastanın yaşam kalitesi nöbetler, AEİ’lar ve nöbetlerin sosyal sonuçları nedeniyle bozulur Tanımlamada bir görüş birliği yoktur

Dirençli nöbetleri olan hastaya yaklaşım basamakları ? Tanının gözden geçirilmesi: Bu bir epilepsi mi? Ne tip bir epilepsi? İlaç uyuncu ve dozdan emin olunması Hastanın psikolojik/ psikiyatrik durumunun göz önüne alınması Yaşam koşullarının gözden geçirmesi

Hastanın psikolojik/psikiyatrik durumu Sık nöbetlerin ve/veya epilepsinin etkisi Antiepileptik ilaçların davranışlara etkisi 1. Kognisyon 2. Psikiyatrik yan etkiler

AEİ ların tetiklediği depresyon ve psikoz prevalansı Belirgin depresyonu olan 100 hastalık bir seride 28% AEİ la tetiklenmiş * Psikozlu bir hasta serisinde 40% AEİ la tetiklenmiş ! ** * Kanner et al., Epilepsy & Behavior 2000 ** Matsuura, Neurosurg Psychiatry 1999 25

Yeni AEİ lerle yapılan kontrollü çalışmalarda depresyon ve psikoz insidansı Besag 2001, Janssen Cilag 1996, Levinson and Devinsky 1999 Psikoz (%) Depresyon (%) Vigabatrin 2.5 12 Lamotrigin 0.2 - Gabapentin 0.5 Topiramat 0.8 9 – 18* Tiagabin 0.8 – 2 5 Levetiracetam 0.3 – 0.7 * Doza bağımlı

Dirençli epilepsili hastaya yaklaşım basamakları ? Tanının gözden geçirilmesi: Bu bir epilepsi mi? Ne tip bir epilepsi? İlaç uyuncu ve dozdan emin olunması Hastanın psikolojik/ psikiyatrik durumunun göz önüne alınması Yaşam koşullarının gözden geçirmesi Uyku deprivasyonu Uyku bozuklukları Ağır iş yükü Presipitan durumların uzaklaştırılması: alkol, refleks.. Stres yönetimi

Diğer Tedavi Seçenekleri Hasta ve ailesine umutsuz bir tablo çizilmemelidir!!! Cerrahi Elektronik uyaranlar Diyet Davranışsal tedavi

Cerrahi Girişim ile İyileştirilebilir Sendromlar Mesial Temporal Lob Epilepsisi ve hipokampal skleroz Sınırları belirgin, epileptojenik lezyonlara bağlı epilepsi Nöronal migrasyon anomalisi ve diğer gelişimsel bozukluklar Yaygın hemisferik lezyona bağlı unilateral ve sekonder jeneralize epilepsi Ağır nörolojik defisitli geniş destruktiv/atrofik lezyonlar MRI lezyonu gösterilememiş ancak muhtemelen semptomatik parsiyel epilepsiler

Cerrahi yaklaşım basmakları Non invasive değerlendirme Invasiv değerlendirme Cerrahi Takip

Mesial Temporal Lob Epilepsi EEG: ön temporal keskin/yavaş dalga Nöropsikoloji: material spesifik bellek bozukluğu MRI: Hipokampal atrofi ve skleroz Patoloji: HS (özgün nöron kaybı) Öykü: kompleks febril nöbet Başlangıç: 1. dekad sonu Prognoz: remisyon, dirençli Nöbet: Aura, kompleks parsiyel SJTKN seyrek NM: normal

Elektronik uyarı VNS Responsive neurostimulation system (RNS) Talamusun anterior nukleus uyarılması

Modifiye Atkins diyeti Ketojenik diyet Modifiye Atkins diyeti Sınırlı karbonhidrat: 10- 20g/gün Sınırsız protein ve yağ Epilepside bazı yeni çalışmalar Genç ve erişkin hastalar için daha tolere edilebilir bir tedavi olabilir Yüksek yağ, yeterli protein, düşük karbonhidrat Yağ : protein, KH ; 4:1 Hastane yatışı gerekir Hem nöbet engelleyici ham de hastalık modifiye edici etkisi Gıda çok dikkatli seçilmelidir Sıklıkla çocuklarda uygulanır

İlaca Dirençli Epilepsilerin Sonuçları AEİ’lerin yüksek doz ve çok sayıda kullanılması yan etkiler ve tedavi maliyetinde artış Mortalite genel nüfusa göre iki kat fazla Psikososyal yaşam olumsuzlukları: Yaşam kalitesinde düşme :iş, eğitim, çalışma, spor, eğlence ve motorlu araç sürücülüğü gibi konularda sınırlamalar Depresyon oranında artma ve kognitif sorunlar

Diğer tedavi yöntemleri Vagal sinir uyarımı: Sol vagus sinirinin önceden programlanmış ve cilt altına yerleştirilmiş bir cihazla uyarılması Ketojenik diyet: Alınan kalorinin %80 ninin yağlardan elde edilmesine dayalı Psikolojik tedavi: davranışsal, kognitif ve psikodinamik yaklaşımlar

Nöbet oluşumunda rol alan yapılar Nöronlar İyon kanalları Reseptörler Glia İnhibitör ve eksitatör

Nöronun epileptojenik özelliklerini belirleyen faktörler: Uyarılabilme (Eksitabilite): Nöron veya nöron grubunun uyarıldığı zaman deşarj olmaya eğilimi Senkronizasyon : Nöron grubunda nöronal ateşlemenin fonksiyonel bir output oluşturabilmek için belli bir organizasyon içinde olması

Nöronun uyarılabilirliği Uyarılabilir membranın özellikleri ve mikroçevresi Hücre içi olaylar Nöronal elemanların yapısal özellikleri Nöronlar arası bağlantılar

SENKRONİZASYON Çevresel inhibisyon mekanizmalarının yıkılması ile oluşur. (app. 1000 nöronla klinik bulgu yok) GABA erjik transmisyonun labilleşmesi Dendritik yapıda, reseptor veya kanalların densitesinde veya ekstrasellüler iyonlarda kronik değişiklikler Mekanizmaları anlasak da hala nöbeti o anda başlatan olayın nedenini bilmiyoruz (kortikal kolinerjik, noradrenerjik, serotonerjik…)

Nöbet oluşumu IPSP K+ dışarı Cl_ içeri Pompalar Düşük pH EPSP Na++ içeri Ca++ akımları Paroksizmal depolarizasyon nöbet kontrol Ç.Özkara, V. Ulusal Epilepsi Kongresi

(eksitatör aşırıetkinlik) Glutamat GABA 1)Konvülsif tip (eksitatör aşırıetkinlik) 2) Konvülsif olmayan tip (inhibitör aşırı etkinlik)

Hiperpolarizasyon sonrası fazı: Depolarizasyon fazı: Eksitator glu aracılı kanallar: AMPA, NMDA Voltaj kapılı Ca kanalları Hiperpolarizasyon sonrası fazı: Ca ve voltaj bağımlı K kanalları GABAA aracılı Cl, GABAB aracılı K

İyon Kanalı Nedir? Nöronal sitoplazmik membran iyonlara geçirgen değildir Bu sayede istirahat membran potansiyeli devam eder İyonlar membranı transport sistemleri ile aktif olarak aşarlar İyonik mekanizmalar: # iyon pompaları # voltaj-kapılı iyon kanalları # ligand-kapılı iyon kanalları

Membrandan İyon Geçişi İyon pompası; ATP’ye bağımlı Na/K pompası Voltaj-kapılı iyon kanalları; aksiyon potansiyeli voltaj-kapılı Na kanalı voltaj-kapılı K kanalı Ligand-kapılı iyon kanalları;

İyon Kanalları Hetero-oligomerik membran proteinleri 2-6 adet altüniteleri ve trasmembranal segmentleri mevcut Örnek: Na+ kanalının a, b1 ve b2 altüniteleri

Voltaj-Kapılı İyon Kanalları iyon permeabilitesinde hızlı değişikliğe yol açar sinyalin akson ve dendrit boyunca hızlı yayılımı gerçekleşir Na+, K+, Ca2+ kanalları GEFS+ hastalarında, çocukluk çağının ağır miyoklonik epilepsilerinde Na kanalının yapısında değişiklik olduğu Wallace et al, Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in Na-channel b1 subunit gene SCN1B. Nat Gen 1998. Claes et al, De novo mutations in sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy in infancy. Am J Hum Genet 2001.

Voltaj-Kapılı İyon Kanalları Na+ kanalının b1 altünitesindeki mutasyon: GEFS+ kanalın hızlı inaktivasyon tipinde gecikme K+ kanalının 2 altünite mutasyonu benin neonatal ailevi konvulsiyonların altta yatan nedeni Bir çok K+ akım tipi vardır; M akımı, muskarinik asetilkolin reseptör aktivasyonu ile inhibe edildiğinden böyle adlandırılır M-akım defekti benin neonatal ailevi konvulsiyonların altta yatan nedeni Biervert et al, A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 1998.

Nöbet Oluşumunun Hücresel Mekanizmasına İyon Kanalı Açısından Bakış Eksitasyon 1) Voltaj kapılı kanal açılması ile iyonik akımın tetiklenmesi; Na, Ca akımları 2) Ligand-kapılı kanal açılması ile iyonik akımın tetiklenmesi; nörotransmiter glutamat, aspartat salınımı İnhibisyon 1) Voltaj kapılı kanal açılması ile iyonik akımın tetiklenmesi; içeri Cl akımı, dışarı K 2) Ligand-kapılı kanal açılması ile iyonik akımın tetiklenmesi; nörotransmiter GABA

Nörotransmiter Nasıl Etki Eder? Postsinaptik membrandaki kendilerine özgü reseptörleri etkileyerek Daha az sıklıkla; postsinaptik membranı etkileyerek sinyal transdüksiyonuna yol açarak

Reseptörler Nörotransmiterler aracılığıyla gerçekleşen kimyasal sinyali biyolojik sinyal haline çevirirler Membranda yerleşmişlerdir Altgrupları: İyonotropik reseptörler; iyon kanalına kenetli “ion channel gating” Metabotropik reseptörler; ikinci ulak sistemine kenetli reseptörler - G-proteinine kenetli reseptörler

GABA ve Epilepsi Amino asid yapılı nörotransmiter Sentezlenmesi L-glutamik asidden glutamik asid dekarboksilaz (GAD) aracılığıyla olur Etkilerine GABAA ve GABAB reseptörleri aracılık eder Presinaptik ucta ve gliada GABA transaminaz (GABA- T) ile metabolize edilir GABAA postsinaptik yerleşimli, iyonotropik reseptör, antagonistleri: bikukulin, pikrotoksin GABAA ile hızlı İPSP’ler, GABAB ile yavaş İPSP’ler tetiklenir

presinaptik terminal sinaps postsinaptik membran iyonotropik reseptör: GABAA res GABA Cl kanalı GABA-A reseptörü hücre içi - - - - - - - - - - -

GABA Presinaptik terminal Postsinaptik nöron a b g glutamat GAD SSA GABA-T Vigabatrin Valproat Gabapentin ? Presinaptik terminal Glia hücresi Postsinaptik nöron Benzodiazepin Barbitürat Cl GABA-A reseptör kompleksi geri alım Tiagabin Nörosteroid bölgesi

GABAB Reseptörleri GABAB post ve presinaptik yerleşimli, metabotropik reseptör ailesinden antagonistleri: faklofen, saklofen Presinaptik GABAB res Postsinaptik yerleşimli GABAB

Glutamat (Glutamik Asit) Amino asid yapılı nörotransmiter İyonotropik ve metabotropik reseptörleri İyonotropik: NMDA, Kainat, AMPA Metabotropik: mGluR1-8 NMDA alttipleri NR1, NR2 NMDA aktive olunca özellikle Ca2+ kanalı açılır, yavaş EPSP’e yol açar, antagonistleri; MK-801 (dizosilpin), APV (AP-5), ketamin AMPA ve Kainat reseptörleri Na+ ve K+ kanalları ile kenetlidir, hızlı EPSP’den sorumludurlar

TCs: specific thalamo-cortical cells TCns: non-specific thalamo-cortical cells RTN: reticular thalamic nucleus PN: Pyramidal neurons Fig. 1. Thalamocortical (TC) circuits relevant to spindles and SWDs generation Excitatory connections: arrows Inhibitory connections: bars. TCs and TCns: thalamocortical-specific and non-specific projections to pyramidal neurons (PN) in cortex. TCs and TCns: feedback inhibition by nucleus reticularis (3) (nRT) and cortical inhibitory interneurons (II), TCs excite PN of cortical layer 6 and nRT neurons (2). PN feed back to thalamus (4,5), recurrent collateral network exciting other PN (6) as well as local inhibitory interneurons (7). TCns are considered `non-specific', have connections with nRT and PN of the same sector (not shown here), except for their rather non-discriminatory efferents to the upper cortical layers (10) rather than the fourth cortical layer. The PN of layer 5 (middle) constituting the main output of cortex can excite the latter type of TC neurons of remote sectors (9). Kostopoulos, 2001

PARSİYEL NÖBET Nöbet fokusu olarak adlandırılan küçük bir hücre grubundan kaynaklanır. Artmış uyarılabilme özelliğini (skar, kan pıhtısı, tumor ..) tetikleyebilirler Fokusun bulunduğu bölgeye özgü semptomlar çıkar

Nöbetin fazları İnteriktal period nöronal senkronizasyon sekonder jeneralizasyon Hayvan deneylerinden bilgi elde ediyoruz !

A. Nöbet başlangıcında nöronlar uzun süreli depolarize olur, GABA aracılı inhibisyon bozuk, Glu aracılı ekst. Artmış-TONİK FAZ Gaba aracılı inhib zamanla döner ,nöronlar osilasyona girer-KLONİK FAZ B. Çevresel inhib. Bozuk, nöronlar senkron olarak eksite, uzak nöronlara AP yolluyor ve nöbet etrafa yayılıyor

PAROXYSMAL DEPOLARISING SHIFT = HIGH FREQUENCY ACTION POTENTIAL DISCHARGE SUPERIMPOSED TO A SUSTAINED DEPOLARISING ENVELOPE Matsumoto and Ajmone-Marsan 1964

A. Nöbet odağı içinde interiktal PDS PDS aksiyon potansiyeli burstlerini tetikleyen geniş depolarizasyon içerir. Depolarizasyon: AMPA, NMDA, voltaj bağımlı Ca kanalları Hiperpolarizasyon:GABA, voltaj ve Ca bağımlı K kanalları B. Temel kortikal döngü

PROGRESSION OF EPILEPTIC PROCESS EPILEPTOGENIC LESION - genetically programmed lesion - head trauma - stroke - infection - status epilepticus REORGANIZATION OF NEURONAL CIRCUITS - neuronal loss (acute, delayed) - neurogenesis - gliosis - plasticity (axonal, dendritic) - angiogenesis - inflammation - molecular reorganization LATENCY PERIOD (epileptogenesis) EPILEPSY (spontaneous seizures) COGNITIVE DECLINE NO PROGRESSION GOOD SEIZURE CONTROL DRUG-REFRACTORY WORSENING OF COGNITIVE DECLINE REORGANIZATION CONTINUES RECURRENT SEIZURES Current treatment

A.L.Hodkin and A.F. Huxley: bir sinir lifinden kaydedilen aksiyon potansiyeli. Nature 144, 710-711 1939 İstirahat membran potansiyeli: 60-80 mV

Interiktal deşarjlar A. Normal Hc piramidal hücrede ritmik deşarjlar B Interiktal deşarjlar A.Normal Hc piramidal hücrede ritmik deşarjlar B. Bikukulinle (GABA A inb.) perfuze edilmiş , Hc hüc depolarize ve superimpoze AP ateşliyor. Memb. hiperpolarize olması, AP ateşlemesini önler geniş PDS olur

A. Nöbet başlangıcında nöronlar uzun süreli depolarize olur, GABA aracılı inhibisyon bozuk, Glu aracılı ekst. Artmış-TONİK FAZ Gaba aracılı inhib zamanla döner ,nöronlar osilasyona girer-KLONİK FAZ B. Çevresel inhib. Bozuk, nöronlar senkron olarak eksite, uzak nöronlara AP yolluyor ve nöbet etrafa yayılıyor

Nöbet fokusunun oluşumu nöron döngülerindeki eksitator and inhibitor mekanizmalara bağlıdır

A. Nöbet odağı içinde interiktal PDS PDS aksiyon potansiyeli burstlerini tetikleyen geniş depolarizasyon içerir. Depolarizasyon: AMPA, NMDA, voltaj bağımlı Ca kanalları Hiperpolarizasyon:GABA, voltaj ve Ca bağımlı K kanalları B. Temel kortikal döngü

Epilepsi Cerrahisi’nin tanımı Birincil amacı tedaviye dirençli epilepsiyi ortadan kaldırmak olan cerrahi girişim nöbetleri mümkün olduğunca azaltmak yan etkileri en aza indirmek yaşam kalitesini attırmak

Hedef: Epileptojenik alan Nöbetlerin başlaması için gerekli ve yeterli olan alan Nöbetlerin ortadan kalkması için bu alanın çıkarılması veya bağlantılarının kesilmesi gerekli

1. Basamak: Aday hasta seçimi 2. Basamak: Cerrahi öncesi değerlendirme 3. Basamak : Cerrahi girişim 4. Basamak: Cerrahi sonrası izlem

Cerrahi yaklaşım basmakları Non invasive değerlendirme Invasiv değerlendirme Cerrahi Takip

Cerrahi Öncesi Değerlendirme noninvaziv Öykü (nöbet takvimi), fizik ve nörolojik muayene EEG kayıtları Saçlı deri video-EEG monitorizasyon MRI (MRS, fMRI) inceleme PET, SPECT Nöropsikolojik inceleme Psikiyatrik inceleme Yarı-invaziv Sfenoid elektrod Foremen ovale IAT (intrakarotid amobarbital testi) Invaziv Intrakraniyal kayıt Subdural-epidural elektrodlar Derinlik elektrodları Peroperatuar kayıt

Kronik İntrakraniyal Kayıt Odak lateralizasyonu Odak lokalizasyonu Odağın belli bir lob içindeki yerinin tanımlanması Kortikal haritalama Araştırma amaçlı: Normal ve anormal beyin fizyolojisinin incelenmesi (EEG, EP, tek nöron kayıtları) pasif veya aktif durumlarda kayıt

Avantajları Korteksle direkt ilişkili, kafatası ve saçlı deri dokusunun dalgaları zayıflatıcı (attenuate) veya değiştirici etkisi yok, interiktal ve iktal keskinlerin hızlı komponentleri (beta , gama) daha kolay görülür

EMG artefaktı yok Normalde saçlı deri elektrodları ile saptanamayacak kadar güçlü sinyal yayınlamayan küçük nöron havuzlarının sinyalini kaydedebilir (8-20 kat yüksek ampl.) Saçlı deri ve sfenoidlerden daha önce nöbeti yakalar İnteriktal keskinler daha çok sayıda ve lokalizasyonda yakalanabilir

Dezavantajları Sadece sınırlı bir korteks bölgesi taranabilir Derin sulkus ve gyruslardan kayıt alınamaz (subdural) Cerrahi müdahale gerektirdiği için hasta için zordur Her ne kadar komplikasyon riski çok düşük olsa da kullanılma sıklığını azaltır

Kullanılan elektrodlar İnvaziv Subdural elektrodlar Şerit (strip), ızgara (grid ) Epidural elektrodlar Peg elektrodları Derinlik elekrodları Yarı invaziv Foremen ovale elektrodları Sfenoid elektrodlar

Subdural Elektrotlar Yüzeyel, interhemisferik, bazal kortikal odak 2-4mm çap, 10mm aralarla yerleşmiş, 4X4, 8X8.., Platinium Sıklıkla referans kayıt tercih,ref: ekstrakraniyal, verteks Derinlik elektrotlarına üstünlüğü: Stereotaktisi gerekmeden burrhole (strip), kraniotomi (grid) aracılığı ile kolay implantasyon, geniş kortikal yüzeylerden kayıt alabilme beyin dokusunu penetre etmediğinden daha az kanama riski Dezavantajları: derindeki yapılardan kayıt alamamaları ve yerleştirilmelerinin daha kaba olması

Subdural Grid Elektrotları Kraniotomi ile yerleştirilirler Kortikal yerleşimli epileptojenik alanların sınırlarını belirlemek Fonksiyonel bölgelerle ilişkisini değerlendirmede yardımcı olmak

Derinlik elektrodları Sterotaktik frame veya frame olmadan aynı teknikle burrhole açılarak 0.8mm çap,2mm uzunluğunda, 1.5mm aralıklı, 5,10, 15 kontaktlı Derin yapılardan kayıt (amigdala, hipokampus, sulcus derinlikleri..) Fleksibl,MR uyumlu kontaktlar Platinium Sınırlı bir alandan kayıt Doğru 3D örnekleme

Epilepsi Beynin Penceresidir Bakmak ve Görmek Gerekir!