Parkinson Hastalığı Tedavisinde Kullanılan İlaçlar

Dopaminerjik Yolaklar

Bazal Gangliyonlar Bazal gangliyonlar 4 çekirdekten oluşur: Striatum 3 alt bölümden oluşur Caudate nucleus Putamen Ventral striatum (nucleus accumbens) Globus pallidus (veya pallidum) Substantia nigra Subtalamik nükleus

Connectivity of basal ganglia facilitating movement (faster response) balance critical suppressing movement (slower response) all output inhibitory + on direct - on indirect

PARKİNSON

Antiparkinson İlaçlar Dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar Dopamin prekürsörü Levodopa Dopaminerjik agonistler Bromokriptin Lisurid Pergolid Ropinirol Pramipeksol MAO-B inhibitörü Selegilin Rasagilin KOMT inhibitörü Tolkapon Entakapon Amantadin Santral etkili antikolinerjik ilaçlar Biperiden Bornaprin HCl Triheksifenidil Benztropin mezilat Orfenadrin Prosiklidin Antiparkinson İlaçlar

Levodopa Dopamin’in prekürsörüdür. Beyinde dopaminerjik uçlar tarafından alınarak dopamine dönüştürülür. Periferde dopamin ve noradrenalin’e dönüştürüldüğünden sistemik kardiyovasküler yan etkiler meydana getirebilir. Periferde kullanımını azaltmak için, beyine geçmeyen, dopa dekarboksilaz inhibitörleri ile birlikte kullanılır. levodopa dopamin benserazid karbidopa

Terapötik Değeri Levodopa tarafından daha fazla düzeltilen belirtiler Bradikinezi Akinezi Rigidite Levodopa’ya direnç gösteren belirtiler Tremor

Terapötik Değeri Levodopaya başlayan hastaların 1/3'ü bu ilaca iyi cevap verir; 1/3'ünde daha az, ancak yeterli bir düzelme olur, kalan yaklaşık % 30-35 vakada yeterli yanıt alınamaz veya hasta ilaca dayançsızlık gösterir. Levodopaya yanıt veren olgularda ilacın terapötik etkinliği 2-10 yıllık bir uygulamadan sonra azalma gösterir ve zamanla kaybolur. Kişiler arasında ilacın etkisine karşı duyarlık yönünden büyük fark vardır, bu nedenle dozun bireyselleştirilmesi gerekir.

Farmakokinetik Barsak çeperi ve karaciğerden geçişi sırasında dopamine dönüştürülür. Sistemik dolaşıma geçebilen levodopanın büyük bir kısmı sempatik sinir uçları tarafından alınır. Bu nedenle beyine ulaşabilen kısmı çok azdır (% 1-3). Periferik dopa dekarboksilaz inhibitörleri ile birlikte verildiğinde beyine geçen fraksiyon artar (% 5-10). Terapötik etkisi, periferik depolanma yerlerinin doymasından sonra belirgin hale gelebildiğinden geç ortaya çıkar. Periferde dopamine dönüşümü azaltmak için kan-beyin engelini aşamayan, periferik dopa dekarboksilaz inhibitörleri olan benserazid ve karbidopa (‑metildopa hidrazin) ile birlikte kullanılırlar. Dopamin MAO ve KOMT enzimleri tarafından metabolize edilir. Başlıca yıkım ürünü homovanilik asittir (HVA, 3‑metoksi‑4‑hidroksifenilasetik asit) Terapötik etkisi, periferik depolanma yerlerinin doymasından sonra belirgin hale gelebildiğinden geç ortaya çıkar. (Terapötik etki haftalarca, hatta aylarca süren tedaviden sonra ortaya çıkar.)

Toksisite GİS bozuklukları: B-K, iştahsızlık (en sık) KVS yan etkileri: Ortostatik hipotansiyon Aritmiler (taşikardi, ventriküler ektopik atımlar) Diskineziler: Kore, atetoz, ballismus, myoklonus, tikler Yanıtta dalgalanmalar: Doz sonu akinezisi on-off (aç-kapa) olayı Psişik etkiler: uykusuzluk, mani, öfori, halusinasyonlar, paranoid davranış, anksiyete Diğerleri flushing midriyazis, dar açılı glokomlu hastalarda glokom krizi Flushing vazodilatasyona bağlıdır. Levodopa seyrek olarak midriyazis yapabilir.

Etkileşmeler Piridoksin Levodopanın periferde dekarboksilasyonunu artırarak santral etkisini azaltır. MAO İnhibitörleri Levodopa ile birlikte alındıklarında hipertansif kriz ve hiperpireksi gelişebilir. Rezerpin ve nöroleptikler Levodopanın etkisini azaltarak Parkinson belirtilerini şiddetlendirirler. Antikolinerjikler Midenin boşalmasını geciktirerek levodopanın emilimini azaltabilirler.

Kontrendikasyonlar psikozlar dar açılı glokom aktif peptik ülser malign melanom ve tanı konulmamış şüpheli cilt lezyonları Levodopa melanin prekürsörüdür.

Spesiyaliteler Ko-beneldopa MADOPAR 62.5 mg kapsül 50 mg levodopa+12.5 mg benserazid, 100 kapsül MADOPAR 125 mg kapsül 100 mg levodopa+25 mg benserazid, 30 kapsül MADOPAR 250 mg kapsül 200 mg levodopa+50 mg benserazid, 30 kapsül MADOPAR HBS kapsül 100 mg levodopa+25 mg benserazid içeren 30 yavaş salıveren kapsül “hidrobalans sistemli” Ko-kareldopa SİNEMET tablet 250 mg levodopa + 25 mg karbidopa, 30 ve 100 tablet Ko-kareldopa+entakapon STALEVO 100 mg l-dopa + 25 mg karbidopa + 200 mg entakapon 100/25/200 tablet (100 adet) 50 mg l-dopa + 12,5 mg karbidopa + 200 mg entakapon 50/12,5/200 tablet (100 adet) Kullanılış 250 mg x 2-4 kez P.O. dozunda başlanır. Dozlar bir kezlik dozlara 125-250 mg'lık ilaveler yapılarak ve her bir doz düzeyinde 4-7 gün beklenerek artırılır. 4 - 6 g P.O. optimal günlük dozdur.

Bromokriptin Dopamin D2 reseptörlerini aktive eder. Mide barsak kanalından kısmen emilir. Karaciğerden ilk geçiş etkisine önemli ölçüde uğrar. Oral yoldan verildiğinde sistemik biyoyararlanımı yaklaşık % 30'dur.

Kullanılış Tek başına: levodopanın kontrendike olduğu levodopaya yanıt vermeyen levodopayı tolere edemeyen hastalarda levodopanın alternatifi olarak kullanılır. Kombinasyon: levodopa, levodopa + DD-inhibitörü levodopa tedavisi sırasında yanıtta dalgalanma gösteren hastalarda bu ilaçlarla kombine edilerek kullanılır.

Terapötik Değeri Bromokriptinin tek başına kullanıldığı hastaların yaklaşık yarısında yeterli terapötik etki gösterdiği bildirilmiştir; geri kalan olgularda maksimum dozda bile yeterli etkinlik göstermemiş veya ciddi yan tesirler oluşturduğu için dozu etkin düzeye çıkarılamamıştır.

Toksisite Ortostatik hipotansiyon Bulantı, kusma Halüsinasyonlar ve delüzyonlar Diskinezi Kalpte ritm bozuklukları Nadiren ilk doz senkopuna benzeyen bir reaksiyona neden olur. Bu nedenle ilk dozun düşük (1.25 mg) olması ve hastanın bu dozu yatarak alması önerilir. Hepatotoksik etki potansiyeli vardır

Kontrendikasyonlar Myokard infarktüsü geçirmiş hastalar Psikoz öyküsü olan hastalar Anjina pektoris

Spesiyaliteler Bromokriptin PARLODEL 2.5 mg, 30 tablet PARLODEL SRO 2.5 mg, 7 kapsül 5 mg, 28 kapsül GYNODEL 2.5 mg, 30 tablet Kullanılış 1.25 mg x 2 kez (P.O.) ile başlanır. Yeterli yanıt alınana kadar günlük doz 2-4 haftada bir 1.25-2.5 mg artırılır. Bazı hastalarda 40 mg/gün dozuna kadar çıkmak gerekebilir.

Pergolid D2 ve D1 reseptörlerinin agonistidir. Gravimetrik etki gücü bromokriptinden daha fazladır. Etki ve yan etkileri bromokriptine benzer. Bromokriptinden daha üstün olup olmadığı henüz belirlenmemiştir. Kullanılış 3 mg/gün PO (standart idame dozu) (Daha düşük dozlarla başlanıp, genellikle bu doza kadar çıkılır.) PERMAX 0.05 mg, 30 tablet 0.25 mg, 30 ve 100 tablet 1 mg, 30 ve 60 tablet

Lisurid Yarı-sentetik ergot türevidir. D2 reseptörlerini güçlü bir şekilde aktive eder; gerçekte parsiyel agonisttir. D1 reseptörleri daha zayıf bir şekilde etkiler. 5-HT1 ve 5-HT3 reseptörlerini de aktive eder. Kullanılış 0.2 mg (P.O.) ile başlanır, 0.2 mg ilaveler ile 5 mg'a kadar çıkılır. DOPERGİN 0.2 mg, 30 tablet

Kullanılış Parkinson hastalığı tedavisinde tek başına veya çoğu zaman levodopa ile kombine edilerek kullanılır. Farmakokinetik Mide barsak kanalından tam emilir. Karaciğerde değişken bir oranda ilk geçiş etkisine uğrar. Bu nedenle sistemik biyoyararlanımı % 10-22 kadardır. Kontrendikasyon Gebelik Hipofiz tümörleri

Ropinirol ve Pramipeksol Non-ergot, D2 ve D3 agonistik etkileri olan yeni dopaminomimetik türevlerdir. Ropinirol REQUIP 0.25, 1, 2 ve 5 mg, 21 tablet Pramipeksol PEXOLA 0,125 mg, 30 tablet 0,25 mg, 100 tablet 1 mg, 100 tablet

Amantadin İnfluenza A tedavisi ve profilaksisi için kullanılan bir antiviral'dir. Anti-Parkinson etkisi tesadüfen anlaşılmıştır. Dopaminerjik uçlardan dopamin salıverilmesini artırır ve re-uptake'ini azaltır. Amantadin ve onun bir türevi olan memantadin'in glutamat NMDA reseptörleri üzerinde kompetitif olmayan antagonist etkileri olduğu son zamanlarda gösterilmiştir. Olguların % 60'ında belirgin düzelme yapar. Levodopa'ya yanıt vermeyen hastalar genellikle amantadin'e de iyi yanıt vermezler. Kullanılış 100 mg x 2 kez/gün (günlük doz 300 mg'a kadar çıkarılabilir)

Toksisite Yan etkileri seyrek görülür Periferik ödem Konjestif kalp yetmezliği Livedo reticularis (muhtemelen ciltteki sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesine bağlı olarak gelişen ve kendini özellikle alt ekstremitelerde kırmızımtırak-mavi beneklenme şeklinde gösteren geçici bir cilt bozukluğudur.)

Dikkatli Kullanım Gerektiren Durumlar Epileptik hastalar Konjestif kalp yetmezliği olan hastalar

Selegilin MAO B enziminin selektif ve irreversibl inhibitörüdür. Dopamin + O2 + H2O  3,4-dihidroksifenil-asetaldehid + H2O2 + NH3 Reaksiyon MAO ile gerçekleştirilir. H2O2 indirgenmiş glutatyon ile tepkimeye girerek glutatyon disülfür'e (GSSG) dönüştürülür: H2O2 + 2 GSH  GSSG + 2H2O Reaksiyon GSH peroksidaz tarafından gerçekleştirilir. Antidepresan etkisi de vardır. (10 mg'ın üzerindeki dozlarda) Kullanılış 5 mg x 2 kez/gün (sabah ve öğlen alınır. Gece alınmamalıdır, yan etkilerinin sıklığı artar) MOVERDİN 5 mg, 30 ve 100 tablet SELDEPAR 5 mg, 50 tablet

Toksisite Yan etkileri sık görülür Bulantı Ağız kuruluğu Hipotansiyon Diskinezide artma Uykusuzluk Konfüzyon Halüsinasyonlar Ajitasyon

Rasagilin Selegiline benzer etkilidir AZİLECT 1 mg, 28 tablet

Tolkapon KOMT İnhibitörleri Entakapon Hepatotoksik etkisi nedeniyle kullanılmaz. Katekol–O-metil transferaz enzimini inhibe ederler. Entakapon Toksisite Bulantı, kusma, Diyare-konstipasyon Hepatotoksik etki potansiyeli düşüktür İdrarın rengini değiştirebilir (kırmızı-kahve rengi). Kullanılış 200 mg, PO (1 kezlik doz) Günlük maksimal doz 2 g Entakapon COMTAN 200 mg, 30 ve 100 tablet

Antikolinerjikler Benztropin Antiparkinson etkilerine karşı, uzun süre kullanıldıklarında tolerans gelişmektedir. Rijiditeyi azaltmada, tremor üzerine olduğundan daha az etkilidirler. Yan etkilerinin diğer ilaçlara göre daha az ciddi olması nedeniyle başlangıç halindeki hafif olgularda ilk sırada kullanılırlar. Difenhidramin, orfenadrin, klorfenoksamin gibi antihistaminik ilaçlar ayrıca antikolinerjik etkiye de sahiptirler. Bunlar antikolinerjik ilaçlara göre daha düşük antiparkinson etkinlik gösterirler. Antikolinerjik ilaçların yan etkilerine dayanamayan yaşlı hastalarda kullanılabilirler. Kullanılış Biperiden: 3-12 mg/gün (idame) Bornaprin: 6-12 mg/gün (idame) Biperiden AKİNETON 2 mg, 50 ve 100 tablet 5 mg, 5 ampul Bornaprin SORMODREN 4 mg, 50 tablet

Toksisite Periferik yan etkiler Santral yan etkiler Görme bulanıklığı Işıkta göz kamaşması Göz içi basıncı artması Ağız kuruluğu Konstipasyon İdrar retansiyonu Santral yan etkiler Ataksi Dizartri Hipertermi Amnezi Ajitasyon Konfüzyon Delüzyon Halüsinasyonlar

Genel Bilgiler Tedavide en etkili ilaç l-dopa’dır. 70 yaş altı, primer şikayeti tremor olan, akinezi şikayeti pek olmayan hastalarda en yararlı monoterapi ANTİKOLİNERJİK’tir. Yaşlı veya demanslı ve tremoru olmayan hastalarda antikolinerjiklerden uzak durmalı.

Genel Bilgiler Selejilin’in nöroprotektif etkisi belirgin değil. Hafif vakalarda kullanılmalı. Semptomları düzeltici etkisi belirgin değil. (Hastanın ilaca olan güveni sarsılabilir).

Genel Bilgiler Dopamin agonistlerinin nöroprotektif etkileri de vardır. l-dopa etkisizse dopamin agonistleri de etkisizdir. Dopaminerjik agonistler arasında önemli bir fark yok (etkinlik yönünden). Antikolinerjikler arasında önemli bir fark yok (etkinlik yönünden).

TUS Soruları Parkinson benzeri etki yapmayan hangisidir? (Eylül 1992) Pribedil Flufenazin Haloperidol Fizostigmin Klorpromazin (Cevap A) Periferde l-dopa’nın dopamine dönüşümü nasıl olur? (Nisan 1988) Hidroksilasyon Dekarboksilasyon Oksidasyon Dehidrojenasyon Alfa-metilasyon (Cevap B) Parkinsonda eksik olan nöromediyatörün beyine geçmesini sağlayan madde aşağıdakilerden hangisidir? (Nisan 1989) Dopamin Levodopa Asetilkolin Adrenalin Noradrenalin L-dopa ile birlikte karbidopa verilmesinin nedeni aşağıdakilerden hangisidir? (Eylül 1990) l-dopa’nın etkisini artırmak için l-dopa’nın yan etkilerini azaltmak için l-dopa’nın etkisinde değişiklik yapmaz l-dopa’nın intoksikasyonunda verilir Periferde l-dopa’nın konversiyonunu önlemek için (Cevap E) Parkinsonda l-dopa ile karbidopa’nın kombine edilmesinin sebebi nedir? (Nisan 1993) İlaç etkisini uzatmak Yan etkilerini azaltmak Absorbsiyonu artırmak Santral etkisini önlemek Santral sinir sistemine l-dopa’nın daha fazla geçmesini sağlamak Benserazid’in inhibe ettiği enzim hangisidir? (Nisan 1992) l-Aromatik amino asit dekarboksilaz Tirozin hidroksilaz Tirozinaz Monoamin oksidaz Dopamin beta hidroksilaz (Cevap A) TUS Soruları

Levodopa’nın parkinsonda etkinliğini azaltan hangisidir? (Eylül 1994) Karbidopa Benserazid Piridoksin Kalsiferol Hiçbiri (Cevap C) Parkinson tedavisinde kullanılan karbidopa için aşağıdakilerden hangisi doğrudur? (Eylül 1995) l-Dopa’nın periferik yıkımını engeller l-Dopa’nın yan etkilerini azaltır l-Dopa’nın etkisinde değişiklik yapmaz l-Dopa intoksikasyonunda verilir l-Dopa’nın etkisini artırmak için (Cevap A) Bromokriptin’in etkisini azaltan ilaç hangisidir? (Eylül 1991) Haloperidol Amitriptilin l-Dopa Diazepam Aşağıdaki ergot türevlerinden hangisi kuvvetli dopaminerjik reseptör agonistidir? (Nisan 1997) Ergometrin Ergokristin Bromokriptin Ergokornin Dihidroergotamin (Cevap C) Parkinson hastalığı tedavisinde kullanılan ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (Nisan 1995) Klorpromazin Reserpin Haloperidol Dopamin Amantadin (Cevap E) Hem parkinson tedavisinde kullanılan, hem de antiviral etkinliği olan ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (Nisan 1997) Karbidopa Benztropin Benserazid Levodopa (Cevap A) TUS Soruları

Levodopa’nın B6 vitamini ile birlikte kullanıldığında antiparkinson etkisinin azalma mekanizması hangisidir? (Nisan 2001) Ekstraserebral metabolizmasını artırması Beyne girişinin azalması İdrarda atılımını artırması Levodopanın GIS emilimini azaltması Beyinde reseptöre bağlanmasını engellemesi (Cevap A) Parkinson hastalığında görülen aşırı siyaloreyi düzeltmede aşağıdaki ilaçlardan hangisi kullanılır? a. Karbidopa b. Benserazid c. Levodopa d. Benztropin e. Bromokriptin   (Cevap D) Nisan 2003 Aşağıdaki vitaminlerden hangisi levodopaminin Parkinson hastalığındaki terapatik etkisini azaltır? A) Pridoksin B) Askorbik asit C) Panktotenik asit D) Niasin E) Folik asit   (Cevap A) 2004 Nisan TUS Soruları