BK Nefropatide Tedavi Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D.

Polyoma Virus Çift sarmal DNA virusu 3 subgrup mevcut –BK –JC –SV40 JC daha çok multifokal lökoensefalopati nedeni olarak dikkati çekse de hem JC hem de BK üriner sistemde tutuluma neden olur SV40 ise maymunlarda dikkati çeken bir virus

Human Polyoma Virus BK virus pretransplant seroprevelansı %80-88 JC için bu oran %50-55 BK ilk dekatta kazanılan daha çok üst solunum yolu infeksiyon bulguları ile dikkati çeker ilk dekattan sonra sıklığı belirgin artmaz, post-transplant sıklığı daha fazla JC yaşla görülme sıklığı artmakta, posttransplant renal tutulum sık değil

Human Polyoma Virus BK ve JC infeksiyon sonrası latent olarak renal epitelium veya üroepitelyuma yerleşerek sessiz kalmaktadır Post-transplant dönemde verici böbrekte latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent infeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi ve %8 oranında transplant alıcılarında BK nefropati gelişimine neden olabilmektedir BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedir

BK Nefropati-Klinik önemi Ramos et al. Clin Transplant 2002

BK Nefropati-Tanı İdrarda Decoy hücresi İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri) Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi) Renal biyopsi

BK Nefropati - Tanı Virüri %30-40 Decoy cell %20-30 Viremi %10-20 Nefropati Greft kaybı

BK Nefropati-Histopatolojik Pattern (Drachenberg) Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafif Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel inflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK-Nefropati)

Renal Histopatoloji Renal tutulum genelde multifokaldir İki core biopsi alınmalı Biopsinin meduller bölge içermesi tanı ihtimalini artırmakta Biopside değişik grade histopatolojik görünümler dikkati çekebilmekte

BK Nefropatisinde Tanı İdrar Sitoloji: aylarda Negatif Pozitif 1 ay içinde tekrar sitoloji + plazma viral DNA Pozitif >10.000Negatif< ay içinde sitoloji ve viral yük kontrol Biopsi Pozitif Negatif Rutin takip Ramos et al. Clin Transp, 2006

BK Nefropati – Risk Faktörleri Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43) Üçlü immünsupresyon Tacrolimus+MMF+Steroid>CsA+MMF+Steroid AZA daha az riskli değil ATG indüksiyon risk değil Rejeksiyon+ATG risk Soğuk iskemi Double J kateter DGF Erkek cins Alıcı yaşı Kadavra donor CMV infelsiyonu HLA mismatch sayısı

Tedavi İmmünsupresyonun azaltılması – Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA) – Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması - Tacrolimus (6-8 ng/ml) - CsA ( mg/ml) - Rapa (6-8 ng/ml) Adjuvan Tedavi -Cidofovir -Leflunomide -Ig tedavisi

BK-Nefropati Tedavi Genellikle tedavi başarısız Tekrarlayan virüri daha sonraki vireminin habercisidir Virüri olmadan viremiye gidiş çok nadir Viremi BK-Nefropati gelişimi yönünden en önemli bulgudur Bu dönemde renal hasar oluşmadan preemptif olarak immünsupresyon azaltımı en etkin tedavi yaklaşımıdır

Erken – Geç Tedavi Yaklaşımı Histolojik GradeBulgularESRD A İntranüklear viral inklüzyon%13 Minimal interstisyel inflamasyon B İntranüklear viral inklüzyon%55 Orta dereced interstisyel inflamasyon Minimal tubular atrofi ve fibrozis C İntranüklear viral inklüzyon Orta ileri tubular atrofi ve fibrozis%100 Bohl DL et al. JASN, 2007

BK-Nefropati Gelişen Olgularda Tedavi tarihleri arasında BK-Nefropati tanısı konulan 67 hasta Ortalama tanı Tx’den ay sonra Tüm olgular 3’lü immünsupresyon altında 52 olguda immünsup. Azaltılmış 15 olguda değiştirilmemiş İmmunsup. azaltılan hastaların 8’inde (%15) akut rejeksiyon gelişmiş 6 olguda (%11) BK biopsi ve kanda kaybolmuş Ramos E et al, JASN, 2002

İmmünsupresyonun azaltıldığı gruptan 52’de 8 ve immünsupresyonun değişmediği 15 olgunun 3’ünde greft kaybı gerçekleşti Ramos E et al, JASN, 2002

Immunsup azaltılması ile %12 akut rejeksiyon

BK Nefropati-Adjuvan Cidofovir Cidofovir daha önce HIV associated progressive multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral ajan İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış Sonuçlar başarılı bulunmuş Viral DNA idrar ve plazmada düşmüş Renal fonksiyonlar stabil kalmış Vats, Shapiro et al, Transplantation 2003

BK-Nefropati – Adjuvan cidofovir

BK Nefropati-Düşük Doz Cidofovir arası 21 BK Nefropatili hastanın 8’inde immünsupresyonun azaltılmasına ek olarak haftalık düşük doz Cidofovir uygulanmış Ocular, nefrotoksik etki gözlenmemiş Probenesid verilen grup ile verilmeyen grup arasında ilaç plazma düzeyi arasında anlamlı farklılık saptanmamış

Cidofovir Cidofovir verilmeyen 13 hastada immunsup. azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştir Cidofovir alan hastaların hiç birisinde idrarda viral DNA kaybolmamış ve viral DNA düzeyinde cidofovir tedavisi ile anlamlı değişiklik olmamıştır Cidofovir kan düzeyi EC 50 ‘un 1/10’ u IC 50 nin 1/20 kadarıdır

Adjuvan Leflunomid Leflunomid 1998’de romatoid artrit tedavisinde onaylanan bir immünsupresan ilaçtır B ve T hücre tirozin kinaz inhibisyonu NF-KB inhibisyonu da bildirilmiştir İn vitro CMV, HSV üzerine inhibitör etki de gösterilmiştir

BK Nefropati-Adjuvan Leflunomid tarihleri arasında 26 BK-Nefropatili hasta çalışmaya alınmış Post-transplant süre ortalama 15 ay Leflunomid tedavisi başlandığında tüm hastalarda MMF kesildi Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra 40 mg/gün Kan düzeyi mikrogr/ml olarak doz ayarlanmış 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş Josephson MA, et al. Transplantation 2006

Leflunomid in vitro BK virusa inhibitör etki göstermektedir

Josephson MA, et al. Transplantation 2006

Leflunomide Belirgin yan etkisi yok Hastalarda BK virus DNA düzeyinde azalma ve kreatinin düzeyinde stabilizasyon sağlanmış Ancak 3 hasta diyalize dönmüş Bu hastaların bazal histolojik grade’leri yüksek Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlı Leflunomide iyi bir adjuvan ajan olabilir

IVIG IVIG BK spesifik Ab içermektedir Ancak alıcı vericilerde de spesifik Ab vardır Sener et al, 8 BK-Nefropatili olguyu IVIG 2g/kg, 2-5 gün tedavi ile izliyor İmmünsupresyon %50 azaltılıyor 15 ay izlemde bir hasta diyalize dönerken diğerleri stabil seyrediyor Wadei et al. IVIG ile greft survi üzerinde olumlu etki saptayamıyor Sener A, Transplantation,2006-Wadei HM, AJT, 2006

Quinolones Gatifloxacine ve ciprofloxacine in vitro ve birkaç klinik çalışmada BK viral yükü azalttığı gösterilmiştir Henüz net bir data yoktur Bu nedenle etkinliği halen ?

Preemptif Yaklaşım-Erken Tedavi

62 hasta post-transplant izleniyor. Gözlemsel çalışma değil. Hastalar aylarda BK için idrar ve plazmada viral yük araştırılıyor Persistan viral yük saptandığında 1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor 2. MMF dozu yarıya düşürülüyor 3. MMF kesiliyor

Virüri %63, viremi %21 Toplam 13 hastada persistan viremi saptandı Bu hastaların tümünde protokolün öngördüğü şekilde immunsupresyon azaltıldı Tüm hastalarda viremi düzeldi Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte idi. Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek immunsupresyon azaltıldı Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini engellemede çok etkindir.

SONUÇ: İnterdisipliner Konsensus

SONUÇ: İnterdisipliner Yaklaşım

Sonuç Her transplant merkezi BK Nefropatisi için bir izlem protokolü oluşturmalı Pre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalı Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı iş birliği sağlanmalı IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz önüne alınmalı