Prof.Dr. Ahmet Dobrucalı GASTROİNTESTİNAL ENDOSKOPİDE KANAMA RİSKİ ENDOSKOPİ ÖNCESİNDE VE SONRASINDA ANTİTROMBOTİK İLAÇLARIN KULLANIMI Prof.Dr. Ahmet Dobrucalı

Gastrointestinal endoskopide kanama riski Antitrombotik tedavi altındaki hastada endoskopik girişim Yüksek tromboemboli riski olan durumlar Endoskopi sonrasında antitrombotik tedavi Kanamalı hastada antitrombotik tedavi nötralizasyonu

Gastrointestinal endoskopide kanama riski Düşük kanama riski (<%1) Endoskopik işlem Kanama riski Diagnostik endoskopi (Biyopsi + / -) %1 Gastroskopi % 0,01-0,13 Çift balon enteroskopi % 0,1 Kolonoskopi % 0-0,02 Biliyer / pankreatik stent yerleştirme (Sfinkterotomisiz) % 0,26 Endosonografi (FNA yapılmadan) - Kapsül endoskopi Entoroskopi yapılan vakaların yarıdan fazlasında terapötik işleme gereksinim duyulur. Kanama alanına tekrar ulaşım zaman alıcı ve güç olabileceğinden enteroskopi yapılacak vakalarda işlem öncesinde mevcut koagülasyon defektinin giderilmesi tavsiye edilir. Alberca PF.Rev Esp Enferm Dig,2010 Kwok A.Am J Gastroenterol 2009

Endoskopik işlemlerde kanama riski Yüksek kanama riski (>%1) Endoskopik işlem Kanama riski Akalazya balon dilatasyonu %1,7 Özofagial stenting %0,5-3,2 PEG %2,5 Endosonografi + FNA %1,3-6 Laser ablasyon / koagülasyon %1,1 Varis skleroterapisi %4-25,4 Varis band ligasyonu %2,4-5,7 Termal ablasyon ve koagülasyon %5 Kwok A.Am J Gastroenterol 2009

Endoskopik işlemlerde kanama riski Yüksek kanama riski (>%1) Endoskopik işlem Kanama riski Polipektomi - Gastrik %7,2 - Duodenum / Ampulla 1-3cm %4,5 >3cm %10,3 - Kolon 0,7-3,3 Endoskopik mukozal rezeksiyon %22 Biliyer sfinkterotomi %2,5-5 Kwok A.Am J Gastroenterol 2009

Polipektomi sonrası geç kanama - Özellikle >2cm ve saplı poliplerde, yaşlı hastalarda ve hemodiyaliz hastalarında kanama riski yüksek. - Koagülasyon defekti olan hastalarda polipektomi sırasındaki kanamanın önlenmesinde adrenalin enjeksiyonu ve/ veya endoloop veya klip uygulaması tavsiye edilmelidir. 0 5. 10. 15. Gün 100 50 % Polipektomi sonrası geç kanama Sieg A.Gastrointest Endosc 2001

Endoskopik girişim için gerekli sınır Endoskopik işlem öncesi koagülasyon testlerinin değerlendirilmesi Test Endoskopik girişim için gerekli sınır Trombosit sayısı; Düşük riskli işlemlerde Yüksek riski işlemlerde > 20.000 > 50.000 Protrombin aktivitesi; Hepatopati ve oral antikoagülan kullanımı (+++) Heparin sodyum (+) >%50, INR < 1,5 APTT; Heparin sodium kullanımı (+++) Oral antikoagülan kullanımı (+) Normal değer

Koroner kalp hastalığı Antirombotik tedavi altında olan hastada risk belirleme Antikoagülasyon Diagnostik endoskopi Atrial fibrilasyon Prostetik kapak Koroner kalp hastalığı Derin ven trombozu Pulmoner emboli Endoskopi gereksinimi; Acil ? Elektif ? Endoskopik işlemde beklenen kanama riski nedir ? Kanama antitrombotik ajana mı bağlı ? Bu hastada antitrombotik tedavi altında yapılan endoskopik girişimde kanama riski nedir? Antitrombotik tedavi kesildiğinde tromboemboli riski nedir ? Endoskopi sonrasında antitrombotik tedaviye nezaman başlanmalı ? Tromboemboli Kanama Terapötik endoskopi

Yüksek tromboemboli riski ile birlikte olan durumlar Atrial fibrilasyon - Daha önce inme / geçici iskemik atak hikayesi - CHAD2 > 3 - Valvüler kalp hastalığı Prostetik valf Prostetik kapaklı hastada antiagregan / antikoagülan tedavinin 3 ay dan önce kesilmesi Mekanik mitral kapak - Daha önce tromboemboli geçirmiş mekanik kapak Koroner kalp hastalığı ve stent 4 - 6 haftadan daha kısa süre önce akut koroner iskemi Antiagregan tedavinin, Drug-eluting stentlli hastalarda <1 yıl dan Saf metal stentli hastalarda <1 ay dan önce kesilmesi Derin ven trombozu / Pulmoner emboli - Antikoagülan tedavinin 3 ay dan önce kesilmesi - Tekrarlayan DVT / PE Şiddetli hiperkoagülabilite (Malignite, PNH, myeloproliferatif hastalıklar vb.) Atrial fibrilasyon Prostetik kapak Koroner kalp hastalığı Derin ven trombozu / Pulmoner emboli

AF da tromboemboli riskinin belirlenmesinde CHADS2 skorlaması Klinik parametre Puan Konjestif kalp yetersizliği 1 Hipertansiyon Yaş (>75) Diabetes mellitus Daha önce iskemik atak öyküsü 2 CHADS2; C: Congestive Heart Failure H: Hypertension A: Age D: Diabetes mellitus S: History of stroke or transient ischemik attack

CHADS2 skoruna göre tromboemboli riski CHADS2 Antitrombotik tedavi almayan hastada atak sıklığı ( /100 hasta) %95 CI 1.9 1,2-3,0 1 2,8 2,0-3,8 2 4,5 3,1-5,1 3 5,9 4,6-7,3 4 8,5 6,3-11,1 5 12,5 8,2-17,5 6 18,2 10,5-27,4

Antikoagülan tedavi alan hastalarda endoskopik girişimde kanama riski Warfarin ‘Vitamin K epoksit redüktaz’ enzimi inhibisyonuyla koagülasyon faktörlerinin (II,VII,IX) karboksilasyonu için gerekli olan indirgenmiş K vitamini düzeyini azaltarak antikoagülan etki gösterir. Büyük bir kısmı böbreklerle atılır. Yarılanma ömrü 40 saat civarındadır. Optimal terapötik etki 5-7. günde başlar. Etkisi PTA / INR ile takip edilir. Warfarin kullanımı polipektomiye bağlı kanamada bağımsız risk faktörüdür ( OR:13,37) - Warfarin + kanama olan gurupta INR; 1,41 (1,09-1,86) - Warfarin + kanama olmayan gurupta INR; 1,38 (1,08-1,84) Warfarin alan ve <1cm polipi olan hastalarda polip köküne adrenalin enjeksiyonu ve klip / endoloop kullanılmasıyla polipektomi yapılabilleceğini bildiren yayınlar mevcuttur (?) . Hui AJ.Gastrointest Endosc 2004, Kim HS.Am J Gastroenterol 2006,Shawney MS.Endoscopy 2008, Friedland S. Gastrointest Endosc 2006.*

Warfarin kullanan hastalarda ASGE kılavuzu; LMWH (Low Molecular Weigt Heparin) Heparinin depolimerizasyonu veya fraksiyonizasyonu ile elde edilen kısa zincirli polisakkaritlerdir; Enoxaparine, Dalteparin, Ardeparin, Nadroparin, Reviparin, Tinzaparin Faktör Xa yı inhibe ederek etki gösterir. Trombin üzerindeki etkisi heparine göre daha düşüktür. Büyük bir kısmı böbrekle atılır. Yarılanma ömrü uzun olduğundan günde 1 veya 2 kez cilt altına verilir. Aktivite takibi gerekmez, gerektiğinde anti-Xa düzeyi ölçülebilir. Endoskopik işlem riski Yüksek trombotik risk Düşük trombotik risk Yüksek İşlemden 3-5 gün önce warfarini kes Antikoagülan tedaviyi LMWH ile sürdür (Bridging therapy) İşlemden 3-5 gün önce warfarini kes Düşük Warfarin dozunu değiştirmeye gerek yok. INR terapötik seviye üzerindeyse işlemi ertele Endoskopi -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 /Günler Warfarini kes LMWH X Test INR >1,5 ise K vit ver Eisen GM.Gastrointestinal Endosc 2002* Zuckerman MJ. Gastrointest Endosc 2005, Covacs MJ, Circulation 2004, Doketis JD. Ae-rch Intern Med 2004

Warfarin kullanmakta olan ve kolonoskopi planlanan hastaya yaklaşım Düşük tromboembolik riski olan hastalarda (valvüler patoloji bulunmayan atrial fibrilasyon vb.) veya polipektomi olasılığı yüksek (>%60) olan hastalarda warfarin 5 gün önceden kesilmelidir. Tarama amacıyla 50 yaş civarında yapılan kolonoskopide, polip bulunma olasılığı %25 civarında olduğundan warfarine doz azaltılarak devam edilmesi tavsiye edilebilir (INR<1,5). Polipektomi olasılığı belirgin ölçüde düşük (< %1) olduğunda warfarin dozunun değiştirilmesi gerekmez.

Antiagregan kullanan hastalarda endoskopik girişimlerde kanama riski Aspirin (ASA) ve NSAEİ Trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini irreversibl olarak inhibe ederek trombosit agregasyonunu engeller. Trombosit ömrü tamamlanıncaya kadar etkisi sürer (7-10gün) . Antiagregan etki İlacın kesilmesinden 5-7 gün sonra ortadan kalkar. ASA veya NSAEİ kullanımı polipektomi sonrası kanama riskinde anlamlı bir artış oluşturmaz *; n=20.636, kanama sıklığı %40 (ASA veya NSAEİ) vs. %33 (Kontrol) (OR: 1,41 %95CI) ASA sfinkterotomi sonrası kanamayı artırır (%9,7 vs. %3,9) ?** Yousfi M. Am J Gastroenterol 2004)*. Hui CK.Aliment Pharmacol Ther 2002**, Hussain N.Aliment Pharmacol Ther 2007***

ASA (+) ASA (-) p Erken kanama %9,7 %3,9 <0,001 Geç kanama %6,5 %2,7 0,04 Antiagregan tedavi alan hastalarda sfinkterotomi - Acil gereksinim sözkonusu değilse ERCP antiagregan ajan kesildikten en az 5-7 gün sonraya ertelenmelidir. Acil ERCP ve koledok drenajı gereksinimi olan vakalarda sfinkterotomi yerine balon sfinkteroplasti ve/veya sfinkterotomisiz geçici stentle yetinilmelidir. Kolanjitli, koagülopatili ve hemodiyalize giren hastalarda kanama riski yüksektir. Nelson DB.J Clin Gastroenterol 1994 Hui CK. Aliment Pharmacol Ther,2002

Antiagregan kullanan hastalarda endoskopik girişimlerde kanama riski Thienopyridine türevleri Clopidogrel, Prasugrel ve Ticlopidine, adenozin difosfat reseptörlerini bloke ederek trombosit agregasyonunu irreversibl olarak inhibe eder. Clopidogrel 300-600mg lık yükleme dozunda verildikten sonra 75mg/gün idame dozuna geçilir. Etkisi 48 sat sonra ortaya çıkmaya başlar ve optimal etki 7. günde oluşur. İlaç kesildikten sonra etkisi 7-10 gün kadar sürer. (Prasugrel daha etkili ancak clopidogrele göre major kanama riski %32 oranında yüksek ) ASA in aksine gastrointestinal mukozada hasar oluşturmaz. Clopidogrel tek başına kullanıldığında Gİ kanama riski ASA den düşüktür (%2,0 vs. %2,7). Clopidogrel +ASA kombinasyonu kanama riskini artırır; - GİS kanama sıklığı: %0,6 (Clopidogrel) vs %1,4 (Clopidogrel + ASA) - Major kanama sıkılığı: %0,29 (Clopidogrel) vs %1,12 (Clopidogrel + ASA) Omeprazol, clopidogrelin aktif metabolitlerinin oluşmasında rol oynayan CYP2C19 enzimini baskıladığından antiagregan etkiyi azaltır. Pantoprazol ve esomeprazol de bu etkileşim görülmez. Wiviott sD.N Eng J Med 2007, Fork FT.Scand J Gastroenterol 2000, CAPRIE. Lancet 1996, Diener HC. Lancet 2004.

Antiagregan ilaç kullanan hastalarda ASGE kılavuzu; Kanama riskini belirle Düşük kanama riski (< %1) Yüksek kanama riski (> %1) Antiagregan tedaviyi kesmeye gerek yok Tromboemboli riskini belirle Düşük risk Yüksek risk Tedaviyi bireyselleştir. Endoskopi öncesi ve sonrasında aspirin yerine clopidogrel verilebilir veya LMWH e geçilebilir. Antiagregan tedaviyi kes

Antiagregan ajanlarda ve NSAEİ larda etki süresi ajanlarda ilaç kesimi sonrasında etkinlik süresi 10 gün Ticlopidine (Ticlid) 7 gün Clopidogrel (Plavix vb.) Acetylsalisilic acid (Coraspin vb.) 1 gün Dipyridamole Tirofiban NSAEİ larda antiagregan aktivite Belirgin (7 gün) Aspirin, piroxicam, tenoxicam, indomethacin, ketorolak, flurbiprofen Hafif (12 saat) Meloxicam, sulindac, nabumetone, diflunisal, paracetamol, dipyrone Yok Selektif COX2 inhibitörleri

Endoskopik işlem öncesinde antitrombotik ajanların kesilme süreleri İlaç İlacı kesme zamanı Tavsiye güvenilirliği Öneri Warfarin 3-5 gün 1B İşlem öncesinde INR kontrolü yap K vitamini gerekebilir LMWH e geçilebilir Heparin 4-6 saat 1C LMWH İşlemden 12-24 saat önce Son enjeksiyon; Günde 1 doz alan hastada yarım doz uygulanır Günde 2 doz olan hastada akşam dozu yapılmaz Doz azaltımı (%50) ASA / NSAEİ İşlemden 7-10 gün önce 2C Clopidogrel Doketis JD.Ae-rch Intern Med 2004, Eisen GM, Gastrointestinal Endıosc 2002, Zuckerman MJ.Gastrointest Endosc, 2005

Endoskopi sonrasında antitrombotik tedaviye tekrar başlanması İlaç İlaca başlama zamanı Tavsiye güvenilirliği Öneri !! Warfarin İşlem gecesi 1C Sfinkterotomi, mide ve duodenum polipleri ve geniş kolon poliplerinin alınması ve EMR da 72 saat sonra Heparin İşlemden 2-6 saat sonra ? LMWH İşlemden 24 saat sonra Yüksek riskli işlemlerde 48-72 saat sonra ve düşük dozda ASA / NSAEİ İşlemden sonraki gün 2C Yüksek riskli işlemlerde 24-48 saat sonra Clopidogrel Kwok A.Am J Gastroenterol 2009

Antiagregan tedavi alan hastada endoskopik patoloji Ertelenemeyen GİS patolojisi Ertelenebilir GİS patolojisi Antiagregan tedavi altında endoskopi yap Antiagregan ajan kesilinceye kadar endoskopiyi ertele Antiagregan tedavi endikasyonu Koroner stent Primer prevansiyon Sekonder prevansiyon LMWH e geçilebilir No drug-eluting Drug-eluting Antiagregan ajanı kes ve endoskopiyi yap, işlemden 2 hafta sonra tedaviye tekrar başla Antiagregan ajanı kes ve endoskopiyi yap, işlemden 1 hafta sonra tedaviye tekrar başla Endoskopiyi antiagregan ajan kesilinceye kadar 1-3 ay ertele Endoskopiyi antiagregan ajan kesilinceye kadar 12-18 ay ertele Antiagregan ajan kesildikten sonra endoskopi Alberca FP.Rev Esp Enferm Dig 2010

Antikoagülan tedavi alan hastada endoskopik patoloji Yüksek kanama riskli endoskopik girişim Düşük kanama riskli endoskopik girişim Ertelenemeyen GİS patoloji Ertelenebilir GİS patoloji Endoskopiyi yap INR <1,4 K vitamini TDP vb. Düşük trombotik risk Yüksek trombotik risk Antikoagülan tedaviyi 5 gün kes Antikoagülan tedaviyi 5 gün kes LMWH e geç Endoskopiyi yap INR < 1,4 INR > 1,4 Endoskopiyi yap Endoskopiyi yap Endoskopiyi ertele Alberca FP.Rev Esp Enferm Dig 2010

Yeni oral antikoagülanlar İlaç Etki mekanizması t ½ (saat) Günlük doz Atılım yolu Test Dabigatran Bağlı ve serbest trombini n direkt inhibisyonu 14 - 17 2 x 110mg 2 x 150mg Prodrug dabigatran etexilate karaciğerde aktif madde olan dabigatrana dönüştürülür. CyP450 ile etkileşmez. İlaç böbrek yoluyla atılır - APTT - TT Ecarin time Rivaroxaban Faktör Xa nın direkt inhibisyonu 4 - 9 1 x 20mg Karaciğer ve böbrek - PT - Modifiye anti-Xa assay Apixaban Vaktör X un direkt inhibisyonu 10- 14 2 x 2,5mg 2 x 5mg Böbrek ve karaciğer - PT ? Antidot: Yok Woodhouse C.Frontline Gastroenterology 2013;4:213

Endoskopik girişim öncesinde Dabigatran ve Rivaroxaban ın kesilme önerileri Düşük kanama riskli endoskopik girişim Yüksek kanama riskli endoskopik girişim eGFR >50 eGFR >30 <50 eGFR <30 * eGFR >50 eGFR >30 <50 eGFR <30 * İşlemden 24 saat önce ilacı kes İşlemden 48 saat önce ilacı kes İşlemden 72 saat önce ilacı kes İşlemden 24 – 48 saat önce ilacı kes İşlemden 4 gün önce ilacı kes İşlemden 5 gün önce ilacı kes Endoskopi Endoskopi Endoskopi Endoskopi ** Endoskopi ** Endoskopi ** İşlemden 6-8 saat sonra tedaviye başla Dabigatranda ilk gün tek dozla Rivaroxaban rutin dozla İşlemden 48 saat sonra tedaviye *** normal dozla başla * İşlem sonrasında tedaviye başlama, alternatif antikoagülen tedavileri düşün ** Kanama konusunda teredddüt varlığında işlem öncesinde hemostaz parametrelerini kontrol et *** Yüksek tromboz riski olan hastalarda LMW heparinle bridging düşün Woodhouse C.Frontline Gastroenterology 2013;4:213

Dabigatran ve Rivaroxaban kullanan hastada kanama İlacı kes Son doz 2 ssat içinde alınmışsa aktif kömür düşün, bir hematologla konsülte et Vital bulguları ve Htc / Hb izle Acil terapötik endoskopi planla Stabil Unstabil İzle Kristaloid + / - Kolloid Eritrosit süsp. Tranexamic acid Endoskopik hemostaz Protrombin faktör konsantresi (PCC) / Faktör VIIa, dabigatran için hemodiyaliz)

Antikoagülan tedavi altında GİS kanaması olan hastada nötralizasyon İlaç Antidot Warfarin K vitamini, TDP, protorombin kompleks konsantreleri, aktive FVII Aspirin / NSAEİ Trombosit infüzyonu, DDAVP Clopidogrel Heparin / LMVH Protamin sülfat Dabigatran / Rivaroxaban Tranexamic acid ?, PCC ? Glycoprotein IIa/IIIb (DDAVP; Desmopresin, LMWH; Low molecular weight heparin, NSAEİ; Nonsteroidal anti inflamatuvar ilaç)

Kanama varlığında koagülasyon defektinin düzeltilmesi (1) Test Tedavi K vitamini (Phytomenadione): 10mg (1 amp.) 100ml %0,9 NaCl ve %5 Dextrose içinde sulandırılarak 10ml/10 dk hızında (1mg/10 dk) iv. verilir. Kalan 90ml solüsyon 30 dk da iv. perfüze edilir. İlacın etkisi 8 saat sonra ortaya çıkmaya başlar. Anaflaktik reaksiyonlar oluşturabilir. Uzamış INR Taze Donmuş Plazma (TDP): 10- 30ml/kg dozunda 6 saatte verilir. Faktör yarılanma ömrü 5-8 saat olduğundan bu süre sonrasında yarı dozda tekrarlanabilir. Tam kan gibi enfeksiyon ve transfüzyon reaksiyonları görülebilir. Kan gurubu uyumu aranmalıdır. Faktör IX ile kombine edilmiş protrombin kompleks konsantresi: (Prothromplex Immuno TIM 4600) (F II,VII,IX) 500ml plazmaya eşdeğer faktör içerir. Doz= (Gereken PTA – Mevcut PTA) x Kg x 0,6 Aktive rekombinan faktör VII: 80micg/kg yavaş iv. verilir, (2ml ampul = 1,2mg). Etkisi 10-30dk içinde başlar. Etki süresi 12 saate kadar uzayabilir, protrombin kompleksi ile kombine edilmemelidir. Trombosit fonksiyonunda da bir miktar düzelme sağlayabilir.

Kanama varlığında koagülasyon defektinin düzeltilmesi (2) Test Tedavi Trombositopeni Bir ünite trombosit süspansiyonu trombosit sayısını 5000-10.000/mm3 artırır. Trombosit süspansiyonu 1U/10kg dozunda verilmelidir. Refrakter vakalarda aktive rekombinant faktör VII (rFVIIa) önerilir. (Nonoseven, 90-150micg/kg / 2 saatte bir iv.). Uzamış APTT Heparin sodyum kullanan hastalarda ilacın kesilmesinden 4-6 saat sonra normal değerine döner. Acil durumlarda protamin sülfat (PS) 1mg /100 Ü heparine karşılık gelecek şekilde, 100ml 0,9% NaCl içinde sulandırılarak yavaş iv. verilir. Antikoagülan etki yaratabileceğinden 100mg (2 ampul) dan fazlası verilmemelidir. Histamin deşarjı nedeniyle hipotansiyon, bronkospazm ve anaflaktoid reaksiyonlar yol açabilir. PS LMWH i kısmen nötralize eder.