Dr. Zeynep Nagehan Yürük Yıldırım AKUT POSTENFEKSİYÖZ GLOMERÜLONEFRİT Dr. Zeynep Nagehan Yürük Yıldırım

SUNUM PLANIM 1) VAKA ÖRNEKLERİ 2) TANIM VE EPİDEMİYOLOJİ 3) PATOGENEZ 4) KLİNİK 5) PATOFİZYOLOJİ VE SEROLOJİK BULGULAR 6) ÇOCUK NEFROLOJİ- NE ZAMAN? 7) PATOLOJİ 8) TANI- AYIRICI TANI 9) TEDAVİ 10) PROGNOZ

Bakteriyal enfeksiyonlar Poststreptokokal glomerülonefrit Stafilokok Akut postenfeksiyöz glomerulonefrit çeşitli enfeksiyöz ajanlar sonucu gelişen çok geniş bir glomerulonefrit grubunu kapsamaktadır. Bakteriyal enfeksiyonlar Poststreptokokal glomerülonefrit Stafilokok Pneumokok Yersinia Mikoplazma pneumoniae Viral enfeksiyonlar İnfluenza virus Adenovirus Coxsackie virus Sitomegalovirus Epstein-Barr virus Varisella virus Kabakulak Kızamık Parvovirus B19

APSGN 9 yaş, E hasta İdrar renginde koyulaşma, İdrar çıkışında azalma, İdrar makroskopik hematürik, sedimentte bol eritrosit Protein 1+ ASO yüksek C3 düşük C4 normal Üre 55 Kreatinin 0.7 9 yaş, E hasta İdrar renginde koyulaşma, İdrar çıkışında azalma, Göz kapaklarında şişlik şikayeti ile başvurdu. 10 gün önce tonsillit öyküsü Fizik muayenesinde Göz kapaklarında ödem TA:150/95 mm/Hg Dışında özellik yok. APSGN

APSGN Renal biyopsi 13 yaş, E hasta İdrar renginde koyulaşma, İdrar makroskopik hematürik, sedimentte bol eritrosit Protein 4+ 24 saatlik idrar proteini 3.5 gr/g Hiperlipidemi Hiperkolesterolemi Albumin 2 ASO yüksek C3 normal, C4 normal Üre 85 Kreatinin 1.7 13 yaş, E hasta İdrar renginde koyulaşma, Göz kapaklarında ve bacaklarda şişlik şikayeti ile başvurdu 10 gün önce ÜSYE Fizik muayenesinde Göz kapaklarında ve pretibial ++ ödem TA:145/85 mm/Hg Dışında özellik yok. Renal biyopsi APSGN

APSGN 8y,E 1 haftadır karın ağrısı, bulantı, kusma, 3 gündür gözlerde şişlik, idrar çıkışında azalma Başvurusundan 1 gün önce nefes almada zorluk TİT eritrosit +++, sedimentte bol eritrosit, 24 saat idrar volümü 170cc, 200 mg/g Üre:119 kreatinin:1.39 K:5 C3 düşük C4 normal ASO yüksek EKO EF%55 konjestif kalp yetersizliği, ANA(-),anti-DNA(-) Nefes almada zorluk şikayeti ile başvurduğu hastanede plevral efüzyon→ torasentez Solunum sıkıntısında artma→ entübasyon ,yoğun bakıma gönderiliyor. Hemodiyafiltrasyon, diüretik 3 gün sonrasında idrar çıkışında artış Genel durum kötü, entübe, Ödem , yaygın KTA:160/dk, S3 duyuluyor Solunum seslerinde ince raller, Juguler venöz dolgunluk Hepatomegali APSGN

Akut glomerülonefrit bir patolojik süreci tanımlar ve klinik olarak akut nefritik sendrom, nefrotik sendrom ve RPGN şeklinde görülebilir. Poststreptokokal glomerülonefrit, akut glomerülonefrit, akut nefritik sendrom birbiri yerine yanlış olarak kullanılan terimlerdir

Allergy. Arch Intern Med 1911 ,7:259–288, 382–436, APSGN Koyu idrar ve idrar çıkışında azalma bundan 6 yüzyıl önce kızıldan sonra görüldüğü bilinen korkutucu bir tablo olarak tanımlanmıştır. İlk kez 1886’da Bright tarafından tanımlanmıştır. Von Pirquet antijen-antikor ilişkili olduğunu göstermiş Allergy. Arch Intern Med 1911 ,7:259–288, 382–436, Takip eden çalışmalar patogenezisinde antijen antikor komplekslerinin nefritojenik potensiyellerini tanımlamış ve immun kompleks hastalıkları için yeni bir çığır açmıştır.

APSGN-EPİDEMİYOLOJİ Kalabalık toplumlar Hijyenik olmayan ortamlar Medikal hizmetlere kolay ulaşılamaması Sporadik vakalar veya Salgınlar Epidemi dönemlerinde Boğaz enfeksiyonu sonrası %5

APSGN-EPİDEMİYOLOJİ Epidemiyoloji son zamanlarda tüm dünyada değişkenlik göstermiş ve görülme sıklığı azalmıştır. İnsidansının azalmasında; Streptokokal enfeksiyonların kolay ve erken tedavisi Yaygın olarak suların florlanması S.Pyogenes virülansının azalması gibi çeşitli faktörler etkili olabileceği düşünülmektedir

APSGN-PATOGENEZİS İmmunkompleks hastalığı STREPTOKOKAL ANTİJENLER VE İMMUN REAKTİVİTE: İmmunkompleks hastalığı Nefritojenik antijenlerin tespiti önemli ölçüde geniş bir çalışma alanıdır. İlk olarak Grup A streptokokların M proteini nefritojenik olarak tanımlanmış M 47, 49, 55 tipleri → pyodermi M 1, 2, 4, 12 tipleri → üst solunum yolu enfeksiyonu Grup C streptokoklarında glomerülonefrite yol açtığı tespit edilmiş

STREPTOKOKAL ANTİJENLER VE İMMUN REAKTİVİTE: M proteinlerin tespiti zor Çalişmalar 2 streptokokal antijen üzerine odaklanmıştır. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH)ile tanınan nephritis associated plasmin receptor (NAPlr), ve streptococcal pyrogenic exotoxin (erythrotoxin) B (SPEB) ve onun zimojen prekürsörü (zSPEB). Çalışmalar SPEB/ zSPEB antikor yanıtı sıklığının potansiyel nefritojenik enfeksiyonu tespit etmede en iyi antikor yanıtı olduğunu göstermiştir. Kidney Int 1998;54:509–517.

APSGN-KLİNİK En sık 4-14 yaşları arasında görülür M/F:2/1 Öncesindeki enfeksiyonlar sıklıkla boğaz enfeksiyonu veya cilt enfeksiyonu olmakla birlikte lokal herhangi bir streptokok enfeksiyonu aynı tabloya yol açabilir. Latent periyot, ÜSYE sonrası 7-15 gün Cilt enfeksiyonu sonrası 3-5 hafta Latent periyot döneminde asemptomatik hematüri görülebilir APSGN Subklinik Akut nefritik sendrom Nefrotik sendrom Hızlı ilerleyen glomerülonefrit(RPGN) tablosunda görülebilir

APSGN-KLİNİK Subklinik hastalık ; Asemptomatik hastalarda, Serum kompleman azalması, Mikroskopik hematüri, Normal veya yüksek tansiyon ile karakterizedir Epidemi dönemlerinde klinik olarak aşikar hastalıktan 1.5 kat fazla görülür Prospektif olarak indeks vakanın ev içi aile bireylerinde yapılan çalışmalarda epidemi olmayan durumlarda asemptomatik hastaların semptomatiklere göre 3-4 kat daha fazla olduğu görülmüştür. Lancet 1981;1:401–403.

APSGN-KLİNİK ASPGN nin en sık görülen klinik formu akut nefritik sendromdur (hematüri, ödem, hipertansiyon ve orta düzeyde proteinüri). HEMATÜRİ Glomerüler hematüri en sık görülen bulgu Makroskopik hematüri hastaların 1/3 ünde görülür. İdrarda eritrosit saptanmaması → beklemiş idrar Makroskopik hematüri kısa sürede kaybolurken mikroskopik hematüri 1 yıl devam edebilir. ÖDEM Erişkinlerde %70 Çocuklarda %90 Küçük çocuklar anazarka tarzı ödeme daha yatkın Asit: nefrotik sendrom tablosu dışında pek görülmez 5-10 günde kaybolur HİPERTANSİYON %60-80 hastada görülür ve bu hastaların yarısı antihipertansif tedavi gerektirir 5-10 günde kaybolur.

APSGN-KLİNİK OLİGÜRİ Hastaların %50 den azında şikayet sebebidir PROTEİNÜRİ Masif proteinüri %2-4 Persiste etmesi kronik renal hastalık için risk faktörü AZOTEMİ Hastaların %25-30 unda görülür Diyaliz gerekliliği nadir Hızlı ilerleyen azotemi %0.5 ten az ve görüldüğünde kresentrik glomerülonefrit ile ilişkili

AKUT NEFRİTİK SENDROM PATOFİZYOLOJİ Glomerüllerdeki inflamatuar reaksiyon → GFR azalması Renal kan akımı normal Filtrasyon fraksiyonu azalmış Sıvı retansiyonunda GFR azalması primer rol alır EK FAKTÖRLER? GFR nin azaldığı her durumda sıvı retansyonu görülmezken GFR nin minimal azaldığı durumlarda sıvı retansiyonu ağır olabilir. Endotelyal ve mesengial faktörler Epitelyal sodyum kanalları ve intertisyel inflamatuar hücrelerin overekspresyonu →intrarenal anjiotensin aktivitesini ↑

APSGN-SEROLOJİK BULGULAR %90 ından fazlasında kompleman azalması Kompleman aktivasyonu sıklıkla alternatif yoldan olur Düşük C3, normal C1, C4 Kompleman seviyeleri 1 ay içinde normalleşir IgG ve IgM % 80-90 oranında yükselmiş ASO yüksek, (ÜSYE sonrası) Anti DNAse B yüksek, (piyodermi sonrası) Anti- SPEB/ zSPEB Kültür pozitifliği %25-30 Kriyoglobulinler 2/3 hastada artmıştır IgG-AntiIgG romatoid faktör titrelerinde artış

APSGN- NE ZAMAN ÇOCUK NEFROLOJİ? Başka sistemik bulgusu ve büyüme geriliği olmayan, öncesinde streptokoksik enfeksiyon öyküsü olan, 4-14 yaş arası çocuklarda, akut nefritik sendrom tablosunun görülmesi Ve laboratuarında hematüri C3 düşüklüğü, Streptokokal antikor yüksekliği ile Çocuk Hekimleri tarafından kolay tanınabilen bir glomerülonefrittir.

APSGN- NE ZAMAN ÇOCUK NEFROLOJİ? Öykü Yaş <2 ve >14 Böbrek hastalığı öyküsü Büyüme geriliği Ailede glomerülonefrit varlığı Sistemik bulgular Önceden geçirilmiş enfeksiyonun olmaması Böbrek ilişkili bulguların enfeksiyonla eş zamanlı olması Laboratuar Geçirilmiş streptokok enfeksiyon serolojisinin olmaması C3 düşüklüğünün olmaması Düşük C4, ANCA+, ANA+, antidsDNA+, AntiGBM+

Ağır böbrek yetersizliğinin nadir görüldüğü bir glomerülonefrit APSGN- NE ZAMAN ÇOCUK NEFROLOJİ? Erken klinik seyirde, Nefrotik sendrom RPGN ve Ağır böbrek yetersizliğinin nadir görüldüğü bir glomerülonefrit

APSGN- NE ZAMAN ÇOCUK NEFROLOJİ? Erken klinik seyir Anüri Nefrotik sendrom Üremi (Serum Cre düzeyinde ilerleyici yükselme (GFR<%50)

APSGN- NE ZAMAN ÇOCUK NEFROLOJİ? İzlemde, Makroskopik hematüri, Azotemi ve Hipertansiyon 5-10 günde düzelir. Serum kompleman seviyesi 1 ayda, Mikroskopik hematüri 1 yılda düzelir.

APSGN- NE ZAMAN ÇOCUK NEFROLOJİ? İyileşmenin gecikmesi 2 haftadan uzun süren oligüri/azotemi Makroskopik hematürinin 3-4 haftadan uzun sürmesi 2-3 aydan uzun süren hipokomplementemi Geç dönemde 6 aydan uzun süren orta düzey proteinüri 12 aydan uzun süren mikroskopik hematüri

APSGN-PATOLOJİ Endokapiller proliferatif glomerülonefrit IF: C3, IgG ve IgM ve daha nadiren anti-IgG immundepozitleri Yıldızlı gökyüzü manzarası Çelenk formu EM: Deve hörgücü (humps)

Tüm glomerüllerde benzer proliferatif değişiklikler

Yıldızlı gökyüzü manzarası

Çelenk formu

GBM’nın subepitelyal yüzünde “hörgüç” olarak isimlendirilen birikimler

APSGN-TANI Glomerülonefrit tanısı acil değerlendirme ve etiyolojik ayırımı gerektirir Geçirilmiş ÜSYE veya cilt enfeksiyonu streptokokal etiyolojiyi destekler Pozitif kültür %25 4-14 yaş arasında İdrar renginde koyulaşma İdrar çıkışında azalma Yüz ve bacaklarda şişlik şikayeti olan çocuklarda Ek sistemik hastalık bulguları olmaması Geçirilmiş streptokok enf kanıtı, yüksek antistreptokok antikorlar ASO Anti-DNAse B Anti- NAPIr Anti- SPEBz- SPEB Streptozym testi (DNAse B, Streptolysin O, hyaluronidase ve streptokinase antijenleri) %80 (+)

APSGN-TANI-AYIRICI TANI Akut nefritik sendrom tanımlandığında ilk diagnostik yaklaşım hastalığın sistemik bir hastalıktan mı yoksa primer renal hastalık mı olduğunu saptama yönünde olmalıdır. KOMPLEMAN ÖLÇÜMÜ Düşük kompleman; APSGN, Lupus nefriti, Şant nefriti, Endokardit, Kriyoglobulinemi, Hipokomplementemik mesengioproliferatif glomerülonefrit Normal kompleman; IgA nefropati, Mesengioproliferatif GN Hemolitik üremik sendrom, Henoch-Schonlein nefriti, Vaskülit Antiglomerüler bazal membran hastalığı

APSGN TANISI SIRASINDA ANTİBİYOTİK? APSGN- TEDAVİ APSGN TANISI SIRASINDA ANTİBİYOTİK? APSGN tanısı konulduğunda taşıyıcının penisilin veya alerjik bireylerde eritromisin ile tedavi edilmesi gerekmektedir. Eğer enfeksiyon tanı sırasında mevcutsa yine tedavi etmeyi gerektirir. Yapılmış çalışmalarda antibiyotik tedavisinin APSGN hastalarında klinik tabloyu hafiflettiğini göstermiştir. Wiad Lek 2001;54:56–63.

APSGN TANISI SIRASINDA ANTİBİYOTİK Benzatin penisilin IM tek doz Oral penisilin Allerjik bireylerde eritromisin 7-10 gün

AKUT NEFRİTİK SENDROMUN TEDAVİSİ Subklinik hastalığı olan hastaları ayaktan izlenebilir fakat akut nefritik sendrom tablosu gösterenler yatırılarak izlenmelidir. Yatak istirahati ve aktivite kısıtlaması özellikle erken dönemde, özellikle pulmoner ödem varlığında önerilir, fakat uzun süreli yatak istirahatinin kanıtlanmış faydası yoktur. Su ve sodyum kısıtlaması akut nefritik sendrom tedavisinin köşetaşıdır. Tuz alımı 1g/g den az olmalı, protein alımı 1/g/kg/g ile sınırlanmalıdır. Belirgin azotemi durumunda kalori karbonhidrat ve yağlardan sağlanmalıdır. Diyet hastanın klinik ve biyokimyasal durumuna göre kişiselleştirilmelidir. Diürez yakın izlenmeli Tartı günlük bakılmalı TA izleminde dikkatli olunmalıdır.

AKUT NEFRİTİK SENDROMUN TEDAVİSİ DİÜRETİK TEDAVİ Belirgin ödem, Hipertansiyon ve Dolaşım konjesyonu Loop diüretik (furosemid) 1-5 mg/kg/g Dolaşım ekspansyonu azaltarak Ödem rezolüsyonu ve Hipertansiyonda düzelme sağlar Diüretik tedavi nadiren 48 saatten fazla kullanım gerektirir. Ciddi azotemi gösteren hastalarda furosemid ototoksisitesine dikkat.

AKUT NEFRİTİK SENDROMUN TEDAVİSİ ANTİHİPERTANSİF TEDAVİ Şidetli hipertansiyonu olan hastalarda spesifik antihipertansif tedavi gerekebilir Labetalol 0.5-1.0 mg/kg/h IV. Diazoxide 2-3 mg/kg IV 30 dk da yavaş infüzyon Nitroprusside 0.5-2 mcg/kg/min Hipertansif acil, Hipertansif ensefalopati Hipertansif ensefalopatisi olmayan hastalarda kısa etkili olan nifedipin 0.25- 0.5 mg/kg oral veya sublingual uygulanabilir ACE inhibitörleri (kaptopril) ve tip1 reseptör blokerleri tansiyonu kontrol etmede etkindirler fakat hiperkalemiyi kötüleştirebilirler

AKUT NEFRİTİK SENDROMUN TEDAVİSİ Pulmoner ödem nadir görülür, oksijen tedavisi ve loop diüretikleri ile tedavi edilmelidir. Dijitaller endike değildir çünkü inefektiftir ve toksikasyon riski gösterir. Hiperkalemi, üremi ve ağır dolaşım konjesyonu için çocuklarda bazen hemodiyaliz ve periton diyalizi gerekebilir.

İMMUNSUPRESİF TEDAVİ? Hızlı ilerleyen azotemi kresentrik glomerulonefritle ilişkilidir Kresentrik PSGN te immunsupresif tedavinin kanıtlanmış etkisi yoktur. Kresentler % 30 un üzerinde ise pulse metilprednisolon tedavisi (3-5 pulse) denenebilir.

Çocuklarda kısa dönem prognoz mükemmeldir APSGN-PROGNOZ Kısa dönem prognoz: Çocuklarda kısa dönem prognoz mükemmeldir Konservatif tedavinin gelişmiş olması ve artık diyaliz imkanlarına daha rahat ulaşılması nedeni ile mortalite %1’in altındadır. Mortalite hiperkalemi veya pulmoner ödem nedeni ile meydana gelir Uzun dönem prognoz: 110 ASPGN hastasının ilk ataktan 15-18 yıl sonrasına kadar olan izleminde, nefrotik olmayan proteinüri %7.2, mikrohematüri %5.4, hipertansiyon%3 ve azotemi %0.9 oranında görülmüştür. Clin Immunol Immunopathol 1984;33:324–332

SONUÇ APSGN Tipik klinik tablo ile başvurduğunda kolay tanınabilen, Erken müdahale ve doğru tedavi ile iyi seyirli, Çocuklarda genellikle sekelsiz iyileşebilen ve Çocuk Hekimleri tarafından izlenebilecek bir hastalıktır. Fakat çok farklı klinik tablolar da gösterebilir ve Nadiren ağır tablolarla seyredebilir. Atipik tablolar gösteren ve tanıda şüphe duyulan durumlarda Çocuk Nefroloji Bilim Dalları’na yönlendirilmelidir. TEŞEKKÜRLER