Akut İnflamasyon Dr. Metin Akbulut

Giriş: Inflamasyon hasara karşı vaskülarize dokunun dinamik yanıtıdır Koruyucu bir yanıttır Hasar bölgesine koruma ve iyileştirme mekanizmalarını getirir

Tarihsel Süreç Cornelius Celsus (M.S. 1 yy.) Yangıdaki dört kardinal belirti Rubor kızarıklık Calor sıcaklık Tumor şişlik Dolor ağrı Sıcaklık Kızarıklık Şişlik Ağrı Fonk. kaybı

John Hunter (1793) İskoçyalı cerrah Yangı hastalık değil, organizma için yararlı bir reaksiyon

Virchow Fonksiyon kaybı (functio laesa) (5.belirti)

Julius Cohnheim (1839-1884) Yangıdaki mikroskobik özellikler Vazodilatasyon Kan akımındaki değişiklikler Ödem Lökosit göçü

Elie Metchnikoff Fagositoz

Paul Ehrlich Fagositoz Antikor

Thomas Lewis Yangısal mediatörler (histamin)

Zedelenmeye Yanıt: Akut ve Kronik İnflamasyon İnflamatuvar yanıtın komponentleri Akut inflamasyondaki solubl mediyatörler Akut inflamasyon Kronik inflamasyon İnflamasyonun sistemik etkileri

İnflamasyonun komponentleri BAŞLANGIÇ Enfeksiyonlar Kontamine yara Pnömoni Akut hepatit Zedelenmeler SONUÇ Steril yara Doku yanıtı Uyaranların temizlenmesi İnfarkt Hastalığın durması Asbestoz/silika Sütürler/implantlar Ya da Toksik nekroz Hastalığın progresyonu Yabancı cisim

İnflamasyonun komponentleri Bağ doku hücreleri: Mast hücreleri, makrofajlar, fibroblastlar Bağ doku matriksi: Elastik lifler, kollagen lifler, proteoglikanlar Damarlar: Bazal membrana oturmuş endotel hücreleri ve içindeki nötrofil, bazofil, eozinofil, trombosit, monosit ve lenfositler Çözünebilir proteinler: Kompleman, pıhtılaşma zinciri, kinin sistemi

İnflamasyon nedir ? İnflamasyon Ölü hücre ve dokuları hasarlı ortamdan uzaklaştırmak ve hasar verici etkeni ortadan kaldırmaya yarayan koruyucu bir yanıttır parankim hücre rejenerasyonu skar dokusu gelişimi ile karakterli tamir süreçleri ile yakından ilişkilidir

İnflamasyon Akut Kronik – haftalar- yıllar Dk -günler Sıvı ve protein çıkışı ile karakterli Nötrofiller (Polimorf nüveli lökositler) Kronik – haftalar- yıllar Lenfosit ve makrofajlar- Mononükleer hücreler EKSUDA

Akut inflamasyon Hasara karşı ani ve erken yanıttır Amaç? Nötrofilleri hasarlı bölgeye en erken şekilde göndermektir Üç önemli komponenti vardır: 1)Kan akımında lokal artışa neden olan vasküler çap değişiklikleri (Vazodilatasyon) 2)Mikrovasküler yapılarda plazma proteinlerinin dolaşımdan ayrılmalarına olanak veren yapısal değişiklikler (Endoteliyal permeabilite artışı) 3)Lökositlerin mikrosirkülasyondan göç etmesi ve incinme bölgesinde toplanması (Nötrofillerin ekstravazasyonu)

İnflamatuvar yanıtın komponentleri Fizyoloji: Solubl mediyatörlerin salınımı Vazodilatasyon Artmış kan akımı Sıvının ekstravazasyonu Hücre göçü (kemotaksis) Hücre metabolizmasında artış Semptomlar: Calor (ısı) Rubor (kızarıklık) Tumor (şişlik) Dolor (ağrı)

Akut inflamasyonun 5 klasik lokal işareti Sıcaklık artışı Kızarıklık Şişlik Ağrı Fonksiyon kaybı Calor Rubor Tumor Dolor Functio laesa

Akut inflamasyonun 5 klasik lokal işareti Lokal bulgulardan sorumlu olan komponentler Sıcaklık artışı - vazodilatasyon Kızarıklık - vazodilatasyon Şişlik – vasküler geçirgenlik Ağrı – mediatörlerin salınımı/PNL’ler Fonksiyon kaybı - mediatörlerin salınımı/PNL’ler

Vasküler değişiklikler Bilinmeli Vazodilatasyon (kısa süreli vazokonstrüksiyon) Proteinden zengin sıvının eksüdasyonu Kan akımında staz Marginasyon Emigrasyon/Transmigrasyon

Akut İnflamasyon

Vasküler permeabilite Vazodilatasyon, artmış kan akımı Artmış intravasküler hidrostatik basınç Transüda – kan plazmasının ultrafiltratı (az protein) Kısa süreli ve geçicidir Akut İnflamasyon EKSÜDA Artmış vasküler permeabilite

Vasküler permeabilite Eksüda - (bol protein ve nötrofiller) Eksüda akut inflamasyonun karakteristik sıvısıdır İntravasküler osmotik basınç azalır İnterstisyel sıvının osmotik basıncı artar Su ve iyonlar damar dışına çıkar ÖDEM

Endoteliyal hücreler daha geçirgen ? Endoteliyal hücre kontraksiyonu Junktional retraksiyon Direkt endoteliyal hasar Lökosit bağımlı endoteliyal hasar Artmış sıvı transitozu

Lökosit ekstravazasyonu 3 kademeli bir olaydır: Damar duvarına yaklaşma (marginasyon), yuvarlanma (rolling), yapışma (adezyon) Endotel hücreleri arasından damar dışına çıkış (transmigrasyon, diapedez) Reaksiyon alanına göç (kemotaksis)

UYARAN kemotaksis marginasyon yuvarlanma adezyon transmigrasyon selektinler İntegrinler / immunoglobulinler UYARAN kemotaksis

Marginasyon Normal kan akımında – kırmızı ve beyaz kan hücreleri damarın ortasında yer alır Hücreden fakir plazma endotele doğru akım gösterir Kan akımı yavaşlayınca, beyaz kan hücreleri endotel boyunca birikir Bu “Marginasyon”

Nötrofil Marginasyon

Yuvarlanma Selektinler geçici olarak reseptörlere bağlanır Nötrofiller yapışır ya da yuvarlanırlar

Yuvarlanma

Sıkı adhezyon

Transmigrasyon

Kemotaksis Kimyasal bir uyaranı takip ederek hasarlı bölgeye hareket etme Kemotaktik faktörler Kompleman komponentleri Araşidonik asit metabolitleri (AA) Solubl bakteriyel ürünler Kemokinler

Lökosit Aktivasyonu Kemokinler aynı zamanda nötrofilleri de aktive eder AA metabolit üretimi Lizozomal enzimlerin degranulasyonu ve sekresyonu Oksidatif hasar Adhezyon moleküllerinin modulasyonu

Fagositoz & Degranulasyon Fagositoz (yut ve parçala) Tutun İçine al Öldür Degranulasyon ve oksijen radikalleri ile yutulmuş parça yok edilir.

İnflamasyonun Kimyasal Mediatörleri Plazma kökenli Dolaşımdaki prekürsörler Aktive edilmesi gerekenler Hücre kökenli Hücre içinde depolanan Sentez edilen de novo

Vazoaktif Aminler Histamin Mast hücreleri, bazofiller ve trombositlerde bulunur Bir uyarana yanıt olarak salınır Arterioler dilatasyon ve venüler endoteliyal kontraksiyon yapar interendoteliyal hücre bağlantıları genişler ve damar geçirenliği artmış olur

Vazoaktif Aminler Serotonin Vazoaktif etkileri histamin ile benzer Trombositlerde bulunur Trombositlerin çökmesi ile salınır

Çok sayıda etkileri var

Doku Hasarı Kemotaktik Faktörler (c5a) Vazoaktif Mediatörler (histamin) Kemotaktik Faktörler (c5a) İnflamatuar mediatörlerin üretimi İnflamatuar Hücrelerin toplanması Artmış Vasküler Permeabilite Akut İnflamasyon Kronik İnflamasyon Ödem PNL’ler Mononükleer

Akut İnflamasyonun Sonrası İyileşme Fibrozis (Skar) Abse Formasyonu Abse = ‘duvarla çevrili püy birikimi’ Kronik inflamasyon ilerleme

AKUT İNFLAMASYON NASIL SONLANIR? Doku hasarı veya nekroz Doku hasarı veya nekroz Doku hasarı veya nekroz Akut iltihap Doku hasarı Apse oluşumu Erken nötralize Doku hasarı minimal Erken nötralize Doku hasarı orta Erken nötralize değil Doku hasarı mevcut Rezolusyon Onarım Kronik iltihap

Yangının sistemik etkileri Ateş Vücut ısısı 1-4° C artar Vücut ısısının artışı lökositlerin bakterileri yok edişini artırır Ateş oluşumu Endokrin ve metabolik C-reaktif protein Serum amiloid A Serum amiloid P Otonom sistem

Yangının sistemik etkileri Lökositoz (15000-20000/ml) Lökomoid reaksiyon (40000-100000/ml) Nötrofili (bakteriyel enfeksiyonların çoğu nötrofiliye neden olur) Lenfositoz (enfeksiyöz mononukleoz, kızamıkçık, kabakulak Eozinofili (saman nezlesi, astım, parazitik enfeksiyonlar) Lökopeni (virus, rickettsia, protozoa, salmonella, immun sistemi düşkünlerde, ileri evre kanser olgularında)

Kronik İnflamasyon Dr. Metin Akbulut

İNFLAMASYONUN GENEL ÖZELLİKLERİ İnflamatuar yanıt tamir süreci ile iç içedir Tamir inflamasyonun erken evrelerinde başlar ve genellikle zedeleyici ajan tamamen nötralize edilince sonlanır. İnflamasyon temelde koruyucu bir süreçtir Ancak bazen tamir olayı ile birlikte konakçıya zarar verebilir

İNFLAMASYONUN GENEL ÖZELLİKLERİ İnflamatuar yanıt iki ana bileşenden oluşur: Vasküler reaksiyon Hücresel reaksiyon Akut ve kronik olarak ikiye ayrılır

İNFLAMASYONUN GENEL ÖZELLİKLERİ Akut inflamasyon: Hızlı başlar (saniye-dakika) Kısa sürer Dakikalar, birkaç saat veya bir iki günde sonlanır Temel karekteristiği: -plazma proteinleri ve sıvının eksudasyonu (ödem) -lökositlerin özellikle de nötrofillerin göçüdür Kronik inflamasyon: Uzun sürer Histolojik olarak, lenfosit ve makrofajların varlığı Kan damarlarında proliferasyon Fibrozis Doku nekrozu ile ilişkilidir

İNFLAMASYONUN GENEL ÖZELLİKLERİ İnflamasyon etken ortadan kalktığında ve salgılanan mediatörler tükendiğinde sona erer Ayrıca konağı aşırı hasara karşı koruyan ve yanıtı kontrol eden aktif anti-inflamatuar mekanizmalar da vardır

KRONİK İNFLAMASYON Doku hasarı-akut iltihap-eksuda-eksuda organizasyonu-granülasyon dokusu-fibröz skar Devamlı hasar-daha fazla doku nekrozu-organizasyon ve tamir birarada-bağışık yanıt aktivasyonu-lenfosit göçü Uzun süren (haftalar, aylar) aktif inflamasyon ve doku yıkımı ile eşzamanlı tamir olaylarının görüldüğü bir süreçtir Akut inflamasyon sonrası görülebileceği gibi daha çok sinsi gidişli, düşük dereceli, için için ilerleyen asemptomatik bir yanıttır

Tanım Hafta/ay gibi bir süreç boyunca devam eden Doku yıkımı ve yapımının birlikte görüldüğü bir inflamasyon .

Kronik inflamasyon Akut inflamasyonu izleyebilir Asemptomatik uzun bir sürecin ardından direkt kronik inflamasyon şeklinde görülebilir.

MORFOLOJİK ÖZELLİKLER Mononükleer hücrelerin infiltrasyonu: makrofaj, lenfositler ve plazma hücreleri Doku yıkımı: persistan ajanın varlığı ya da inflamatuar hücreler indükler Hasarlanan dokuların yerini alan bağ doku ile iyileşme: küçük kan damarlarının proliferasyonu (anjiogenezis) ve özellikle fibrozis, kollajenöz skar oluşumu

Kr. İnflamasyonda rol oynayan hücreler Makrofajlar Lenfositler Plazma hücreleri Mast hücreleri Eozinofiller Nötrofiller

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ-MAKROFAJLAR Mononükleer fagositer sistemin bir parçasıdır MNF kemik iliği kökenli kan monositleri ve doku makrofajlarını içerir Doku makrofajları genellikle bağ doku içinde dağılmıştır Organlarda özel adlar alır: monosit, kupfer hücresi, sinüs histiyositi, alveoler makrofaj, mikroglia, osteoklast

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ-MAKROFAJLAR Kemik iliğinde stem cell-kanda monosit-dokuda makrofaj-aktif makrofaj Kan monositlerinin yarı ömrü 1 gün Doku makrofajlarının yaşam süresi birkaç ay, yıl Kemik iliğinden dokuya gelişim süreci çeşitli büyüme faktörleri, sitokinler, adezyon molekülleri, hücre-hücre etkileşimleri ile olur

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ-MAKROFAJLAR Akut inflamasyonun en erken döneminde monositler ekstravasküler dokuya göç etmeye başlar İnflamasyonun 48. saatinde ise baskın hücre tipidir Monosit ekstravazasyonu: -Adezyon molekülleri ve -Kemotaktik kimyasal mediatörlere yanıt olarak gerçekleşir Ekstravasküler dokulara çıktığında daha büyük fagositer hücrelere: makrofajlara dönüşürler

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ-MAKROFAJ Makrofajlar aktivasyonu: -Duyarlanmış T lenfositler, -NK hücrelerden salınan sitokinler (IFN-γ), -Bakteriyel endotoksinler -Diğer kimyasal mediatörler -Fibronektin gibi ekstrasellüler matriks proteinleri Aktive olan makrofajın boyutu büyür, lizozomal enzimleri artar Metabolizması daha aktif olur, fagositoz kabiliyeti ve mikropları öldürme yeteneği artar

KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ-MAKROFAJLAR Biolojik olarak aktif çok çeşitli ürünler salgılar, eğer kontrol edilmezse kronik inflamasyon için karekteristik doku yıkımı ve fibrozise yol açar Makrofaj ürünleri: -Reaktif oksijen ve nitrojen intermediates:hücrelere toksik -Proteazlar:ekstrasellüler matrikse toksik -Sitokinler, kemotaktik faktörler:diğer hücreleri çağırır -Büyüme faktörleri:fibroblast proliferasyonu, kollagen depolanması, anjiogenezis Eğer inflamasyon kısa sürerse, irritan elimine edilirse makrofajlar giderek kaybolur

Makrofaj ürünleri Doku için toksik ürünler: Oksijen ve NO türevleri Ekstreselüler matriks yıkım ürünleri: proteinaz Fibroblast proliferasyonu, kollagen birikimi ve anjiogenezisi kolaylaştıran faktörler: büyüme faktörleri

Aktive makrofajlar Daha büyük boyuttadırlar, lizozomal enzimler, büyüme faktörleri, sitokinler, reaktif oksijen ürünleri içerirler. Daha çok fagosite etme kabiliyetindedirler. Aktivasyon sinyalleri: IFN-gama, bakteriyel endotoksinler, diğer kimyasal mediatörler, fibronektin

Kr. inf.da makrofajların ortamda uzun kalma nedenleri Dolaşımdan adezyon molekülleri ve kemotaktik faktörlerle sürekli monosit ortama çekilir. Makrofajların lokal proliferasyonu artar Makrofaj hareketsizleştiren faktörler (ör: MIF, oksidize lipidler)

Makrofajlar Mikroglia Kupfer hücreleri Alveoler makrofajlar Osteoklastlar Sinüs histiyositler

KRONİK İNFLAMASYON ETKENLERİ İnatçı enfeksiyonlar Potansiyel olarak toksik endojen veya egzojen ajanlara uzamış maruziyet Otoimmünite

KRONİK İNFLAMASYON ETKENLERİ Persistan enfeksiyonlar: Mikobakterium tüberkülozis, Treponema pallidum, bazı viruslar, fungus ve parazitler Bu ajanların toksisitesi düşüktür Geç tip hipersensitivite yanıtı oluştururlar İnflamatuar yanıt bazen özel bir doku yanıtı olan granülomatöz reaksiyon şeklinde olur

KRONİK İNFLAMASYON ETKENLERİ Potansiyel olarak toksik endojen veya ekzojen ajanlara uzamış maruziyet Silikozis-Silikaya uzun süre maruz kalanlarda gelişen inflamatuar akciğer hastalığı Ateroskleroz-Endojen toksik plazma lipid bileşenleri arter duvarlarını etkileyerek kronik inflamatuar yanıt oluşturur

KRONİK İNFLAMASYON ETKENLERİ Otoimmünite Bazı durumlarda immün reaksiyon bireylerin kendi dokularına karşı gelişebilir ve otoimmün hastalıkları oluşturur Bu hastalıklarda otoantijenlere karşı oluşan immün yanıt kronik doku hasarı ve inflamasyon oluşturur Romatoid artrit ve lupus eritematozus immün reaksiyonların rol oynadığı kronik inflamatuar hastalıklardır

İnflamasyonun morfolojik paternleri Seröz inflamasyon Fibrinöz inflamasyon Süpüratif veya pürülan inflamasyon Nekrotizan inflamasyon Ülser Abse Granülomatöz inflamasyon

Granulomatöz yangı Kronik yangının bir türüdür. Epitelioid görünümlü aktive makrofaj kümeleşmesi ile karakterlidir. Ör: Tüberkülozis, lepra, sifiliz, kedi tırmığı hastalığı, sarkoidozis, silikozis, beriliyozis, mikotik enfeksiyonlar; His. Kaps, kripto. neofor., sütür, protez çevresi ybc cisim re.

Epitelioid hücreler Özelleşmiş şekilli aktive makrofajlardır. Soluk sitoplazmalı, nükleol belirginliği gösteren, sitoplazmik hücre kenarları çok net olmayan hücrelerdir., E.M: Düz E.R sayısı artmıştır. Lizozomal enzim üretimi artmıştır Fagositik aktiviteleri azalmıştır

Tüberküloza bağlı kr. yangı Granülomatöz bir yangıdır. Langhans tipi dev hüc. İçeren granülom yapıları vardır. Kazeifikasyon nekrozu tipiktir. Granülomlar farklı boylarda ve konfluent kümeler halindedirler.