Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı BORTEZOMİB Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

BORTEZOMİB C19H25BN4O4 :Dipeptidil Boronik Asit Analogu 26S proteasomun selektif ve reversibl inhibitörüdür Proteasom sitoplazma ve nukleusta bulunan büyük bir proteolitik ve enzimatik bir kopleksdir Proteasomlar mitozda proteinlerin işlenmesi ve parçalanmasından sorumludur Plasma hücreleri üzerine olan etkileri: NF-kB yolağının inhibisyonu Caspase 8/9-aracılı apoptosis indüksiyonu DNA tamir enzimlerinin parçalanması IL-6 üretiminin inhibisyonu

NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu Antijen –sunan hücrelerde peptid sentezini bloke ederek T hücre adezyonunu ve aktivasyonunu düzenleyen kostimulatuar moleküllerin inhibisyonu A NF-κB pathway inhibition by bortezomib. Binding of TNF-α, CD40 ligand, IL1, LPS, lymphotoxin α/β or BAFF to their receptors activates the NF-κB signal transduction. The activated IκB kinase (IKK) phosphorylates IκBα, which, in turn, dissociates from NF-κB, allowing NF-κB to translocate to the nucleus and alter gene expression. Bortezomib leads to the blockade of IκBα degradation, preventing the translocation of NF-κB to the nucleus. BAFF, B-cell-activating factor of the tumour necrosis factor family. B Bortezomib inhibits the up-regulation of the co-stimulatory molecules CD80, CD86 and CD40 which mediate T-cell adhesion and activation and prevents the processing of antigen-presenting cells by shutting down peptide generation from proteasome. C Proteasome inhibitor bortezomib induces apoptosis of B cells and T cells through the inhibition of proteolytic proteasome activity and the translocation of NF-κB to the nucleus, leading to the inhibition of Ab production by B cells and to the down-regulation of the production of pro-inflammatory cytokines such as IL6 and IFN-γ by activated T cells. Bortezomib also activates the mitochondrial pathway of apoptosis in activated CD4 + T cells by disrupting the equilibrium of pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins at the outer mitochondrial membrane, resulting in the breakdown of mitochondrial membrane potential. This phenomenon provokes the subsequent release of the pro-apoptotic proteins Smac/Diabolo and HTRA2 from mitochondria to cytoplasm enhancing caspase 3 and caspase 9 activities, leading to DNA fragmentation. Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

B ve T Hücrelerde Apoptozisi İndükler A NF-κB pathway inhibition by bortezomib. Binding of TNF-α, CD40 ligand, IL1, LPS, lymphotoxin α/β or BAFF to their receptors activates the NF-κB signal transduction. The activated IκB kinase (IKK) phosphorylates IκBα, which, in turn, dissociates from NF-κB, allowing NF-κB to translocate to the nucleus and alter gene expression. Bortezomib leads to the blockade of IκBα degradation, preventing the translocation of NF-κB to the nucleus. BAFF, B-cell-activating factor of the tumour necrosis factor family. B Bortezomib inhibits the up-regulation of the co-stimulatory molecules CD80, CD86 and CD40 which mediate T-cell adhesion and activation and prevents the processing of antigen-presenting cells by shutting down peptide generation from proteasome. C Proteasome inhibitor bortezomib induces apoptosis of B cells and T cells through the inhibition of proteolytic proteasome activity and the translocation of NF-κB to the nucleus, leading to the inhibition of Ab production by B cells and to the down-regulation of the production of pro-inflammatory cytokines such as IL6 and IFN-γ by activated T cells. Bortezomib also activates the mitochondrial pathway of apoptosis in activated CD4 + T cells by disrupting the equilibrium of pro-apoptotic and anti-apoptotic proteins at the outer mitochondrial membrane, resulting in the breakdown of mitochondrial membrane potential. This phenomenon provokes the subsequent release of the pro-apoptotic proteins Smac/Diabolo and HTRA2 from mitochondria to cytoplasm enhancing caspase 3 and caspase 9 activities, leading to DNA fragmentation. Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

Angiogenezi inhibe eder BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 Dendritik Hücrelerde maturasyonu fagositik fonksiyonları sitokin üretimini inhibe eder Angiogenezi inhibe eder (Lenfangiogenez kronik allogreft hasarı / kronik rejeksiyon) Lemy A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3480-3489

7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 İlk sentezi 1995 7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı DSA varlığında desensitizasyon amaçlı AMR tedavisinde

BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bortezomib >500 çalışma (MM / kanserler / KLL / NHL / Waldenstrom MG /Otoimmun hastalıklar) http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=bortezomib +kidney+transplantation “The Impact of Velcade (TM) on Antibody Secreting Cells in Sensitized Renal Allograft Candidates” (Verified on January 2011 by Mayo Clinic)

BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 1.3 mg/m2 IV bolus (3-5 sn) Nüks/refrakter MM’de 1, 4, 8 ve 11. günler /21 günde 1/ 8 kür Dokularda hızla dağılır ve plasma proteinlerine bağlanır Sitokrom p450 enzimleri (CYP3A4, CYP2C19 ve CYP1A2) ile metabolize edilir Kanserli hastalarda HZV-naive olanlara bortezomib tedavisi öncesinde HZV’ye karşı aşılama önerilmektedir Seropozitif hastalarda CMV monitorizasyonu önerilmektedir Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmemektedir Diyaliz hastalarında HD seansından sonra uygulanmalıdır

BORTEZOMİB:YAN ETKİLERİ Sıklık >%30 Halsizlik Bulantı, kusma, ishal ve kabızlık Periferik nöropati Pireksi Trombositopeni, nötropeni Psikiatrik bozukluklar İştahsızlık Drugs 2009;69:859

7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı BORTEZOMİB: C19H25BN4O4 İlk sentezi 1995 7 yıl sonra FDA tarafından MM’de (plasma hücre hastalıkları) onaylandı 2005’den bu yana transplantasyon alanında kullanılmaya başlandı DSA varlığında desensitizasyon amaçlı AMR tedavisinde

Raghavan R ve ark, Journal of Transplantation, 2010

Akut Rejeksiyonda Bortezomib Kullanımı Çalışma N Hastalar Tedavi Sonuç Everly (2008) Transplantation 6 Böbrek/Böbrek+Pankreas transplantasyonu. Geç ve Dirençli AMR+ACR DSA yüksek PF+IVIG+Rituximab Bortezomib 1.3mg/m2, 4doz 14 günde DSA Rejeksiyonun düzelmesi 5 aya uzayan etkinlik GI toksisitesi, trombositopeni, parastezi Perry (2009) Am J Transplant 2 XM + böbrek transplant. Erken AMR PF + IVIG Kİ de plasma hücrelerinde ve HLA Ab titresi ve allospesifitesinde azalma Everly (2009) Transplant Proc 5 Böbrek transplantasyonu Dirençli AMR+ASR Antihumoral tedavi+ DSA titresi Sberro-Soussan (2010) 4 Subakut AMR DSA titresi sürekli yüksek hastalar Standart 3lü İS (TEK AJAN) DSA titrelerinde düşme gözlenmemiş Halsizlik, konjonktivit Walsh (2010) PF+Ritux+KS 1 hastada rejim tekrarlanmış DSA titreleri düşmüş Kreatinin basal ve basale yakın düşmüş Flechner (2010) 20 Böbrek/Böbrek+Pank/Böbrek+KC AMR (20.hafta) PF+IVIG+KS+ Rebound+

İnvitro ayağı: Kemik iliğinden izole edilmiş antikor üreten plasma hücreleri üzerine ve bu hücrelerin antikor üretme kapasiteleri üzerine Rituximab rATG IVIG Bortezomib’in etkisi araştırılmış İnvivo ayağı: XM pozitifken böbrek nakli yapıldıktan sonra AMR gelişmiş 2 böbrek alıcısı, bortezomib (1.3 mg/m2, 1, 4, 8 ve 11.günler), PF ve IVIG ile tedavi edilmiş, kemik iliği aspirasyonlarında plasma hücreleri ve antikor yanıtları test edilmiş Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

Bortezomib alloantikor üretimini inhibe eder (invitro) Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

HASTA 1 HASTA 2 Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

Perry ve ark Am J Transplant 2009; 9:201.

500 mg/gün, KS, 3gün 2/hf, 4 kez PF 1.3 mg/m2 BZ, 2/hf, 4 doz 0.5g/kg IVIG, 4 doz Stuart M. Flechner ve ark, CCF

Stuart M. Flechner ve ark, CCF

Pik DSA düzeyinde ortalama %55±%22 azalma saptanmış En belirgin düşüş 2.- 4. haftalar arasında gözlenmiş 2.ayda hastaların %60’ında DSA düzeylerinde rebound bir artış gözlenmiş Stuart M. Flechner ve ark, CCF

Anti-HLA Ab Düzeylerinin Düşürülmesi ve Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı Idica ve ark Clin Transpl. 2008:229-39. Trivedi ve ark Transplantation 2009; 87:1555. Wharmann ve ark Transplantation 2010; 89:1385. Diwan ve ark Transplantation 2011; 91:536.

Desensitizasyon Amaçlı Bortezomib Kullanımı Çalışma n Hastalar Tedavi Sonuç Idica (2008) Clin Transpl 13 Posttx 2.ayda DSA saptanmış böbrek transplantlı hastalar DSA:1000-14000 MFI Bortezomib, Rituximab, Siklofosfamid, ATG, IVIG ve KS 10 hastada 14-144 gün içinde MFI<1000 5 hastada bu etki 6 aya kadar uzamış Trivedi (2009) Transplantation 11 Klonal stimülasyon- delesyon protokolü ile böbrek transplantı yapılmış MFI >1000 olan hastalar 1 kür Bortezomib 1.4.8. 11.günler + KS + PF 6 hasta +Rituximab 9 hastada 24 günde MFI <1000 4 hastada yüksek kalmış ya da yeniden yükselmiş Wharmann (2010) 2 Sensitize HD hastası 2 kür, 4 doz Bortezomib 2.Kür sırasında Dexametazon Anti-HLA, ABO antikorları ve total Ig’lerde minimal düşüş Diwan (2011) 16 Canlı vericine karşı BFXM Channel Shift >450 Tedaviden önce ve sonra serum DSA düzeyleri ve kemik iliğinde DSA üreten plasma hücre sayıları karşılaştırılmış 4 alıcı adayı 1 kür Bortezomib 4 alıcı adayı 4 kür Bortezomib Bortezomib alanların 5’ine PE de uygulanmış 8 alıcı adayına sadece PE uygulanmış DSA-Plasma hücre sayısı bortezomib tedavisiyle düşüyor. Tek başına bortezomib DSA titresini düşürmüyor Bortezomib+PE uygulanan grupta DSA titresi en çok düşüyor

Diwan ve ark Transplantation 2011;91: 536–541

Diwan ve ark Transplantation 2011;91: 536–541

Bortezomib kullanımıyla farklı etkinliklerin nedenleri???? Bortezomib uygulamasıyla: DSA’ların titresi non-DSA’lara göre daha hızlı düşüyor De-novo DSA’lar önceden oluşmuş DSA’lara göre daha etkin azalıyor Bu farklılıklar, değişik plasma hücre grupları ( long living plasma hücreleri) üzerine bortezomibin farklı etkinliğinde kaynaklanıyor olabilir Woodle ve ark. ATC 2010, Abstract Erken AMR (<6 ay) ile geç AMR’ler üzerine bortezomib etkinliğinin karşılaştırıldığı küçük bir çalışmada erken AMR’li hastalarda: Greft fonksiyonu Histolojisi DSA düzeyleri üzerine daha etkin bulunmuş Walsh ve ark. ATC 2010

Klinik çalışmaların sonuçları umut verici olmakla birlikte SONUÇ OLARAK: Klinik çalışmaların sonuçları umut verici olmakla birlikte Tek başına kullanımının ve özellikle desensitizasyon amaçlı uygulanmasının etkinliği yeterli görünmemektedir Çalışmaların kontrollü olmaması, ilacın karşılaştırılmalı etkinliğinin değerlendirilememiş olması en önemli eksikliktir Transplantasyon adayı ya da transplantasyon yapılmış hastalarda etkin olabilecek doz ve ilaç kombinasyonları bilgisi eksiktir Antikor aracılı rejeksiyon tedavisindeki etkinliğine rağmen transplant glomerülopatisi sıklığı, tedavi yanında rejeksiyon profilaksisinde kullanımı daha önemli olabilir Maliyeti önemli dezavantajlarında biridir Yeni proteasom inhibitörlerinin rolü bilinmemektedir