Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Kemoterapi Dr Deniz Yamaç Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı

Giriş Akciğer kanserlerinin % 13-20’sini oluşturan, sigara ile ilişkisi çok belirgin olan, erken sistemik metastaz yapan ve kötü gidişli olan, kemoterapiye duyarlı olduğu gösterilen bir hastalıktır.

Tedaviye Yanıt %60-90 yanıt alınır, ancak hastaların çoğunda hastalık tekrarlar. Sonuçta kemoterapiye dirençli hastalıkla kaybedilir. Sınırlı hastalıkta 5 yıllık sağkalım %7-15 İyi prognostik kriterler ve tedaviye karşın 5 yıllık sağkalımın %5 . Kelly K, Chest. 2000

Tedaviye yanıtı belirleyen iyi prognostik kriterler Erken (Sınırlı) evre hastalık Performans durumu 0 veya 1 Kadın hasta LDH ≤ 540 U/l NSE ≤ 13 µg/l Trombosit sayısı ≥150.000 < %10 kilo kaybı Bremnes R.M., et al. Lung Cancer 39 (2003)

Kemoterapiye yanıt Yeni tanı alan hastada yanıt ≥ %30 İlk tedaviye yanıt alındı ise ve hastalıkta 3 aydan fazla progresyon olmadıysa, yani “ Duyarlı relaps” varsa yanıt ≥ %20 İlk tedaviye yanıtsız hastada 2. basamak tedaviye yanıt %10.

Tarihçe 1980’lere kadar cerrahi ve radyoterapi ile tedavi yapılırken hastalığın sistemik olduğunun anlaşılması ile kemoterapi ön plana çıkmaya başladı. Kemoterapinin sağkalıma faydası olduğunu gösteren ilk çalışma 1979’da, RT+KT (Siklofosfamidli kombinasyon) X RT karşılaştırmasıdır. Radiotherapy alone or with chemotherapy in the treatment of small-cell carcinoma of the lung: the results at 36 months. 2nd report to the Medical Research Council on the 2nd small-cell study. Br J Cancer 1979;40:1.  2nd report to the Medical Research Council on the 2nd small-cell study. Br J Cancer, 1979

Kemoterapi Stratejileri Değişik ilaçların kullanım Siklüs sayısı değişiklikleri İdame tedavisi Çapraz direnç olmayan tedavilerle devam Yoğun haftalık tedaviler Doz yoğun tedaviler Kemik iliği veya büyüme faktörü destekli yüksek doz tedaviler

Sisplatin içeren tedavi rejimleri diğer tedavi rejimlerine göre sağkalımı uzatmaktadır. Pujol J.L., et al. Br. J. Cancer 83 (2000) Etoposid içeren rejimler sisplatinli olsun veya olmasın sağkalımı uzatmaktadır Mascaux C. et al, Lung Cancer 30 (2000)

Sisplatin X Antrasiklin Sınırlı / Yaygın Hastalık 436 hasta PE CCDP 75 mg/m2 + Etoposid 100 mg/m2 (1. gün IV) Etoposid 200 mg/m2 (2-4 gün Oral) CEV Epirubisin 50 mg/m2 +siklofosfamid 1000 mg/m2 + Vincristin 2 mg/m2 1. Gün IV Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebo U, Hatlevoll R, Dahle R, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase iii trial with 5 years' follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665–4672. 5 yıllık izlem Medyan sağkalım 10.2 ay ve 7.8 (p< 0.001) Özellikle sınırlı hastalıkta belirgin (14.5 X 9.7) Sundstrom S et al. J Clin Oncol 2002; 20:4665–4672.

Kemoterapi Sayısının Artırılması

Kemoterapi Sayısı Artırılması Sınırlı / Yaygın Hastalık 610 hasta Siklofosfamid+Etoposid+Vinkristin 4 kür Siklofosfamid+Etoposid+Vinkristin 8 kür İlaçsız Takip (Destek tedavisi) Metotreksat +Doksorubisin Relaps Spiro SG, Souhami RL, Geddes DM, Ash CM, Quinn H, Harper PG, et al. Duration of chemotherapy in small cell lung cancer: a Cancer Research Campaign trial. Br J Cancer 1989; 59:578–583. Fazla sayıda kürün getirisi yok (4 X 8 kür relaps sonrası KT verilen gruplarda sonuç benzer). En kötü medyan sağkalım (30 hafta) 4 kür KT alıp relapsda destek tedavisi verilen grupta Spiro SG, et al. Br J Cancer 1989; 59:578–583.

Kemoterapi Sayısı Artırılması Sınırlı / Yaygın Hastalık 458 Etoposid +İfosfamid 6 KÜR Etoposid+Siklofosfamid +Metotreksat+Vinkristin 3 KÜR Etoposid+Siklofosfamid +Metotreksat+Vinkristin 6 KÜR Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebo U, Hatlevoll R, Dahle R, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase iii trial with 5 years' follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665–4672. Medyan sağkalım (ay) 7,6 X 8,6 X 8,8 (p>0.05) 2 yıllık sağkalım %7, %8 , %9 Bleehen N.M., et al. Medical Research Council Lung Party. Br. J. Cancer 68 (1993)

İdame Tedavisi

Maurer- 1980 Cancer… Siklo+Metx+Vinc komb uygulanan hastalarda komplet remisyon olanlarda idame vermiş Sınırlı hastalığı olan bir sub grupta 10 aylık sağkalım avantajı saptamış Cullen:1986….Antrasiklin içeren kombinasyon CAV Tam remisyon hastalarına 8 kür idame sonrası yaygın hastalığı olanlarda sağkalım avantajı Hanna NH, Sandier AB, Loehrer Sr PJ, Ansari R, Jung SH, Lane K, et al. Maintenance daily oral etoposide versus no further therapy following induction chemotherapy with etoposide plus ifosfamide plus cisplatin in extensive small-cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group randomized study. Ann Oncol 2002; 13:95–102. Hanna İfos+Cisp+Etop alan progresyon olmayan hastalara 3 aylık oral etoposid veriliyor. . There was an improvement in median PFS favoring the maintenance arm of 8.23 versus 6.5 months (P = 0.002). Sağkalım avantajı 1 ay

İdame Tedavisi Sınırlı/Yaygın Hastalık 687 hasta CDE Siklofosfamid+Doksorubisin +Etoposid 5 KÜR + 7 KÜR CDE 5 KÜR Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebo U, Hatlevoll R, Dahle R, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase iii trial with 5 years' follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665–4672. Yanıt oranlarında fark yok. Medyan sağkalımda fark yok (288 X278 gün) P= 0.7 Giaccone G. et al, EORTC. J. Clin. Oncol. 11 (1993)

İdame Tedavisi Yapılan çalışmaların çoğunda sonuçlar olumlu değil Bugün için en geçerli yöntem, relapsın erken saptanması ve aktif ilaçların uygun dozlarda verilmesi Sisplatinli KT sonrası remisyona giren hastalarda yeni ilaçlarla idame çalışmaları devam ediyor.

Çapraz direnç olmayan tedaviler uygulanması Einhorn LH, Crawford J, Birch R, Omura G, Johnson DH, Greco FA. Cisplatin plus etoposide consolidation following cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine in limited small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1988; 6:451–456. 6 kür CAV sonrası ilaçsız veya PE ile devam Fukuoka M, Furuse K, Saijo N, Nishiwaki Y, Ikegami H, Tamura T, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1991; 83:855–861. Sağkalım 68 hafta ve 98 hafta (p = 0.009) Sağkalım 10 ve 12 ay ( p = 0.002)

Çapraz direnç olmayan tedaviler uygulanması Yaygın Hastalık 437 hasta PE (4 Kür) X CAV (3 Kür) CAV (6 Kür) X PE (3 kür) Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebo U, Hatlevoll R, Dahle R, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase iii trial with 5 years' follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665–4672. Yanıt oranlarında fark yok. Medyan sağkalımda fark yok ( 8.3 ay, 8.6 ay, 8.1 ay ) 4 Kür PE = 6 Kür CAV Roth BJ, et al. J Clin Oncol 1992; 10:282–291.

Çapraz direnç olmayan tedaviler uygulanması Alterne tedaviler standart tedavide bugün için uygun değildir. Nükseden hastalıkta kullanılmaları uygundur Hem PE hem de CAV küçük hücreli akciğer kanseri başlangıç tedavisinde etkilidir

Doz Yoğun Tedaviler

Mehta C, Vogl SE, Farber S, et al Mehta C, Vogl SE, Farber S, et al. High-dose cyclophosphamide (C) in the induction (ind) chemotherapy (ct) of small cell lung cancer (SCLC)—minor improvements in rate of remission and survival. Proc Am Ass Cancer Res 1982; 23:165 Daha fazla oranda sınırlı hastalığı olanlarda olmak üzere sağkalım avantajı 56 X 42 hafta, toplam sağkalımda ise 41 X 36 ay olarak (p=0.004) avantjlı bulunmuş. Ancak toksisitelerin oranının yüksek olması nedeniyle uygulanamıyor Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon JP, Riviere A, Monnet I, Chomy P, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer. N Engl J Med 1993; 329:1848–1852. Kürde yüksek doz KT alan hastalarda 5 yıllık sağkalımda %8’e karşı %26 Ihde DC, Mulshine JL, Kramer BS, Steinberg SM, Linnoila RI, Gazdar AF, et al. Prospective randomized comparison of high-dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1994; 12:2022–2034. Sağkalım avantajı yok anacak toksite daha fazla

Hematopoetik faktör desteğinde doz yoğun tedaviler Steward WP, von Pawel J, Gatzemeier U, Woll P, Thatcher N, Koschel G, et al. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and dose intensification of V-ICE chemotherapy in small-cell lung cancer: a prospective randomized study of 300 patients. J Clin Oncol 1998; 16:642–650.

Hematopoetik büyüme faktörü desteğinde doz yoğun tedaviler Sınırlı/Yaygın Hastalık 300 hasta V-ICE (6 Kür) İfosfamid 5gr/m2+ Vinkristin 2 mg Etoposid 120 mg/m2 IV 1-2 günler 240 mg /m2 3.gün PO+Karboplatin 300 mg /m2 4 haftada bir V-ICE (6 Kür) 3 haftada bir Hematopoetik büyüme faktörü Steward WP, von Pawel J, Gatzemeier U, Woll P, Thatcher N, Koschel G, et al. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and dose intensification of V-ICE chemotherapy in small-cell lung cancer: a prospective randomized study of 300 patients. J Clin Oncol 1998; 16:642–650. Doz yoğun kolda sağkalım daha iyi (351 ve 433 gün p=0.001) Myelosüpresyon her iki kolda da en sık görülen yan etki Hematopoetik faktör kullanımının yararı olmamış Steward WP, et al. J Clin Oncol 1998; 16:642–650.

Hematopoetik faktör desteğinde doz yoğun tedaviler Literatürdeki randomize 12 çalışma değerlendirilmiş Büyüme faktörü kullanılan 2107 hasta Doz yoğun veya doz yüksek çalışmaların hiçbirinde sağkalımı uzatan etki yok Berghmans T, Paesmans M, Lafitte JJ, et al. Role of granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in the treatment of small-cell lung cancer: a systemic review of the literature with methodological assessment and meta-analysis. Lung Cancer 2002;37(2):115–23. Berghmans T, et al. Lung Cancer 2002;37(2):115–23.

Doz yoğun tedaviler Sınırlı/Yaygın Hastalık 402 hasta ICE-V (6 Kür 4 haftada) İfosfamid 5gr/m2+ Vinkristin 2 mg Etoposid 120 mg/m2 IV 1-2 günler 240 mg /m2 3.gün PO +Karboplatin 300 mg /m2 CDE veya PE (6 kür 3 haftada) Siklofosfamid 1 g/m2, doksorubisin 40 mg/m2, etoposid 120 mg/m2; 2 ve 3. gün i.v. etoposide 240 mg/m2 PO, veya Sisplatin 80 mg/m2, etoposid 120 mg/m2; 1-2 gün oral etoposid 240 mg/m2 3.gün Thatcher N, Qian W, Girling DJ, et al. Ifosfamide. carboplatin and etoposide with mid-cycle vincristine (IVE-V) versus standard chemotherapy (C) in patients with small cell lung cancer (SCLC) and good performance status (PS): results of an MRC randomized trial (LU21). Proc Am Soc Clin Oncol 2003. Doz yoğun kolda sağkalım daha iyi (15.1 X 11.6 ) Toksisitesi tolere edilebilir Thatcher N, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003.

Otolog kemik iliği desteğinde yüksek doz tedavi Sınırlı / Yaygın Hastalık 318 hasta ICE Ifosfamid 5g/m2, Karboplatin 300mg/m2, Etoposide 180mg/m2 1-2. gün 4 haftada bir ICE Ifosfamid 5g/m2, Karboplatin 300mg/m2, Etoposide 180mg/m2 1-2. gün 2 haftada bir Lorigan P, Woll P, O'Brien M, Hodgetts M, et al. Randomised phase 3 trial of dose dense ICE chemotherapy versus standard ICE in good prognosis small cell lung cancer (SCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:abstr 2490. Yoğun tedavi alan grupta sağkalım avantajı yok Progresyonsuz sağkalım her iki kolda 10.7 ay, medyan toplam sağkalım 13.8 ve 14.4 ay (p=0.76). Lorigan P, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:abstr 2490.

Yeni Ajanlar

241 kötü prognozlu hasta ile Faz III çalışma Gem+Karbo X PE Gemsitabin 241 kötü prognozlu hasta ile Faz III çalışma Gem+Karbo X PE Medyan sağkalım farkı yok (8.1 ve 8.2 ay) James LE, Rudd R, Gower N, Gregory W, Lee SM, Eisen T, et al. A phase III randomized comparison of gemcitabine/carboplatin (GC) with cisplatin/etoposide (PE) in patients with poor prognosis small cell lung cancer (SCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:abstr 1170. James LE, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:abstr 1170.

Topotekan 211 duyarlı relaps olan hasta, CAV X T (1.5 mg/m2 x 5 gün) Yanıt oranları, DFS, OS aynı von Pawel J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:658–667. Randomize Faz III çalışma 4 kür PE sonrası Oral topotekan ile idame X izlem Progresyonsuz sağkalımda artış. OS aynı von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, Fields SZ, Kleisbauer JP, Chrysson NG, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. . Schiller JH, Adak S, Cella D, DeVore III RF, Johnson DH. Topotecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer: E7593—a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001; 19:2114–2122. Schiller JH,.et al J Clin Oncol 2001; 19:2114–2122.

İrinotekan 144 hasta Pİ PE Medyan sağkalım 12.8 ve 9.4 ay (p=0.002). İrinotekan 60 mg/m2 1,8,15 Sisplatin 80 mg/m2 1. gün Sisplatin 60 mg/m2 1. gün Etoposid 100 mg/m2 1-3 gün 4 haftada 3 haftada Pİ PE Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, Negoro S, Sugiura T, Yokoyama A, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346:85–91 Medyan sağkalım 12.8 ve 9.4 ay (p=0.002). Pİ kolunda G: ¾ diyare, PE kolunda G:3/4 myelosüpresyon Noda K, et al. N Engl J Med 2002; 346:85–91

Sağkalım avantajı yok, Toksik (Myelosüpresyon) Paklitaxel 600 hasta Paklitaxel 175 mg/m2 1 Sisplatin 80 mg/m2 1. gün Etoposid 80 mg/m2 1-3 gün Etoposid 100 mg/m2 1-3 gün Sisplatin 80 mg/m2 1. gün 3 haftada 3 haftada TEP PE Niell HB, Herndon JE, Miller AA. Final report of a randomized phase III Intergroup trial of etoposide (VP-16) and cisplatin (DDP) with or without paclitaxel (TAX) and G-CSF in patients with extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC). Lung Cancer 2003; 41(suppl 2):S81. Sağkalım avantajı yok, Toksik (Myelosüpresyon) Niell HB et al. Lung Cancer 2003; 41(suppl 2):S81.

Hedefe yönelik tedaviler CD 56 Nöral hücre adhezyon molekül izoformu (NCAM) N901-bR spesifik monoklonal antikor KHAK de eksprese ediliyor. Aynı zamanda periferik sinir, nöroendokrin doku, miyokard, NK hücrelerinde eksprese oluyor 21 hastaya 7 günlük infüzyon şeklinde verilmiş. 2 hastada kapiller leak sendromu Başka antikorlarla faz I çalışmalar sürüyor

Hedefe yönelik tedaviler Talidomid Basic fibroblast growth factör (bFGF) ve VEGF’ ü inhibe ederek damar oluşumlarını ortadan kaldırır. 23 kemoterapi almamış hastaya 6 kür PE sonrası 2 yıllık uygulama (100 mg gün) sonuçları iyi. 2 komplet remisyon ve 13 PR G:2/4 nörotoksisite Faz III çalışmalar yapılıyor

Toksik (Kas-iskelet ağrısı) Matriks metalloproteinaz inhibitörleri Marimastat Kemoterapisi ve RT tamamlanan 500 hasta 10 mg 2 yıl süreyle kullanılmış Plasebo Marimastat Sağkalım avantajı yok, Toksik (Kas-iskelet ağrısı)

Diğer ajanlar Tirozin kinaz reseptör inhibitörleri Gefitinib, imatinib, Antisense bcl-2 Aşılar GD3, SRL172

Sonuç Bugün için sisplatinli kombinasyon KT Ör PE 1. basamakta standart tedavidir. Relapsta antrasiklinli tedaviler (CAV veya ACE) kullanılmaktadır. Değişik doz ve program uygulamalarının veya yeni ilaçların klinik çalışmalar dışında yeri yoktur. Hedefe yönelik tedavilerin kemoterapi protokolleri ile kombinasyonları veya ardışık uygulamaları planlanmalıdır.

Gelecek için umutlar Karsinogeneze yönelik tedavilerin gelişmesi Tarama yöntemlerinin gelişmesi Sigara kullanımının azalması

Teşekkürler