Kimyasal mediatörleri İnflamasyonun Kimyasal mediatörleri

Kimyasal mediatörler Hücresel olanlar Karaciğerde sentez edilerek plazmaya verilenler

Hücresel mediatörler Sekretuar granüllerde olanlar Yeni sentezlenenler

Sekretuar granüllerde önceden olanlar Histamin: Mast hücreleri, bazofiller, trombositlerde Seratonin: Trombositlerde Lizozomal enzimler: Nötrofiller, makrofajlarda

Yeni sentezlenenler Prostaglandinler: Bütün lökositler, trombositler, endotel hücrelerinde Lökotrienler: Tüm lökositlerde Platelet aktive edici faktörler: Tüm lökositler, endotel hücrelerinde Aktive oksijen tipleri: Tüm lökositlerde Nitrik oksit: Makrofajlarda Sitokinler: Lenfositler, makrofajlar, endotel hücrelerinde

Karaciğerde sentez edilerek plazmaya verilenler Faktör XII (Hageman faktör) aktivasyonu ile *Kinin sistemi *Pıhtılaşma / fibrinoliz sistemi

Karaciğerde sentez edilerek plazmaya verilenler Kompleman aktivasyonu C3a ve C5a (anafilatoksinler) C3b C5b-9 (membran saldırı kompleksi)

Histamin Mast hücreleri, bazofil, trombosit granüllerinde bulunur 1.Travma, ısı gibi fiziksel etkenler 2.İmmün reaksiyonlar (Ig E-mast h si-Fc res ü) 3.C3a, C5a (anafilatoksinler) 4.Lökotrien kökenli proteinler 5.Nöropeptidler (P maddesi) 6.IL-1, IL-8 gibi sitokinler’in uyarısı ile salınmaktadır

Histamin Etkileri: Arteriollerde dilatasyon Venüllerde permeabilite artışı (ilk-ani dönemde gap oluşumu yani endotel kontraksiyonu ve endotel hücreleri arası bağlantıları genişleterek etki eder) Büyük arter kontraksiyonu Hemen sonra histaminaz ile inaktive edilir Mikrosirkülasyonda genelde etkili olan H1 res. leri

Seratonin (5-hidroksi triptamin) Trombositlerde ve enterokromafin hücrelerde bulunur Trombosit agregasyonu, kollajen, trombin,adenozin difosfat (ADP) ve aj-ak kompleksleri ile salınımı uyarılır Histamin benzeri etki

Plazma Proteazları Pıhtılaşma sistemi Kompleman sistemi Kininler Üç sistem de Hageman Faktör (Faktör XII) ile aktive edilir Hageman faktör, kollajen, bazal membran ve aktive trombositler ile karşılaşınca aktive olur

Pıhtılaşma sistemi Enfeksiyon alanında pıhtı oluşumu mo. ları ortamda tutar, çoğalmalarını ve dokuyu infiltre etmelerini sağlar. (S.aureus koagülaz salgılayarak pıhtıyı eritir) Bir plazma proteazları döngüsüdür ve Hageman faktörün proteolitik etkisi ile tetiklenir. Aktif formu, faktör XIIa’ dır

Pıhtılaşma sistemi Protrombinin (F II), aktivasyonu trombin (F IIa) oluşumu ile sonlanır F IIa, çözünür fibrinojeni, çözünemeyen fibrin pıhtısına dönüştürür Bu sırada açığa çıkan fibrinopeptidler permeabiliteyi artırır ve lökositlere kemotaktikdir Trombin lökosit adhezyonu ve fibroblast proliferasyonunu uyarır F Xa permeabilite ve lökosit eksüdasyonunu artırır (efektör hücre proteaz reseptör-1’ e bağlanarak etki eder) F XIIa pıhtılaşmayı artırırken, fibrinolitik sistemi de aktive eder

Pıhtılaşma sistemi Endotel, lökosit ve diğer dokulardan salınan plazminojen aktivatör, plazminojeni plazmine parçalar Burada oluşan ve bir proteaz olan plazmin fibrini parçalar Fibrin yan ürünleri permeabiliteyi artırır Plazmin C3’ü, C3a’ ya dönüştürür. C3a vasodilatasyon yapar ve permeabilite artırır) Plazmin, Hageman faktörü de aktive edebilir

Kinin Sistemi Plazma öncü proteinler olan kininojenlerin proteolitik yıkımı sonucu kiniler oluşur. Bu yıkıma bir proteaz olan kallikrein aracılık eder Kallikrein dokulardan veya plazmadaki kontakt aktivasyon sistemi orjinlidir. Bu sistem 4 plazma proteininden oluşmaktadır: 1.Hageman faktör 2.Yüksek moleküler ağırlıklı kininojen 3.Prekallikrein 4.Koagülasyon faktörü X

Kinin Sistemi Kontakt aktivasyon sistemi negatif yüklü organik veya inorganik yüzeylere temas sonucu aktive olur Ayrıca koagülasyon faktörlerini içerdiği için intrensek pıhtılaşma yolu ile sıkı birliktelik gösterir Kinin sistemi aktivasyonu, sonuçta HMWK’ dan bradikinin oluşumunu sağlar

Kinin Sistemi AĞRI !!! Bradikinin Permeabilite artışı, arteriolar dilatasyon, Ekstravasküler düz kas kasılması (bronş düz kası) yapar Kininazlarla hızla parçalanır Bradikinin öncüsü olan kallikrein, Faktör XII yi aktive eder Kallikreinin kemotaktik aktivitesi vardır. Ayrıca C5 i C5a ya dönüştürür

Kompleman sistemi Plazmada bulunan 20 proteinden oluşan bir sistem C1-C9 serumda inaktif formda bulunur 1.Klasik yol: Antijen ile bağlanan antikorların (IgG veya IgM), C1 ile reaksiyona girmesi ile oluşur 2.Alternatif yol:Endotoksin, Ig’ler (özellikle Ig A), kompleks polisakkaridler, mantar ve virüsler ile aktive olur Bakteri ve virüslerde karbonhidrat içeren proteinlere bağlanan kollektinler, klasik yolun erken komponentlerinin (C1) aktivasyonunda önemli yer tutar (lektin yolu) Her iki yolda da en önemli basamak C3 aktivasyonudur

Kompleman sistemi İmm. sis. de MAC (membran yakalama kompleksi C5-C9) oluşturarak, mo. ların membranlarında delikler oluşturur. Bu sırada kompleman fragmanları oluşur En kritik aşama C3 aktivasyonudur C3a, C5a, C4a (anafilatoksinler) permeabilite artışı ve vasodilatasyon(mast hücrelerinden histamin salınımı ile) C5a nötrofil, nötrofil ve monositlerlerde Araşidonik asit lipooksijenaz yol aktivasyonu

Kompleman sistemi C5a nötrofil, monosit, eozinofil ve bazofillerde kemotaksi ve adhezyonu artırır C3b ve C3bi opsonizasyon ile fagositozu güçlendirir C3 ve C5 eksuda içindeki nötrofil kaynaklı plazmin ve lizozomal hidrolazlar ile aktive olur Kompleman ve nötrofillerin karşılıklı aktive edici etkileri, nötrofil göçü için sonsuz bir döngü oluşturur

C3 ve C5 konvertazların regülasyonu Ayrılmayı artıran faktör (DAF-decay accelerating faktör), C3 ve 5 konvertazın yıkımında rol alır Membran kofaktör proteini (MCP), C3b ve 4b nin yıkımında rol oynar C8 bağlayıcı protein, membran atak kompleksinin membrana yerleşmesini engeller CD 59, C5b-9 kompleksinin hedef hücrede yerleşmesini engelleyerek hücre lizisini önler DAF ve CD59 hücre yüzeyine fosfotidil inositid glikositik bağlantı ile bağlanır. Paroksismal nokturnal Hb üride fosfotidil inositid fosfotidil inositid bağlantılı proteinlerin hematolojik hücre membranına bağlanması bozuktur

C3 ve C5 4 farklı grup etki ile oluşabilir: 1.Klasik immünolojik reaksiyonlar 2.Alternativ kompleman yol aktivasyonu 3.Lektin bağlayan proteinler 4.Plazmin, kallikrein ve bazı serin proteazlar

Kompleman sistemi yetersizlikleri C3 eksikliği Klasik yol komponentlerinin eksiklikleri Alternatif yol komponentlerinin eksiklikleri Mannan bağlayıcı lektin eksikliği Terminal komponent eksikliği Kontrol proteinlerinin eksiklikleri Kompleman reseptörlerinin eksiklikleri Otoimmün hastalıklara bağlı kompleman eksiklikleri

Aktive Hageman faktör(FXII) Şu sistemleri başlatır 1.Kinin sistemi 2.Pıhtılaşma sistemi/fibrinolitik sistem 3.Kompleman sistemi Özellikle Kallikrein “feedback” ile Hageman faktörü aktive eder

Ig ler Serumda en yüksek konsantrasyonda olan Ig G’ dir, Ig M ve Ig A daha az oranda bulunur Ig D serumda en düşük konsantrasyonada bulunan ve B hücre aktivasyonunda önemli rol oynayan isotipdir IgG1, IgG2, IgG3 ve IgM antijen ile kompleks oluşturunca klasik komplemanyolu aktivasyonunu tetikler ve anafilatoksinlerin oluşumuna neden olur IgA komplemanın alternatif yolunu aktive edebilir IgG1 ve IgG3 lökosit Fc reseptörleri ile etkileşen esas Ig’lerdir ve antijene spesifik iltihabi hücrelerin oluşmasını indükler

Ig ler Ig izotipleri için Fc reseptörleri tanımlanmıştır Fcm, Fcg, Fca ve Fce Herbir reseptör alt tipi farklı hücresel dağılım ve fonksiyon gösterir IgE minör serum Ig’i olmakla birlikte güçlü proinflamatuar fonksiyona sahiptir. Çünkü iltihap hücrelerinde spesifik membran reseptörlerine bağlanır sonuçta ise histamin gibi vazoaktif aminlerin salınımını sağlar Fce R1, mast hücreleri ve bazofillerden eksprese edilir, IgE’ ye yüksek afinite gösterir IgE ise histamin gibi vazoaktif aminlerin salınımında rol oynar

Sitokinler polipeptidler, nöropeptidler, lipidler, vazoaktif aminler, nükleotidler, O2 ve nitrojen metabolitleri Bazıları yalnızca polipeptidleri sitokin olarak kabul etmektedir

Araşidonik asit (AA) metabolitleri Lipid kökenli mediatörlerin en iyi bilinenleridir Otakoidlerdir (lokal kısa süreli hormonlar) Kimyasal, mekanik, fizyolojik uyarı ve C5a uyarımı ile lipid membranda açığa çıkarlar AA, lipid membrandaki linoleik asitten fosfolipaz A2 etkisi ile oluşmaktadır

Araşidonik asit(AA) metabolitleri AA, siklooksijenaz ve lipooksijenaz ile farklı 2 enzimatik yol ile metabolize olur Lipooksijenaz aktivitesi esas olarak lökositlerde sınırlanmıştır

Araşidonik asit(AA) metabolitleri “eicosanoid”’ler Siklooksijenaz yolu ile *PG’ler ve (PGD2,PGF2,PGE2, prostasiklin(PGI2)) *Tromboksan (TX) lar (TXA2) Lipooksijenazlar yolu ile *lökotrienler *lipoksinler oluşmaktadır

Siklooksijenaz yolu ile TX A2-trombositlerde oluşur. *Vazokonstriksiyon, trombosit agregasyonu etkisi *İnaktif formu TXB2 PG l2 (son ürünü PG F1 alfa) endotel hücrelerinde oluşur *Vazodilatasyon, trombosit agregasyonunu inhibisyonu *Diğer mediatörlerin permeabiliteyi artırıcı ve kemotaksi yapıcı etkilerini de potansiyalize eder

Siklooksijenaz yolu ile PG E2, ağrı, ateş oluşumunda etkili PG D2,başlıca mast hücrelerinde sentez edilir PG D2, E2, F2alfa vasodilatasyon, ödem nedeni Aspirin ve NSAID’ lar, siklooksijenazı (COX) inhibe ederek PG sentezini baskılarlar

Lipooksijenaz (LO) yolu ile 5-LO nötrofillerde baskın olarak bulunan LO dır Ana ürün 5-HETE (hidroksi-eikosa-tetra-enoik) dir. Nötrofiller için kemotaktik mediatördür Diğer ürünler lökotrienlerdir (LT) LTB4, kemotaksi, lökosit kümelenmesi ve adhezyonu, serbest O2 radikallerinin sentezi, lizozomal enzim salınımını uyarma gibi lökosit aktivasyonunu yapma etkisi LTC4, LTD4, LTE4: Vazokonstrüksiyon, bronkospazm, vasküler permeabilite artışı (venüllerde)

Lipoksinler (LX) Eicosanoidlerin metabolizması sırasında transselüler biosentez ile oluşurlar Trombositler, nötrofiller ile hücre kontağı sonrasında LX leri sentez ederler. Bu kontağın bloke edilmesi sentezi sonlandırır Örneğin: LXA4 ve B4, nötrofil LTA4 üzerine platelet 12-lipooksijenazın etkisi ile oluşur LX’ ler nötrofil kemotaksi ve adezyonunu inhibe eder, monosit adezyonunu ise uyarır LXA4 vazodilatasyonu uyarır, LTC4 ile oluşan vazokonstriksiyonu azaltır Lipoksinler ve lökotrienlerin miktarı arasında ters ilişki vardır. LX’ler LT etkisinin endojen negatif düzenleyicileri olabilir

Glukokortikoidler Güçlü antiinflamatuar ajanlardır COX2 ve IL-1, TNFalfa gibi sitokinler, nitrik oksit sentaz (iNOS) ‘ ı kodlayan genleri dolayısı ile bu maddelerin sentezini baskılar, Antiinflamatuar bir protein olan ve AA sentezini baskılayan Lipokortin 1 gibi antiinflamatuar proteinleri kodlayan genleri de uyarır (up – regüle eder)

Eikosanoidlerin etkileri Vasokonstriksiyon TXA2, LTC4, LTD4, LTE4 Vazodilatasyon PGI2, PGE1, PGE2, PGD2 çç Vasküler permeabilite artışı LTC4, LTD4, LTE4 lll Kemotaksis, lökosit adezyonu LTB4, HETEi LX’ ler

Platelet aktive eden faktör(PAF) Fosfolipaz A2 aktivasyonu sonucu, mast hücreleri/bazofiller, nötrofil, trombosit, bazofil, monosit/makrofaj ve endotel hücrelerinin membran fosfolipidlerinden elde edilir ve çoğu zaman AA metabolitleri ile birlikte salınır Trombosit uyarılması, Vasodilatasyon, venüler permeabilite artışı (histamininkinin 100-10000 katı etki), Vazokonstriksiyon, bronkokonstriksiyon, Lökosit adezyonu, kemotaksisi, degranülasyonu, oksidatif patlamayı uyarır, artırır Diğer mediatörlerin özellikle eikosanoidlerin sentezini artırır Sigara içimi ile oksidize PAF bileşikleri oluşur, sonuçta inflamatuar ve trombojenik etki artırılır

Polipeptid mediatörler Sitokinler ve kemokinler Sitokinler aktive lenfositler, makrofajlar, endotel, epitel, yumuşak doku hücrelerince sentez edilir Akut-kronnik iltihap ve hücresel immünitede görevleri vardır Mononükleer fagositler monokinler Aktive lenfositler lenfokinler Monosit/makrofajlar sitokinler (örn:koloni uyaran faktörler CSFler)

Sitokinler İnterlökinler sitokinlerin büyük bir grubu, hematopoetik hücrelerce yapılır, öncelikle lökositler üzerine etki ederler Kemokinler lökositlerin hareketini (kemokinesis) ve yöneltilmiş hareketini (kemotaksis) uyarırlar Pekçok klasik büyüme faktörleri, sitokinler olarak etki eder ve de birçok sitokin büyümeyi uyarıcı etki gösterir

Sitokinler Sitokinlerin multipl fonksiyonları vardır. Ancak, major fonksiyon veya hedef hücre natürüne göre 5 gruba ayrılabilir: 1.Lenfosit fonksiyonlarını düzenleyen sitokinler: Lenfositlerin aktivasyon, büyüme ve farklılaşması düzenler IL-2,IL-4, lenfositlerin büyümesini uyarır IL-10 ve TGF-β, immün reaksiyonların negatif düzenleyicisidirler

Sitokinler 2.Doğal imünite ile ilgili sitokinler: TNF-α ve IL-1β, tipI IFlar (IFN-α ve IFN-β, IL-6 3.İnflamatuar hücreleriaktive eden sitokinler: Hücresei immün reaksiyonlarda makrofajları aktive ederler IFN-gama, TNF-α, TNF-β (lenfotoksin), IL-5, IL-10 ve IL-12 4.Kemokinler: Lökositler için kemotaktik aktivite gösterir 5.Hematopoezi uyaran sitokinler: İmmatür lökositlerin büyüme ve maturasyonunu sağlar IL-3, IL-7, c-kit ligand, granulosit-makrofaj CSF, makrofaj CSF, granülosit CSF ve stem hücre faktör

Sitokinler IL-1 ve TNF-α ve β İltihapta etkili major sitokinlerdir Öncelikler aktive makrofajlarca sentez edilirler TNF-β (önceki adı lenfotoksin) aktive T hücrelerince ve IL-1 diğer pekçok hücre tarafından sentez edilir Sekresyonları, endotoksin, immün kompleksler, toksinler, fiziksel zedelenme, iltihap ile uyarılabilir. Büyüme faktörleri gibi otokrin, parakrin ve endokrin etkilidirler

IL-1 ve TNF-α ve β Etkileri Endotelde; endotel aktivasyonu, endotelyal adezyon molekül sentezi, kemokinler, büyüme faktörleri, eicosanoidler (PGI2), NO sentez artışı, prokoagülan aktivite artışı, antikoagülan aktivite azalır IL-1,8 ve 6, PDGF artar TNF, nötrofil kümelenmesine neden olur, diğer mediatörlerle olan nötrofil reaksiyonlarını artırır, mezenkimal hücrelerden proteolitik enzimlerin salınımı ile doku hasarına neden olur

IL-1 ve TNF-α ve β Etkileri Fibroblastik etkileri, fibroblast proliferasyonları, kollajen sentezi, kolejenaz, proteaz, PGE sentezi artar. Net sonuç fibrozisdir Akut faz reaksiyonları ile ilgili etkileri, ateş, iştah kaybı, yavaş dalga uykusu, nötrofili, şok gelişimi. ACTH ve kortşkosteroid salınımı TNF-α, vücut kitlesinin kontrolünde anahtar rol oynar. Kaşekside (kilo kaybı ve anoreksi ile karakterli) üretimini arttığı tesbit edilmiştir

Kemokinler Moleküler yapıda sisteinin (C) düzenlenmesine göre, belirli biolojik aktiviteleri olan 4 major sınıf kemokin tanımlanır 1.C-X-C kemokinler: Öncelikle nötrofillere etki ederler. Monosit ve eozinofillere etkileri sınırlıdır IL-8 tipik örnekdir Aktive makrofaj, endotel hücresi ve diğer bazı hücrelerce sentez edilir. IL-1 ve TNF-α sentezlerini uyarır

Kemokinler 2.C-C kemokinler: Monosit kemoatraktan protein (MCP-1) Eotaksin Makrofaj inflamatuar protein -1α (MIP-1α) ve RANTES, CD4+ T hücreleri için kemotaktik 3.C kemokinler: Lenfotaktin. Özellikle lenfositler için spesifik 4.C-X3-C kemokinler: Fractalkin-1. formu: Monosit ve T hücrelerinin güçlü adezyonundan sorumlu 2. solubl formu, aynı hücrelerin kemotaksisini artırır

Kemokinler Düz kas hücreleri ve hematopoetik progenitör hücrelere de etkileri bulunmakta Aktiviteleri, G-protein aracılı hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak gerçekleşir. Bu reseptörler (CXCR, CCR) serpentin reseptörler olarak adlandırılır Lökositler genellikle bir reseptör tipinden çoğunu eksprese eder CXCR_4 ve CCR-5 HIV-1 için viral coreseptörlerdir ve virüsün CD4+T lenfositlere bağlanması ve hücre içine girişinde etkilidir

Sitokinler DETAY

Nitrik oksit (NO) ve oksijen kaynaklı Serbest Radikalleri Yarılanma ömrü çok kısa ve sadece çevre hücreleri etkileyen serbest radikal bir gaz SSS inde kan akımı ve nörotransmitter salınımını düzenler Makrofajlarca mikroorganizmalar ve tümör hücrelerine karşı sitotoksik bir metabolit olarak kullanılır Endotelde sentez edilir, takiben guanil siklaz aktivasyonu,buna bağlı cGMP artışı ile guanil siklaz aktivasyonu ve sonuçta damar duvarındaki düz kaslarda gevşeme (vasodilatasyon) yapar

NO L-arginin, moleküler oksijen ve NADPH’ den nitrik oksit sentetaz (NOS) tarafından sentezlenmektedir Doku dağılımındaki farklılıklar, Ca++ a bağımlılık ve tiplerin taşıdıkları özellikler açısından NOS’un üç izoformu vardır 1.Tip I (nc NOS), nöral NOS, aktivitesi hücre içi Ca++ artışına bağlıdır 2.TipII (iNOS) 3.Tip III (ecNOS)

TipII-iNOS- Tip II (iNOS), hepatosit, kardiak myositler ve solunum epiteli gibi pekçok hücrede bulunur. Aktivitesi hücre içi kalsiyum konsantrasyonuna bağlı değildir İltihaptaki önemi, iNOS, endotel, düz kas hücresi ve makrofajlarda da bulunmasıdır Bu durumda enzim, IL-1, TNF-alfa, IFN-gama, gram(-) bakteri duvarındaki LPS lerce oluşturulan mediatörler ve çeşitli sitokinler tarafından uyarılır

TipIII –ecNOS- Birincil olarak endotel içinde sentezlenmiş, aktivitesi Ca++ seviyesine bağlıdır, ecNOS aktivitesinin Ca++ yükselten agonistleri arasında endotel yüzeyi gerginliği kadar, bradikinin ve trombin de bulunmaktadır

NO-fonksiyonları Vazodilatasyon Trombosit aktivasyonu (adezyon, agregasyon ve granülasyonu) Makrofajlarda mikroorganizmaları öldüren ajan olarak tek başına veya süperoksit radikali ile birlikte etki eder Süperoksit (O2-) toksik NO türevlarine dönüşebilmektedir

Oksijen kaynaklı serbest radikaller NADPH oksidaz yoluyla sentez edilir Kemotaktik ajanlar, imm. komp. ler ve fagositik aktivite ile stimülasyon, nötrofil ve makrofajlardan serbestleşir Süperoksid (O2-), takiben H2O2, HO- ve toksik NO türevlerine dönüştürülür

NADPH oksidaz aktivasyonu NADH Süperoksit anyon = O2- e- Hidrojen peroksit = H2O2 HOCl Fe2 + MPOksidaz Fe3 Hidroksil radikal = HO- H2O2

Oksijen kaynaklı serbest radikaller Trombozis, artmış permeabilite ve endotel hasarı Ekstraselüler matriks bozulması, proteaz aktivasyonu ve antiproteaz aktivasyonu Diğer hücre tiplerine direkt zedeleyici etki (eritrositler, tümör hücreleri, parankim hücreleri) Katalaz, süperoksid dismutaz, glutatyon gibi antioksidan mekanizmalar ile toksik etki en aza indirilmektedir

Lizozomal Unsurlar Nötrofil ve monositlerin lizozomal granülleri içinde bulunan moleküller Asit proteazlar, yalnızca fagolizozom içerisinde aktifdir Nötral proteazlar, elastaz, kollajenaz, katepsin içerir, ekstraselüler matriksde aktif olup, doku hasarı yaparlar C3 ve C5 i ayırır. C3a ve C3b anafilatoksinini meydana getirirler Kininojenden, bradikinin benzeri peptidlerin oluşumunu kolaylaştırılar İstenmeyen serum ve ekstraselüler matriksdeki etkiler antiprotezlarca kontrol edilir. Bu inhibitörlerin eksikliğinde ciddi doku hasarı oluşur (örn. Alfa1-antitripsin eksikliğinde akciğer amfizemi oluşmaktadır)

Akut inflamasyonun seyri Tam iyileşme (Rezolüsyon) Skarlaşma (Fibrozis) Abse oluşumu Kronik inflamasyona ilerleme

Akut inflamasyonun seyri Organizasyon: İltihabi eksüdanın yerini granülasyon dokusunun alması Onarım: Organizasyonun devamında, granülasyon dokusunun yerini alan fibröz skar

Akut inflamasyonun seyri Doku hasarı veya nekroz Doku hasarı akut iltihap Abse oluşumu Etken nötralize Etken nötralize Etken nötralize değil doku hasarı minimal doku hasarı orta doku hasarı mevcut REZOLÜSYON ONARIM KRONİK İLTİHAP

İltihapta m