MALİGN MEZOTELYOMA’LI OLGULARDA TEDAVİ SONRASI İZLEM Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD TTD 12. YILLIK KONGRESİ ANTALYA 08-12 NİSAN 2009

SUNUMUN İÇERİĞİ İçeriği Giriş (Genel bilgi) MPM tedavisine genel yaklaşım Nüks olgulara yaklaşım Destek tedavisi Komplikasyonların tedavisi

GİRİŞ Mezotelyoma plevranın nadir ve agressif seyreden bir tümördür. Eytolojide en fazla suçlanan asbest (krozidolit) lifleridir. USA’da yıllık 2500 yeni vaka saptanmakta. USA da 75 yaş üzeri erkeklerde insidans artıyor. Avrupa da da MPM insidansı artıyor. 1998’de 5000 kişi ölürken,2018de 9000 kişi ölecek. Burada 1945- 50 doğumlu erkeklerde insidans en yüksek. Jaklitsch MA. World J Surg 2001 Pistolesi M. Chest 2004

Aralık 2001 Aralık 2002 Haziran 2003 Ekim 2004 Haziran 2005 Şubat 2007 Kasım 2008 Şubat 2009 Enis KAPLANIN filmi

MPM’lileri bekleyen sorunlar Dispne Ortopne Gastroözofagial bileşkede basıya bağlı yemede zorluk Zayıflama Göğüs duvarı ağrısı Jaklitsch MT. World J. Surg. 2001

MEZOTELYOMA-TEDAVİ MPM tedavisinde henüz tam bir uzlaşma yoktur. Ancak tedavisi multidisipliner yaklaşım gerektirir. Çünkü tek bir tedavi modalitesi veya kombinasyonun sürvide ve hayat kalitesinde en iyi destek tedavisine rağmen klinik olarak anlamlı düzelme olduğunu gösteren ikna edici veri yoktur. Çoğu cerrahi rezeksiyonun sürvide anlamlı düzelme ve kür şansı veren tek yol olduğuna inanırken, hastaların büyük çoğunluğu değişik sebeplere bağlı olarak radikal cerrahi rezeksiyon adayı değillerdir.Bu cerrahi müdahale en iyi seçilmiş hasta popülasyonuna bile uygulandığında morbidite ve mortalitesi yüksek olup sürviyi de belirgin etkilemez. Pistolesi M. Chest 2004

Treasure T. Lancet 2004

Ceresoli GL. Lung Cancer 2001 Bu çalışmada KT olarak Adriamisin, ciplatin veya platinum komponentleri verilmiş. Ceresoli GL. Lung Cancer 2001

Hughes RS. Am J Med Sci 2005

MEZOTELYOMA’DA TEDAVİ YAKLAŞIMLARI 1. Tek modaliteli tedaviler Cerrahi Plörodezli torakoskopi Plörektomi/Dekortikasyon (Debulking operation, cytoreductive surgery) EPP Radyasyon tedavisi Kemoterapi Destek tedavisi 2. Multimodal tedavi Jaklitsch MA. World J Surg 2001

CERRAHİ-PLÖREKTOMİ P/D visseral, parietal ve perikardial apeksten diafragmaya kadar çıkarılmasıyla yapılır. Genellikle tanı amaçlı veya plörodezis amaçlı yapılır. Evre I vakalar hariç palyatif amaçlı bir tedavi şeklidir. Komple rezeksiyon genellikle yalnızca çok erken evre hastalık durumunda mümkündür. Hastaların çoğunda lokal nüks gelişir. Ortalama yaşam süresi üzerine olumlu etkisi yok. Pistolesi M. Chest 2004

Scherpereel M. Respir Med 2007 CERRAHİ-PLÖREKTOMİ Plörektomi sonrası RT uygulanmasının survey veya yaşam kalitesi açısından olumlu katkısı yoktur. Scherpereel M. Respir Med 2007

CERRAHİ-EPP

van Ruth S. Chest 2003 NE YAPMALI???? Batirel H. J Thorac Oncol 2008

MEZOTELYOMA’DA NÜKS DURUMU NEDİR?

Genellikle tüm olgularda Aziz T. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2002 Genellikle tüm olgularda Göğüs Abdomen Başka yerde nüks oluşur. Batırel’in çalışmasında EPP uygulanan 16 vakanın 9’unda nüks (5 vakada extraplevral LN, 2 vakada periton, 1 vakada KC, 1 vakada kontrlateral) görülmüştür. Tedaviden sonra nüks oluşma süresi 10 (2-26) ay. Batirel H. J Thorac Oncol 2008

Zervos MD. Curr Opin Pulm Med 2008 Plathow C. Respiratory Medicine 2008 Batirel H. J Thorac Oncol 2008 Zervos MD. Curr Opin Pulm Med 2008

Robinson BWS. N Engl J Med. 2005 SERUM MARKERLERİ Mesothelin (Serum mesothelin-related protein-SMRP) MPM’li vakaların % 84’ünde serum değeri yüksek. Diğer plevral ve pulmoner hastalıklarda ise bu değer % 2. Sitopatolojik ve histopatolojik tanıya yardımcı bir tetkiktir. Hastalık progresyonunda artış gösterirken regresyonunda değeri azalır. Bu yüzden tedavi monitorizasyonunda yararlı olabilir. Diğerleri (CA 125,CA 15-3, osteopontin) Robinson BWS. N Engl J Med. 2005

Robinson BWS. N Engl J Med. 2005

MEZOTELYOMA-TEDAVİ Pek çok kemoterapötik MPM’de tek veya kombine olarak çalışılmıştır. % 0-48’lik cevap oranları alınmıştır.En yüksek oranlara çok ilaçla ulaşılmıştır. Mevcut ilaçlarla, iyi düzenlenmiş, randomize, kontrollu klinik çalışmalarla desteklenen sürvi üzerine veya palyatif faydayı gösteren araştırmalar olmadığından belli bir tedavi standardı yoktur. Pistolesi M. Chest 2004

Scherpereel M. Respir Med 2007 FİRST LİNE KT (CİSPLATİN/PEMETREXED VEYA CİSPLATİN/RALTİTREXED) UYGULANAN VAKALARDA YANIT ALINAMAZSA NE YAPMALI? Scherpereel M. Respir Med 2007

SECOND LINE KT UYGULAYALIM SECOND LINE KT UYGULAMAYALIM Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) criteria utilizing CT scan have been applied in order to evaluate response to therapy in mesothelioma [22]. A complete response means that there is no evidence of tumor, whereas a partial response requires a 30% reduction for at least 4 weeks. A 20% increase in total tumor measurement or the appearance of a new lesion would be consistent with disease progression.

Scherpereel M. Respir Med 2007 UYGULANMAMALI FİRST LİNE KT’DEN YANIT ALINAMAYAN VAKALARDA SECOND LİNE KT UYGULANMASININ YAŞAM KALİTESİNİ DÜZELTTİĞİ VEYA SURVEY ÜZERİNE OLUMLU ETKİSİ OLDUĞUNA DAİR HİÇ BİR ÇALIŞMA YOKTUR. Scherpereel M. Respir Med 2007

UYGULANMALI Genellikle first-line KT’den yanıt alınıp daha sonra progressif hastalık gelişen vakalarda second line KT gerekir. Bu olguların çoğuna second-line KT olarak Cys-gemcitabine uygulanır. Yine tek başına vinorelbin de bu olgularda iyi bir seçenek olabilir. Second-line KT’nin surveyin uzamasında katkısı var. Yine BSC’e karşı second-line KT etkinliği sonuçları beklenmekte Stahel RA. Lung Cancer 2006 Bischoff HG. Lung Cancer, Volume 54, Supplement 1, 2006 Janne PA. J Thorac Oncol 2006

Abdul Razak AR. Lung Cancer 2008

UYGULANMALI Stebbing et al., önceden bir KT rejimi gören ve relaps gösteren 63 MPM vakasına haftalık vinorelbin KT’si (1-28 kür) vermişlerdir. Kabul edilebilir toksisite oranları içinde % 16’lık objektif cevap oranı (parsiyel cevap) ve % 68 stabil hastalık (6 ay progresyon göstermeyen) bildirmişlerdir. Bu vakalarda ortalama survey, 9.6 ay olarak bildirilmiştir. Stebbing J. Lung Cancer 2009

UYGULANMALI Önceden KT verilen vakalarda tek başına pemetrexed veya cisplatin ve pemetrexed kombinasyonu etkinliği Janne PA. J Thorac Oncol 2006

UNREZEKTABL VAKALARDA NE YAPMALI Bu olgularda (genel durumu bozulmamış vakalarda) cisplatin ve pemetrexed ile tedavi standart tedavi olarak uygulanmaktadır. Ancak bu tedavi yönteminin etkinliği kısıtlıdır ve bu hastaların çoğunda belli bir sürenin sonunda progresyon saptanır. Performanslarının iyi olması kaydı ile bu olgularda second-line KT yapılabilir. In Sugarbaker’s series of patients, Baldini et al168 have reported that the sites of first recurrence were local in 35% of patients, abdominal in 26%, contralateral thorax in 17%, and other distant sites in 8%. Abdul Razak AR. Lung Cancer 2008

Abdul Razak AR. Lung Cancer 2008

Scherpereel M. Respir Med 2007 VEYA KT’DEN YANIT ALINAN HASTALARDA KÜR SAYISNI ARTTTIRALIM MI? Scherpereel M. Respir Med 2007

Scherpereel M. Respir Med 2007 Hayır. KT süresini artırmanın mezotelyomada olumlu etkisi yok. Scherpereel M. Respir Med 2007

MAYİ’Yİ NASIL TEDAVİ EDELİM? Plörodezis Seri torasentezler Plöroperitoneal şant Pleurx kateter

PLÖRODEZ İÇİN NE YAPALIM? GENELLİKLE PLÖRODEZİN MÜMKÜN OLDUĞUNCA ERKEN EVREDE YAPILMASI TAVSİYE EDİLİR.

Plörodezis Farrklı ajanlar kullanılmakta Visseral plevranın invaze olduğu olduğu durumlarda re-expansiyon sorunu. Plörodezis bu olgularda başarısız. En fazla kullanılan talk 2-5 gr verilir. Başarı oranı % 90 civarında Başarı sağlanamıyorsa Trapped lung Büyük tümoral kitle Loküle sıvılar 70 yaş üstü vakalar Kötü performans durumu Curr Probl Cancer 2004

PLÖRODEZİN YAPILAMADIĞI VEYA KONTRENDİKE OLDUĞU VAKALARDA NE YAPALIM?

Seri torasentezler Kronik indwelling plevral kateter Plöroperitoneal şant

PLÖRODEZ YAPILAMAYAN OLGULARDA NE YAPMALI? Seri torasentez Plevral boşluğun sadece drenajı yeterli değildir. Sıvı kısa sürede tekrar birikir (olguların % 90’ında 1 ay içinde). Büyük miktarda sıvı boşaltılması reekspansiyon akciğer ödemine neden olabilir. Yine büyük miktarda protein kaybı olur. Sadece tüp torakostomi ile boşaltılırsa yine 30 gün içinde olguların % 80’inde sıvı tekrar birikir. Moore AJ: Orphanet Journal of Rare Diseases 2008 Akın H. Türk Onkoloji Dergisi 2005

Plörodezis yapılamıyorsa Kronik indwellig plevral kateter Semi-permanent bir kateterdir. Hasta gerektiği zaman mayisini drene edebilir. Drenin takıldığı yerde implantasyon metastazı gelişme riski vardır. Bu met.ler bazen dren takıldıktan 3 hafta sonra da görülebilir. Drenin olduğu yere palliatif dozda RT güvenle uygulanabilir Ancak rutin değil, çünkü dren kaldığı müdetçe implantasyon devam eder. Davies HE. Curr Opin Pulm Med 2008 Scherpereel M. Respir Med 2007 West SD. Respiratory Medicine 2006

Plörodezis yapılamıyorsa Plöroperitoneal şant Plöroperitoneal şantın komplikasyonları fazla olduğu gibi hasta uyumu da zor. İleri dönemde peritoneal kaviteye malign yayılıma sebep olur. % 15 oranında komp.lar görülür Bazı olgularda dren disfonksiyonu sebebiyle 2. cerrahi girişim gerekir. İnfeksiyon Moore AJ: Orphanet Journal of Rare Diseases 2008 Scherpereel M. Respir Med 2007 West SD. Respiratory Medicine 2006

Destek Tedavisi (Best Supportive Care) Mevcut tedavi yöntemlerinden hiç biri MPM tedavisinde küratif olmadığından tüm vakalarda genellikle palyatif tedavi gerekir. Ancak bu tedavi, multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Bu konuda tecrübeli elemanlarca optimal tıbbi, hemşire sosyal ve psikolojik destek sağlanmalıdır. Lee YCG. Curr Opin Pulm Med. 2000

Destek tedavisi Destek tedavisi ile ortalama yaşam süresi 6-8 ay. Agressif tedavi alamayacak veya bu tedaviyi reddeden vakalara uygulanır Kaşeksi: artmış tm yükü, ateş ve artmış solunum yüküne bağlıdır. Dispne ve ortopne İlerleyen tm bir AC’in tüm yüzeyini kaplayarak o AC’in solunuma katkısını % 10’a kadar düşürebilir. Erken evrelerde plevral sıvı AC ekspansiyonunu engeller. Ancak tekrarlayıcı torasentezler çoğu zaman sıvı kontrolünde yetersiz. Ağır derece göğüs ağrısı ve dispnesi olan vakalarda opiatlar etkili Yutmada zorlanma Gastroözofagial basıya bağlı Jaklitsch MA. World J Surg 2001

Destek tedavisi Göğüs duvarı ağrısı Yüksek doz narkotikler mutlaka verilmeli. Ancak bazen bunlar dahi yanıtsız olabilir. Nöropatik ağrı (interkostal sinir veya vertebral invazyona bağlı) antikonvulzanlarla (karbamazepin veya Na valproat) daha iyi tedavi edilir. Uygun vakalarda transkutanöz fentanil bantları önerilir. RT lokalize ağrılar için faydalı olabilir. Nerve root pain için RT kontrendike. Çünkü RT, doku fibrozisine yol açarak interkostal sinirlerin daha fazla kompresyonuna neden olarak ağrıyı agreve edebilir. Epidural kateter önerilir (Etkili). Göğüs duvarı tutulumuna bağlı oluşan somatik ağrıda opiatlarla birlikte NSAİ’lar etkili. Lokalize tm yayılımlarında RT kısmen etkili. Diğerleri (Akapunktur, interkostal-paravertebral ve brakial plexus sinir blokajı,, intraplevral-epidural-intratekal analjezik infüzyonları, perkutanöz servikal kordotomi vs) BTS Statement on Malignant Mesothelioma 2007 Robinson BWS. N Engl J Med. 2005

Destek tedavisine KT eklenmesi Muers MF. Lancet 2008

Destek tedavisine KT eklenmesi Aktif semptom kontrolüne KT eklenmesinin survey ve yaşam kalitesine etkisi yoktur. Ancak bu endikasyonda vinorelbin araştırılmalıdır. Muers MF. Lancet 2008

Destek tedavisi mi, pleurektomi mi? Ceresoli et al.121 vakalık retrospektif çalışmalarında debulking plörektominin destek tedavisine göre daha iyi surveyle sonuçlandığını bildirmişlerdir(Ceresoli GL. Lung Cancer 2001). Martin-Ucar et al. Unrezektabl 51 vakanın % 66’sında dekortikasyon yapmışlardır. 30 günlük mortalite % 7.8 iken 7 hastada önemli derecede morbidite saptamışlardır. Operasyondan sonraki 3 ay için dispnede önemli düzelme bildirilmiştir. Ancak en fazla fayda gören vakalar cerrahi öncesi kilo kaybı olamayan vakalar ve epitelyal tip MPM’liler (, Martin-Ucar AE. Eur J Cardiothorac Surg 2001).

Batirel H. J Thorac Oncol 2008 EPP SONRASI TAKİP Genellikle EPP sonrası RT ve KT tedavi protokolleri tamamlandıktan sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir daha sonra 6 ayda takip edilmeli İmplantasyon met. Yüksek dozda RT’ye karşın gelişebilir. Gerekirse bu met rezeke edilebilir (Batırel’in 1 olgusunda uygulanmıştır. Bu olgu 21 aydır hayatta) Genellikle tüm olgularda Göğüs Abdomen Başka yerde nüks oluşur Batirel H. J Thorac Oncol 2008

İmplantasyon Metastazları MM’da iğne biyopsisi, torakoskopi ve tüp torakoskopi gibi göğüs duvarına uygulanan işlemlerden sonra ortaya çıkan implantasyona bağlı gelişir. Prognoz üzerine negatif bir etkiye sahip değil ise de yaşam kalitesini belirgin derecede bozar. Metintas M. Lung Cancer 2008

İmplantasyon Metastazları Randomize bir çalışmada preventif RT (PR) uygulanmayanların % 40’ında geliştiği, uygulanan vakalarda ise gelişmediği bildirilmiştir. PR’nin özellikle sarkomatöz ve mist tip veya multimodal ted uygulanmayan torakotomi yapılan vakalarda uygulanması gerektiği bildirilmiştir. Metintas M. Lung Cancer 2008 Davies”HE. Curr Opin Pulm Med 2008

İmplantasyon Metastazları PR genellikle göğüs duvarına uygulanan işlemlerden 4 hafta sonra ve 3x7 Gy olarak uygulanır Scherpereel M. Respir Med 2007 De Ruysscher D. Radiotherapy and Oncology 2003

Robinson BWS. Lancet 2005

HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER Bunlar araştırma aşamasındadır VEGF inhibitörleri Bevacizumab:unrezektabl vakalarda survey avantajı sağlamaz). Thalidomide(Önceden tedavi almamış 40 hastalık çalışmada hiç bir yanıt alınamamış ancak olguların % 27’sinde 6 ay stabilizasyon saptanmıştır) EGFR inhibitörleri (Gefitinib ve erlotinib): MPM’de yüksek oranda EGFR saptanmasına karşın bu inhibitörler MPM tedavisinde etkisiz. PDGF inhibitörleri (matinib mesylate ve PTK87): MPM tedavisinde etkisiz. IL-2 tedavisi: Sonuçlar başarısız IFNgama ted:Etkisiz bulunmuştur. TNF-alfa ted:Etkisiz bulunmuştur. EGFR:Epidermal growth faktör reseptör Stahel RA. Lung Cancer 2006 Manegold C. Ann Oncol 2005

YENİ TEDAVİ YÖNTEMLERİ İmmümmodülatör ilaçların klinik çalışmalar dışında MPM tedavisinde yeri çok kısıtlı. Yine bu ilaçların intraplevral uygulanmasınında MPM tedavisinde yeri yok. Yine bioterapilerde deneme aşamsında Scherpereel M. Respir Med 2007

SONUÇ Mezotelyoma prognozu kötü olan bir hastalıktır. Küratif bir tedavi yöntemi yoktur. Erken evre vakalarda multimodal tedavi yaklaşımı ümit verici görünmektedir. İleri evre vakalarda standart bir tedavi seçeneği yoktur.Tedavi çoğu zaman palyatiftir. Nüks olgularda Çok kısıtlı bir hasta grubunda KT uygulanması faydalı olabilir Diğer olgularda tedavi tamamı ile palyatiftir.

SABIR VE DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM