SİSTEMİK FUNGAL İNFEKSİYONLAR (Endemik mikozlar) Prof Dr Nuri KİRAZ

BLASTOMİKOZ (=GİLCHRİST’S HASTALIĞI) Blastomikoz, dimorfik bir mantar olan Blastomyces dermatitidis tarafından oluşturulan endemik bir mikozdur. Hastalık mantar sporlarının inhale edilmesi sonucu akçiğerlerde başlar ve sıklıkla subklinik seyreder. Hematojen yayılım sonucunda daha çok deri, kemik ve genitoüriner sistemde infeksiyon oluşturur.

Etyoloji Blastomyces dermatitidis, 25-30 ºC de küf , 37 ºC de maya şeklinde üreyen dimorfik bir mantardır. Bu mantar türünün eşeyli şekli bulunmaktadır. Eşeyli şekil Ajellomyces dermatitidis olarak adlandırılmaktadır.

35-37 ºC de Brain Heart Infusion(=BHI) agar’da üretildiğinde 8-15 μm çapında yuvarlağımsı maya hücreleri görülür. Bu hücreler tomurcuklanarak (= blastospor) ürerler. Blastosporlar geniş bir boyun ile ana hücreye tutunmuş olarak görülür.

Epidemiyoloji Blastomikoz, coğrafi alan ve yaşa göre dağılım göstermektedir. Bu hastalık kuzey Amerika’nın güney ve güney doğu bölgelerde yaygın olarak , Afrika, Meksika ve güney Amerika’nın orta kısımlarındada daha az sıklıkta görülmektedir.

Klinik Blastomikoz tablosu genellikle akçiğerlerde başlar. İnfeksiyon kendiliğinden iyileşebileceği gibi kronik bir seyir de gösterebilir. Bazı olgularda infeksiyon akçiğerlerde sınırlı kalmakla birlikte bazı olgularda deri, kemik, prostat ve diğer organlara yayılım söz konusudur.

Teşhis Blastomikoz tanısında incelenecek klinik örnekler hastalık tablosuna göre balgam, püy, idrar ve biyopsi’dir.

Mikroskobik incelemede karakteristik büyük yuvarlak kalın refraktil duvarları geniş bir tabanla tomurcuklanan maya hücrelerinin görülmesi Biyopsi örneklerinin patolojik incelemesinde periodic asid- Schiff(=PAS) kullanılır. Ayrıca Calcofluor White boyası floresan mikroskobu ile yapılan incelemelerde değerlidir.

Kültür Blastomikozun kesin tanısı için gereklidir. Blastomyces dermatidis, SDA’da 25-30 ºC de 1-3 hafta süre ile inkube edildiğinde tipik miçelyal üreme gösterir. Septalı hiflerden doğan lateral konidioforların ucunda yer alan yuvarlak yada armut şeklindeki konidiosporların görülmesi tanıda değerlidir.

Bu üremelerden BHI veya kan glukoz sistein agara pasaj yapılması ve 37 ºC de inkube edilirse maya şeklinde ana hücreden geniş bir boyunla tomurcuklanmaların görülmesi tanıda son derece önemlidir. Ayrıca hızlı tanı amacıyla miçelyel üremelere ekzoantijen testi ve özgül DNA probları kullanılmaktadır.

Serolojik testlerin tanı değeri düşüktür Serolojik testlerin tanı değeri düşüktür. Çünkü, sıklıkla yalancı negatiflik ve pozitifliklerle karşılaşılmaktadır. Kompleman birleşme deneyinin duyarlılık ve özgüllüğü azdır. Immunıdiffuzyon testinin özgüllüğü yüksek ancak duyarlılığı azdır

A antijeni ve WI-1 (120 kDa yüzeyel antijen) antijenlerine karşı gelişen antikorlar aranmaktadır. Blastomisin deri testinin duyarlılık ve özgüllüğü az olduğundan tanı değeri yoktur.

Tedavi İntravenöz amfoterisin B hızlı seyreden , menenjitli ve ciddi infeksiyonların tedavisinde seçilmelidir. Genel kullanım dozu 10 hafta süreyle uygulanır.Ya da hastalık kontrol altına alındıktan sonra 3-6 ay süreyle itrakonazol tedavisi sürdürülür.

 Ketokonazol (günlük 400-800 mg) itrakonazol (2 x 200 mg yemeklerle ) Tedaviye 6-12 ay devam edilmelidir. Uygun tedavi edilenlerde mortalite hızı %15 veya daha azdır.

HİSTOPLAZMOZ(= DARLİNG HASTALIĞI) Histoplazmoz, dimorfik üreme özelliği gösteren Histoplasma capsulatum’un neden olduğu endemik bir mikozdur. Bu mantar, sporlarının inhale edilmesi ile normal bireylerde asemptomatik veya grip benzeri hafif bir solunum sistemi infeksiyonu oluşturur. Daha az sıklıkta kronik kaviter akçiğer hastalığı, multiple organ tutulumlu ilerleyici yaygın hastalığa neden olabilir.

Histoplasma capsulatum ,toprakta ve laboratuvarda 25-30 ºC de küf formunda , 37 ºC de üretildiğinde maya şeklinde koloniler oluşturur. H.capsulatum SDA’da miçelyal form da ürediğinde iki tip infeksiyöz spor oluşur. Bu sporlardan mikrokonidi 2-6 μm, makrokonidi ise 8-14 μm büyüklüğündedir. Makrokonidilerin yüzeyi pürüzlüdür, görünümü patlamış mısıra benzetilir.

Maya formunda ürediğinde maya hücreleri 2-3X3-4 μm büyüklüğünde dar bir bağlantı ile tek hücre halinde tomurcuklanırlar. Maya hücreleri kapsüllüdür ve canlı dokuda makrofajlar içinde bulunurlar. Variyent bir suş olan H.capsulatum var. duboissii orta Afrika’da bulunur daha büyük maya formu(7-15 μm) ile karekterizedir.

Epidemiyoloji Histoplasma antijeni kullanılarak yapılan deri testleri histoplasmozun tüm dünyada görülüldüğünü ,ancak tropikal ve sıcak bölgelerde daha çok sıklıkta olduğunu göstermiştir.

H.capsulatum , özellikle kuş ve yarasa dışkılarından zengin topraklarda ve özellikle yarasa mağaralarında bulunur. Ancak, bu hayvanlar yüksek vucut ısıları dolayısıyla infekte olmazlar. Histoplazmoz olgularının büyük bir kısmı subklinik seyir gösterir. Bu hastalığın insandan insana geçtiği gösterilmemiştir.

Klinik H.capsulatum’un aerosol halindeki mikronodileri inhale edildikten sonra vucut ısısında akçiğerlerde maya formuna dönüşür. Daha sonra ise makrofajlar tarafından fagosite edilir. Bağışık olmayan bireylerde başlangıçta makrofajlar tarafından mayaların öldürülmesi gerçekleşmez ve hücre içinde multiple halde bulunurlar.

Teşhis İnfeksiyon bölgesine uygun olarak balgam, biyopsi, beyin omurilik sıvısı, kan ve kemik iliği alınır. Mikroskobi: Klinik örneklerden hazırlanan preparatlar Wright ve Giemsa ile boyanarak mononükleer fagositlerin içinde küçük (2-4 μm) elipsoidal maya hücreleri aranır. AIDS li olgular açısından periferik kan yayması ve bronşiyal yıkantı en iyi örneklerdir.

Kültür Kesin tanı için etkeninin üretilmesi gerekir. 25-30 ºC de SDA’da 4-6 içinde küf formunda ürer. Kültürden yapılan preparatların mikroskobik incelenmesinde tipik patlamış mısır şeklinde makrokonidilerden septalı hifler görülür. 37 ºC de BHI’da ise maya formunda ürer.

Serolojik testler, histoplamozun tanısında kullanılır Serolojik testler, histoplamozun tanısında kullanılır. Bu amaçla kompleman birleşme deneyi(KBD) ve immunodiffuzyon(=ID) yöntemi kullanılır. ID çok spefik bir yöntem olmasına karşın KBD’den daha az duyarlılığa sahipdir.

Deri testleri tanı amacıyla kullanılmaz Deri testleri tanı amacıyla kullanılmaz. Ancak tarama amacıyla histoplazmozun seroprevalansı belirlenir. Biyopsi: Histopatolojik örneklerin mikroskopik incelenmesinde makrofajlar içerisinde ovoid maya hücrelerinin görünümü karekteristiktir. Bu amaçla kullanılan boyalar periodic acid-Schiff(PAS) ve Gomori methamine silver(GMS)’dir.

Tedavi Akut pulmoner histoplazmozlu hastaların çok azında tedavi gereklidir. Tanı konulmadan önce çoğu olguda iyileşme başlamıştır. Progressif ve büyük hiler lenfadenopatisi olan hastalarda atelaktazi ve mediastinal fibrozusu önlemek için tedavi edilmelidir. Tedavi gerekli olan çok az hastada ise 2-4 hafta süre ile amfoterisin B ve yatak istirhati verilmelidir.

COCCIDIOIDOMYCOSIS

KOKSİDİYODOMİKOZ Tanım Dimorfik bir mantar olan Coccidioides immitis neden olduğu sistemik bir infeksiyondur. Mantar sporlarının inhalasyonunu takiben normal bireylerde iyi huylu ve geçici bir infeksiyon oluşur. Ancak akciğer ve diğer organlara yayılma gösterebilir.

Etyoloji Hif yapıları önce septasyon arkasından da artropsor oluştururlar. Bunların boyları 2-5 mikrometre kadardır. Artrokonidium organizmaya girdiklerinde büyüyerek 75 μm çapında sferül olarak adlandırılan yuvarlak yapılara dönüşür. Bu yapıların içinde endosporlar bulunur. Bu yapılar patlarsa endosporlar serbest kalır ve ortam koşullarına göre sferül yada hifal yapılar oluştururlar.

Epidemiyoloji C.immitis aşağı Arizona’nın alt çöllük bölgeleri, Kaliforniya vadisi, ayrıca yeni Meksika ve Texas, güney ve orta Amerika’nın bazı yerlerinde endemiktir. C.immitis toprak yüzeyinin birkaç cm altında yaşar. Maruz kalma riski, yağmurlu havayı takiben kuru aylarda daha sıktır.

Klinik. Coccidioides immitis artrosporlarını inhale edenlerin çoğunda geçici bir akciğer infeksiyonu oluşur. İmmunosüprese ve diğer infeksiyona yatkınlığı olan bireylerde fatal seyirli infeksiyonlar oluşabilir.

ARTHROCONIDIA

Spherules

SOIL ____________ ARTHROCONIDIA ANIMAL HUMAN ENDOSPORES SPHERULE

Teşhis Koksidiyoddomikozda incelenecek klinik örnekler, hastalık tablosuna göre balgam, plevral effuzyon, püy ve BOS sedimentidir. Mikroskobi: Klinik örneklerden yapılan preparatlarda tipik kalın duvarlı endosporlar içeren sferül yapıları görülür. Olgunlaşmamış yada yırtılmış sferüller diğer etkenlerle karışıklığa yol açabilir.

Kültür: Hastalık tablosuna uygun olarak alınan klinik örneklerin kültürü yapılır. 25- 30 C de inkübe edildiğinde tipik miçelyal yapılar gözlenir. Ancak bu kültür asla koklanmamalı ve besiyeri inhalasyondan uzak tutulmalıdır. Çünkü, etkenin artrosporları çok infeksiyözdür. Kültürde üreme yok diyebilmek için en az 3 hafta süre ile inkubasyona devam edilmelidir. Kültürde etken üretildiğinde, ekzoantijen test ve DNA problarıyla doğrulama yapılabilir.

Serolojik testler, tanıda yardımcıdır ancak blastomikoz tanısı ile karışabileceği unutulmamalıdır.

Tedavi Çoğu immunokompetan kişide antifungal tedaviye gerek yoktur. İmmun sistemi baskılanmış, yüksek risk altındaki kişilere infeksiyonun yayılmasını önlemek için tedavi yapılmalıdır. Altı haftadan daha uzun süren ve semptomları gerilemeyen hastalarda tedaviye gerek vardır.

PARAKOKSİDİYOMİKOZ Tanım Parakoksidiyodomikoz, dimorfik bir mantar olan Paracoccidioides brasiliensis’in neden olduğu kronik granülamatöz endemik bir infeksiyon hastalığıdır. Etken, akciğerler, mukoz membranlar, deri, lenf nodları, karaciğer ve dalakta lezyon oluşturabilir.

Etyoloji Paracoccidioides brasiliensis dimorif bir mantardır. Etken, BHI’da 37 ºC de üretildiğinde multiple tomurcuklanan maya hücreleri oluşturur. Bu hücreler karekteristik olarak gemi dümenine benzer. Kalın duvarlı maya hücreleri 10-40 μm boyutlarında ve dokuda belirlenmesi tanı için önemlidir.

Oda ısısında SDA’da ortalama üç haftada küf formunda ürer Oda ısısında SDA’da ortalama üç haftada küf formunda ürer. Hif yapısı septalıdır ve hifler üzerinde veya uç kısımlarında klamidospor oluşumları gözlenir. Çok az sayıda hifler üzerinde küçük mikrokonidiler yer alır. P. brasiliensis yavaş ürediğinden atılmadan önce kültürler en azından 4 hafta bekletilmelidir.  

Para mycelium, septate

microconidia A. Restrepo

THE CAPTAIN’S WHEEL

Epidemiyoloji Parakoksidiyomikoz Meksika, Orta veya Güney Amerikanın bazı bölgelerinde yaşayan yada daha önce bu bölgelerde bulunanlarda bu klinik tablo görülür. Endemik bölgeden ayrılan insanlarda hastalık tablosu yıllar sonra oluşabilir.

  İnfeksiyon sporların inhale edilmesi ile oluşur. Ne insandan insana geçiş nede infeksiyon için yaygın bir kaynak bildirilmemiştir. Hastaların büyük bir kısmı genç erkelerdir. Çünkü bu grup tehlikeye daha çok maruz kalmaktadır. Bunun bir başka nedenide miçelyum fazından maya fazına geçişi östrajen engellemektedir. İmmun sistemi bozulan hastalarda hastalık bildirilmesine karşın parakoksidiyomikoz primer olarak fırsatçı mikoz etkenleri arasında yer almaz.

Klinik Sporlar inhale edildikten sonra infeksiyon akciğerlerde sınırlı kalabileceği gibi bir çok organa lenfohematojen yolla yayılabilir. Parakoksidiyodomikozda granülom ve supurasyon gelişebilir. Dokuda oluşan patolojik lezyon tipi ve hastalığın klinik spektrumu, konağın hücresel immunitesi ile yakından ilgilidir.  

Pulmoner parakoksidiyodomikoz asemptomatik veya semptomatik, akut veya kronik şekilde olabilir. Akut form klinik ve radyolojik özellikleri ile grip benzeri hastalık oluştururken, kronik form ise koksidiyodomikoz ile benzerlik gösterir. Akciğer loblarından hiç birinde tutulum olmayabilir yada bütün loblar tutulabilir ancak üst loblar daha sıklıkta tutulur. İlaveten, mikrokavitasyonlar görülebilir.

Kompleman birleşme deneyi daha geç pozitifleşir ve tedaviye cevabı değerlendirmede kullanılır. Her iki testin yüksek özgüllüğü vardır. ELİSA ve kounter immun elektroforez ile 43kD glikoptoteein antijeni yada buna karşı oluşmuş antikor aranır. Bu iki test araştırma aşamasındadır. Deri testlerinin teşhiste önemi yoktur.

Tedavi Geçmişte, oral sülfonamidler temel ilaç olarak kullanılmıştır. Başlıca iki sakıncası bulunmuştur. İlki relaps oranı yüksektir, ikincisi yan etkilerdir. Özellikle deri döküntüleridir. Parakoksidiyodomikozun tedavisinde amfotersin B oldukça etkindir. Bu hastalığın bir çok klinik formunda başarı ile kullanılır.

Itrakonazol 100 mg/gün olarak 6-12 ay süreyle verilmelidir Itrakonazol 100 mg/gün olarak 6-12 ay süreyle verilmelidir. Flukonazol ve diğer oral triazollerin kullanımı bu konuda sınırlıdır. P.brasiliensis adrenal bezlere tropizm gösterdiğinden hastalığın seyrinde veya sonrasında adrenal fonksiyon testlerinin periyodik yaptırılması önerilir.

Tedavi edilmeyen yaygın parakoksidiyonikoz olguları genellikle fatal seyirlidir. Kural olarak, erişkinlerin sık görülen sessiz klinik formunda parakoksidiyodomikozun reaktivasyonu görülür, Tedaviye rağmen anlamlı fibrotik sekeller sıklıkla oluşabilir.