Gebelikte Demir Eksikliği Dışı Anemiler Doç.Dr. T. Umut Kutlu Dilek Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD. 1

Anemi kadın sağlığını tehdit eden önemli sorunlardan biri. Demir eksikliği üreme çağındaki kadınlarda en sık izlenen nutrisyonel eksiklik. 3

Anemi Sağlıklı populasyon ile karşılaştırıldığında Hb değerinin 2 SD altında olması. Buna göre eşik değer; 11 g/dl (WHO) 10,5 g/ dl (CDC) 4

Global Anemi Prevalansı WHO 2008 Bölge Gebe Olmayan Kadınlarda Prevalans (%) Gebelerde Prevalans (%) Afrika 44,4 55,8 Asya 33,0 41,6 Avrupa 15,2 18,7 G.Amerika 23,5 31,1 K. Amerika 7,6 6,1 Global 30,2 41,8

Gebelikte Fizyolojik Değişiklikler MATERNAL PLAZMA VOLUMU %50 ARTAR ERİTROSİT KİTLESİ % 18-25 ARTAR DİLÜSYONEL ANEMİ REPLASMAN YAPILMAZSA KLİNİK ANEMİ

Aneminin Gebelik Üzerine Etkisi Maternal sorunlar Artmış perinatal morbidite Preterm doğum, Düşük doğum ağırlığı SGA infantlar Klebanoff, 1991 Ren, 2007 Kidanto, 2009 6

Gebelikte Anemi Nedenleri Nutrisyonel Anemiler (Demir, vitamin B12 ve folik asit eksikliği) Kronik Kan Kaybı Kronik Hastalıklar Kemik İliği Hasarı (Aplastik anemi) Eritrosit Yıkımı ve Anormal Hemoglobin Yapısı Otoimmün Kalıtsal membran defektleri Thalasemiler Orak hücreli anemi Enfeksiyonlar (Malarya, helmint, G. Lamblia, E. Hystolitica) Kronik hastalıklar

Megaloblastik Anemi Katı vejateryenler hariç vitamin B12 eksikliğine bağlı megaloblastik anemi çok nadir. Gebelikte en önemli nedeni folik asit eksikliği. Gebelik haftası ilerledikçe serum folik asit düzeyleri azalır. Folik asit eksikliği tüm gebelerin 1/3’ ünde izlenir. 21

Megaloblastik Anemi DNA sentezi üzerindeki etkisi nedeniyle her 3 seride de maturasyon anomalisine yol açar. Anoreksi, diare, kilo kaybı, ağız ve dilde ülserler izlenebilir. Düşük folik asit düzeyleri izlenir. 9

Folik Asit Eksikliği Makrositoz Hipersegmente nötrofiller Serum folik asit düzeyleri güvenilir değil. Eritrosit folat düzeyleri daha anlamlı. Lab. Bulguları çoğunlukla 3. trimesterde ortaya çıkıyor. Ayrıcı tanıda Kİ biyopsisi gerekebilir. 23

Folik Asit Eksikliği Proflaksi dozu 400-800 μg Klinik olarak oturmuş folat eksikliğinde tedavi dozu 5 mg/ gün. Antikonvülsan kullanan gebelerde 400-800 μg folik asit desteği Thalesemili gebelerde folik asit desteği 24

Akut Kan Kaybına Bağlı Anemi Ektopik gebelik Abortus Molar gebelik Masif kanamada transfüzyon Hb 7 g/dl’ nin olduğu ve semptomatik gebelerde sadece gerekli Kraft, 2005 12

Kronik Hastalıklara Bağlı Anemi HIV, kemoterapi, maligniteler, kronik böbrek yetmezliği, inflamatuar barsak hastalıkları, SLE, romatoid artrit, tübeküloz Özellikle 2. trimesterden itibaren dilusyonun etkisi ile anemi derinleşir Kronik böbrek yetmezliğinde recEPO hematokritin % 20‘nin altına düştüğünde. recEPO’ nun başlıca yan etkisi hipertansiyon Romin, 2006 Rec Eritropoietin (Kategori C) 13

Gebelikte Aplastik Anemi Pansitopeni ve hiposellüler kemik iliği ile birliktedir. Otoimmünite, ilaçlar, enfeksiyonlar, radyasyon, Fanconi anemisi ve Diamond- Blackfan sendromu. Enfeksiyon ve kanamalar başlıca mortalite nedeni. Mortalite % 50 Aneminin tedavisi için seri transfüzyonlar gerekebilir (Hct % 20’ nin üzerinde olmalı). 14

Gebelikte Aplastik Anemi Gebelik kemik iliğini baskılayabilir. Trombositopeni olsa bile spontan vajinal yolla doğum tercih edilir. İlk trimesterde tanı alan vakalarda gebeliğin sonlandırılması önerilebilir. Kwon, 2006 Shetty, 2011 Stibbe, 2011 Diamond-Blackfan anemisi; eritroid seriyi etkiler ve otozomal resesif geçiş gösterir.

Gebelikte Hemolitik Anemi Nedenleri Otoimmün (TTP, HUS) İlaca bağlı Konjenital eritrosit membran defektleri H. Sferositoz H. Ovalositoz H. Piropoikilositoz Sepsis Şiddetli preeklampsi, HELLP sendromu Eritrosit enzim eksiklikleri G6PD(X’ e bağlı resesif) Pirüvat kinak eksikliği (Otozomal resesif) Otoimmün grupta, tedavide steroidlerin yeri olmakla beraber akut hemolizde, plazmaferezin etkin olduğu nu bildiren sınırlı sayıda çalışma vardır. Erken tanı konan ve tedavi edilen olgularda, sağ kalım % 80-90’ lara ulaşmaktadır. HUS ilk kez 1955’ te tanımlandı. İki farklı varyantı olup ilk ve klasik tipi Shiga benzeri toksinin eşlik ettiği HUS olup çoğunlukla çocuklarda ve diare sonrası izlenmektedir. İkini non-klasik tip ise gebelik (% 20 vaka) özellikle postpartum dönemde (olguların % 79’u) izlenir. HUS progresif ABY, MAHE ve trombositopeni ile karakterlidir. Plazmaferez HUS’ de de birinci seçenek tedavidir. Renal transplantasyon yüksek graft rejeksiyonu ve nüksler nedeni ile önerilmez. Özellikle gebelikle beraber olan olgularda nüksler sıktır. 16

Gebeliğin Uyardığı Hemolitik Anemi İlk trimesterde ortaya çıkar ve doğumla kaybolur. Etyoloji veya tetikleyici faktör tartışmalı. Eş zamanlı fetal veya neonatal hemoliz izlenebilir. Maternal steroid tedavisine sıklıkla başvurulmakla beraber tüm olgularda etkin değil. Kumar, 2001 17

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri X bağlı resesif geçer, tüm serileri ilgilendiren monoklonal bir problemdir. PIG-A(Fosfatidil İnositol Glikan Protein A) mutasyonu hücreleri komplemanca yıkıma duyarlı hale getirir. Transfüzyon, enfeksiyon ve cerrahi hemolizi tetikleyebilir. % 40 olguda venöz tromboz izlenebilir. KIT kesin tedavi Eculizumab’ ın gebelerde etkinliğine dair veri yok. PNH olan gebelerde artmış venöz tromboz riskine karşı, proflaktik DMAH önerilmelidir. 18

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Gebelikte PNH vakalarında maternal mortalite, % 10-20 Maternal komplikasyonlar postpartum dönemde daha sık. % 50 olguda venöz tromboemboli Fieni, 2006 Ray, 2000 19

Gebelikte Hemolitik Anemiler H. sferositoz gebelikte iyi tolere edilir. Folik asit replasmanı, enfeksiyonlardan kaçınılmalı. Abortus ve preterm doğumla ilişki bildirilse de, IUBK ile arasında birliktelik ? Eritrosit enzim eksiklerinde, hemolizi tetikleyen etkenlerden uzak durmak. Folik asit ve eksikliğin olduğu olgularda Fe replasmanı. Homozigot pirüvat kinaz eksikliğinde NIH. 3. trimesterde, ortalama Hct. % 31 (23-41 arası), retikülosit sayımı % 1-23 arasındadır. 20

Orak Hücreli Anemi Beta zincirinde 6. pozisyondaki glutamik asit valin ile yer değiştirir. Ortaya çıkan HbS deoksijenizasyonun olduğu durumlarda polimerize olur. Deformibilitesi bozulan eritrositler hemolize olur. Kapiller dolaşım ve sinuzodlerde oklüzyona neden olabilirler.

Orak Hücreli Anemi Maternal etkileri (Villers, 2008); İskemik nekroz, Akut göğüs sendromu, Pnömoni (OR 9,8) Pyelonefrit ( OR 1,3) DVT (OR 2,5) Pulmoner emboli (OR 1,7) Sepsis (OR 6,8) Bütün bunlara rağmen maternal mortalite % 6’ dan % 1 ‘ düşmüştür (Powars, 1986). Villers ve arkadaşlarının 17952 orak hücreli anemisi olan verileri slaytta özetlenmiştir. İskemik nekroz gebelerde daha sıktır. Akut göğüs ise gebelikte önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Enfeksiyon, kemik iliği embolisi, atalektazi ve tromboenboli presipite edici faktörlerdendir. Akut göğüs gelişen gebelerin ortalama hastaneden kalış süresi 10,5 gün; mortalite oranı % 3, ventilasyon gereksinimi ise % 15’ dir.

Gebelikte Orak Hücreli Anemi Gebelik üzerindeki etkileri; Abortus, Preterm doğum ve prematürite (OR 1,4), IUBK (OR 2,2) Fetal ölüm Gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi (OR 1,2) Plasenta dekolmanı (OR 1,6) Villers, 2008 Chakrovarty ve arkadaşlarının 4352 SCA’ li hastayı kapsayan çalışmasında hipertansif komplikasyonların x1,8; IUBK’ nın x2,9; sezaryen oranının x1,7 kat daha yüksek olduğu bildirilmiştir.

Gebelikte Orak Hücreli Anemi Gebelik Sonuçları 392 orak hücreli anemi; 784 kontrol Maternal mortalite % 0,05 Perinatal mortalite 77,7/ 1000 doğum Kriz (% 64,8) Preterm doğum (% 15,3) Preeklampsi (% 9,7) Bakteriyel enfeksiyon (% 8,8) Transfüzyon ihtiyacı (% 33,7) Al Kahtani, 2012 Yu ve arkadaşlarının 65 SCA’ li hastanın perinatal sonuçlarını bildirdiği çalışmada; transfüzyon gereksinimi % 32, preeklampsi % 9, enfeksiyon % 28, acil sezaryenle doğum % 30. 34 hafta altı doğum % 8 ve IUBK % 18. 24

Orak Hücreli Anemi Prekonsepisyonel dönem; Antibiyotik proflaksisi, Hidroksiüre ve ACE inhibitörleri konsepsiyondan 3 ay önce kesilmeli. Gebelik öncesi 5mg/ gün folik asit başlanmalı ve tüm gebelik süresince devam ettirilmelidir. Aşılama programı tamamlanmalı. Eritrosit ömrünün kısalması, artmış hematopoez nedeni ile folik asit desteği yapılmalıdır. 25

Orak Hücreli Anemi Fe eksikliği olmadıkça rutin demir replasmanından kaçınılmalıdır. Artmış preeklampsi riskine karşı düşük doz ASA? Oraklaşma krizini önlemek için Dehidratasyon, Enfeksiyon, Aşırı egzersiz ve hipertermiden kaçınılmalıdır. 26

Orak Hücreli Anemi Ağrılı epizotlar sırasında diğer cerrahi ve dahili problemler dışlanmalı. Ağrılı krizlere yol açan kemik iliği enfarktı ile intrapartum veya postpartum daha sık karşılaşılabilir. Ağrılı krizlerde standart yaklaşım, ancak analjezide meperidin’ den kaçınılmalıdır. Ağrılı krizlerde, ağrı alt ekstremitede ise epidural blok ? Winder, 2011 Özellikle akut pyelonefrit sırasında G(-) bakterilerden salınan endotoksinler hızlı eritrosit yıkımına yolaçabileceği gibi hematopoezi de baskılayabilir. 27

Orak Hücreli Anemi Eritrosit süspansiyon transfüzyonu tedavide etkili değil. Transfüzyon yeni kriz gelişimini engelleyebilir. Maternal morbiditeyi azaltırken, perinatal sonuçları değiştirmiyor. Koshy, 1988 Castro, 2003 ACOG, 2007 28

Orak Hücre Taşıyıcılığı Siyah ırkta % 8’ ulaşır. Üriner enfeksiyon ve asemptomatik bakteriüri sıklığı 2 kat artmıştır. Hemoglobin C hastalığında aneminin hafif-orta derecede olduğu gebelerde, perinatal normal popülasyondan farklı değildir. Hemoglobin E hastalığında preterm doğum ve IUBK 3 kat daha fazladır. Tongsong, 2009 Hemoglobin C Hastalığı: Altıncı pozisyondaki glutamik asit valinle yer değiştirmiştir. Hemoglobin E Hastalığı: Beta zincirinin 26. kodonunda glutamik asitin, lizinle yer değiştirmesi sonucunda ortaya çıkar. 29

Orak Hücreli Anemi Doğum eylemi sırasında vasküler yüklenmeden ve pulmoner ödemden kaçınılmalı. Yönetim kalp hastalarındaki prensiplere benzer. Rejyonel bloklara başvurulabilir. Hematokrit % 20’ nin üzerinde olmalı. 30

Orak Hücreli Anemi Oraklaşma krizleri sırasında NST non- reaktif; Uterin arter doppler S/D oranı artar, Umbilikal arter dopplerinde ise değişiklik izlenmez. Krizin düzelmesi ile NST reaktifleşip uterin arter S/D oranı azalır. Anyaegbunam, 1991 31

Thalassemiler Thalassemiler, globin zincir üretimindeki kantitatif bozukluklardır. Alfa veya beta zincir anomalilerine göre adlandırılırlar. Oral demir replasmanı, eritrosit indekslerine göre planlanmamalı. Ferritin düzeyleri dikkate alınmalı. Alfa thalassemi olgularında travay, doğum eylemei ve postpartum döenm için spesifik bir öneri yoktur.

Thalassemiler Gebelik oranları düşüktür. Maternal riskler Alloimmünizasyon Kalp yetmezliği Kemik anomalileri Diabet ve diğer endokrin problemler Viral enfeksiyonlar 33

Beta Thalassemiler Perinatal Sonuçlar Fetal büyüme kısıtlılığı (RR 2,8) Düşük doğum ağırlığı (RR 5,6) Preterm doğum (RR 2,7) Artmış sezaryenle doğum (RR 2,1) Luewan, 2009 34

35

Thalassemiler Beta-Thalassemiler Taşıyıcı olgularda gebelik öncesi eşin taşıyıcılık durumu belirlenmeli. Beta-Thalassemi majör de gebelik nadir Gebelikten önce ve gebelik sırasında desferroksiamin kesilmeli. Maternal aneminin fetal hipoksiye yol açabileceği hatırlanmalı. Desferroksiamin hayvan deneylerinde insan dozunda, iskelet displazine neden olmuş. İnsan da güvenle kullanımına dair veri kısıtlı gebelikte güvenle kullanılabileceğine dair insan verisi sınırlı. Thalassemi majörlü kadınlar genellikle kısa boylu ve küçük pelvik kemiklere sahip. Bu kadınlarda distosi sık.

Thalassemiler Maternal aneminin düzeltilmesi için eritrosit transfüzyonu. Folik asit replasmanı yapılmalı Fe replasmanından kaçınılmalı. Demir yüklenmesine bağlı ortaya çıkan maternal diabet gebelik sırasında konjenital anomali sıklığını arttırabilir. Doğum, maternal kardiyak kompansasyon ve pelvis yapısına göre belirlenmeli. Gebelik öncesi KMD azalan kadınlarda gebelik sırasında, kalsiyum ve vitamin D desteği yapılmalıdır. 37

Thalassemiler Thalassemi minör; Folik asit replasmanı rutin, Fe replasmanı ferritin düzeylerine göre yapılmalı. Alfa Thalassemi (Hemoglobin H Hastalığı) Folik asit replasmanı Şiddetli anemide transfüzyon 38

Sonuç Anemi prevalansı yüksek bir bölgede yaşamanın sonucu folik asit replasmanı demir desteği ile beraber uygulanmalı ve postpartum dönemde de devam etmelidir. Nadir izlenen hemolitik anemilerde, hemolizi tetikleyen, enfeksiyon, dehidratasyon ve ilaç gibi etkenlerden kaçınılmalı. Özellikle otoimmün hemolitik anemilerde plazmaferez ihtiyacının olabildiği akılda tutulmalı. Thalassemi majör ve orak hücre hastalığının varyasyonlarında transfüzyonun sık yapıldığı hallerde rutin demir desteğinden kaçınılmalıdır. 25

Sonuç Hemoglobinopatilerde kadının hasta ve taşıyıcı olduğu bilinen hallerde mutlaka eş taraması yapılarak sonuçlara göre danışmanlık verilmelidir.