Erişkin Hemofili ve Profilaksi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD 23 Haziran 2012 İzmir

Hemofili X’ e bağlı geçiş gösteren herediter kanama hastalığı Hemofili A (faktör VIII eksikliği) - 1/10,000 canlı erkek doğum Hemofili B (faktör IX eksikliği) - 1/30,000 canlı erkek doğum Hastalığın ağırlığını belirleyen temel etken, bazal Faktör düzeyleridir

Hemofili Maliyetli bir hastalıktır Kronik Progresif Sakat bırakıcı Ciddi Ciddiye alınması gereken Maliyetli bir hastalıktır

Hemofili sınıflaması Ağır : < %1 Spontan hemorajiler ̴ 1/ hafta Orta : %1-%4 Travma ile kanamalar ̴ 4-6/ yıl Hafif: ≥ %5 Yaralanma veya cerrahilerde kanama Nadir

Profilaksi Kavramının Doğuşu Orta ve hafif hemofiliklerde eklem kanamalarının daha az veya hiç olmaması Kalıcı eklem sakatlıklarının görülmemesi … Ağır hemofili orta / hafif hemofili ??? 1950’lerin sonlarında Nillsson ve ark.* Yaklaşık 50 yıldır Kuzey Avrupa’da ve son 15 yıldır diğer Avrupa ve Kuzey Amerika ülkelerinde yaygın faktör inf. Hemofilinin modern tedavisinde güvenli plazma kaynaklı faktör konsantrelerinin kullanılmaya başlaması önemli kilometre taşlarından biri olmuştur. Genel anlamda hemofilide proflaksi kanama henüz ortaya çıkmadan bunun oluşumunu engellemek için faktör konsantrelerinin verilmesi anlamına gelmektedir. Bu tanımlama cerrahi prosedürler öncesi ve sonrasında yapılan tedaviyi de kapsamasına rağmen genellikle modern anlamda” hemofilide proflaksi” denildiğinde özellikle hemofilide en büyük morbidite nedeni olan ve kalıcı sakatlıklara yol açarak “yaşam kalitesini” olumsuz etkileyen eklem kanamalarını ve dolayısıyla uzun vadede “hemofilik artropati” gelişimini engellemek için yapılan “uzun süreli” ve “düzenli” faktör replasman tedavileri anlaşılmaktadır. Faktör düzeyleri her zaman %1’in üzerinde tutulamasa dahi faktör konsantreleri ile profilaktik replasman tedavilerinin yararlı olduğu gösterilmiştir. * Nillsson IM et al. J Intern Med 1992;232:25-32

Profilaksinin Tarihsel Gelişimi 1960’larda  “Profilaktik olarak verilen FVIII’in hemofilik artropati gelişiminde etkin olup olmadığı ?” Ahlberg A. Acta Orthop Scand Suppl 1965; 77: 3-132 Robinson PM, et al. Can Med Assoc J 1967; 97: 559-61 Shanbrom E, et al. JAMA 1969; 208: 1853-6 Van Creveld S. Acat Haematol 1969; 41: 206-14 1980’lerde  “HIV ve Hepatit sorunu” 1990’larda  “Etkin viral inaktivasyon yöntemleri” 1992’de  ABD’de ilk rekombinant F VIII onayı ile … Recombinate: licenced on December 10, 1992. FDA Bulletin 1994’de  WHO ve WFH önerisi: “Ağır hemofili tedavisinde ilk seçenek tedavi” 1960’larda Proflaktik olarak verilen FVIII konsantrelerininin hemofilik artropati gelişiminde etkin olup olmadığı araştırılmıştır. Böylece randomize kontrollü çalışmalara ait veriler olmaksızın klinik olarak efektif proflaksi rejimleri ampirik olarak geliştirildi ve yaygın şekilde kullanılmaya başlandı. 1980 lerde plazma kaynaklı faktörlerde HIV ve hepatit virusu bulaşının gündeme gelişiyle proflaksinin kullanımı ciddi anlamda sekteye uğradı. 1992 de ABD de ilk rekombinant F VIII molekülünün kullanımının onaylanmasıyla güvenli proflaksi uygulamaları yeniden başlamıştır. 1994 yılından itibaren WFH ve WHO nun görüşleri doğrultusunda ağır hemofili olgularının tedavisinde birinci seçenek tedavi olarak önerilmektedir.

Profilaksi Tanımı Model Tanım Primer profilaksi (Yaşa göre) Klinik olarak belirlenebilir herhangi bir eklem kanaması olmadan 2 yaşından önce başlanan ve uzun süreli* olarak uygulanan tedavi (İlk kanamaya göre) Hastanın yaşından bağımsız olarak, eklem hasarı gerçekleşmeden** başlanılan uzun süreli* tedavi Sekonder profilaksi Primer profilaksi kriterlerine uymayan her türlü uzun süreli tedavi Kısa-süreli profilaksi Kısa bir süre için kanamanın engellenmesi amacıyla uygulanan profilaksi Genel anlamda hemofilide proflaksi kanama henüz ortaya çıkmadan bunun oluşumunu engellemek için faktör konsantrelerinin verilmesi anlamına gelmektedir. Bu tanımlama cerrahi prosedürler öncesi ve sonrasında yapılan tedaviyi de kapsamasına rağmen genellikle modern anlamda” hemofilide proflaksi” denildiğinde özellikle hemofilide en büyük morbidite nedeni olan ve kalıcı sakatlıklara yol açarak “yaşam kalitesini” olumsuz etkileyen eklem kanamalarını ve dolayısıyla uzun vadede “hemofilik artropati” gelişimini engellemek için yapılan “uzun süreli” ve “düzenli” faktör replasman tedavileri anlaşılmaktadır. Avrupa ve Kuzey Amerika’daki farklı proflaksi statejileri nedeniyle yaşanan karışıklığı giderebilmek amacıyla (örneğin Avrupa’da kanama eğiliminden bağımsız olarak 2 yaştan önce başlanan proflaksiye karşılık Kuzey Amerika’da ilk eklem kanamasından sonra başlanan strateji daha kabul görmekteydi) 2002 de bir konsensus konferansı düzenlendi ve 2003 yılında da alınan kararlar yayınlandı (Berntorp et al). Sekonder Proflaksi için örnek; Hayatı tehdit eden bir kanamadan sonra Kısa Süreli Proflaksi için örnek; Cerrahi girişimden sonra iyileşme dönemi süresince Kaç eklem kanamasından sonra kalıcı eklem hasarının meydana geldiği tam olarak bilinmese de primer proflaksinin amacı kalıcı eklem hasarlarının oluşumunu engellemektir. Sekonder proflaksinin amacı ise (ne zaman başladığına göre) hemofilik artropatinin engellenmesi veya ilerlemesinin durdurulmasıdır. * Erişkin yaşa kadar minimum 46 hafta/yıl ** genellikle tek bir kanama gerçekleştikten sonra Berntorp et al. Haemophilia 2003;9(1):1-4

Erişkinde Profilaksi Tipleri Erken çocuklukta başlanan profilaksinin devamı Sekonder profilaksi Prensip olarak Çocuklardaki programın aynısı Hemofili A için, en az 3 enjeksiyon/ hafta Hemofili B için, en az 2 enjeksiyon/ hafta Periyodik profilaksi programı Hedef eklemde tekrarlayan kanamalardan korunma için 2-3 ay Epizodik profilaksi Seyahat, fiziksel egzersiz öncesi

Profilaksi ile ilgili önemli sorular 1. Profilaksi ne zaman başlamalıdır? 2. Faktör konsantreleri hangi dozda verilmelidir? 3. Profilaktik tedavinin süresi ne olmalıdır? 4. Profilaksi ile eklem hasarlanmasının önlenebileceği klinik bir çalışma ile gösterilebilir mi?

İsveç Deneyimi 1958’den itibaren 25 yıllık profilaksi deneyimi 3-32 yaş, 60 ağır hemofili F VIII veya F IX’un plazma aktivitesini %1’in altına düşürmeyecek doz protokolü … Malmö Modeli: Yaklaşık 50 yıldır özellikle bazı avrupa ülkelerinde yaygın olarak uygulanmasına rağmen proflaksinin klinik yararlarına ilişkin veriler retrospektif ve olgu-kontrollu olmayan çalışmalara dayanmaktadır. Farklı tedavi rejimlerinin kullanıldığı bu çalışmalarda proflaksinin kanama ve eklem kanaması sıklığı üzerine etkileri ve artropati gelişmesi gibi uzun dönem sonuçları klinik ve radyolojik skorlamalar ile ortaya konulmaya çalışılmıştır. (Gilbert MS. 1993;3:3-6 ve Pettersson H, et al. Clin Orthop Relat Res 1980; 149:153-59). Proflaksi ile hemofilik çocukların fiziksel aktiviteleri ile, okul veya işlerine düzenli devamları ile, sosyal ve iş alanlarındaki fırsatları değerlendirebilmeleri ile normal bir yaşam sürmeleri ve normal bir psikososyal gelişim göstermeleri sağlanmaktadır. HA 25-40 IU/kg, günaşırı veya 3 kez/hafta HB 25-40 IU/kg, 2 kez/hafta * Nillsson IM et al. J Intern Med 1992;232:25-32

İsveç Deneyimi Sonuçları Değerlendirme yaşı 3-6 7-12 13-17 18-23 24-32 Hasta sayısı 6 9 20 10 15 Profilaksiye başlama yaşı 1.1 1.2 2.6 4.9 7 Hemartroz sayısı/yıl 0.1 3 5.6 5.0 Ortopedik eklem skoru (WFH)* 2.9 6.6 Pettersson skoru 4.8 14.2 20.6 1-3 yaş hemofili hastalarında başlanan tam doz profilaksi eklemlerin korunmasında (“0/0”) %100 etkili olmuştur. Tam dozdan daha düşük dozda proflaktik tedavi veya daha geç yaşta başlanan proflaksi hemofilik artropati oluşmasını tamamen engelleyememiştir. *(WFH) Ortopedi Komitesi önerilerine göre Nilsson IM et al. J Intern Med. 1992;232:25-32

Petrini ve ark. “Hastalar 2 yaşına ulaşmadan önce başlanacak profilaksi ile hemofilik artropatinin önlenebileceğini bildirmişlerdir” Am J Pediatr Hematol Oncol 1991; 13: 280-7 Aledort ve ark. (Orthopedic Outcome Study), “Profilaksi ile daha önceden tanımlanmış olan eklem hasarlarının ilerleyişinin yavaşladığını göstermişlerdir” J Intern Med 1994; 236: 391-9

Alman Deneyimi 21 Ağır ve Orta Hemofili HA  30-50 IU/kg/haftada 3 kez, HB  2 kez İzlem süresi 3-16 yıl (ort: 11 yıl) Profilaksiye başlama yaşı 0-2 3-6 > 6 Prof. öncesi eklem kan. sayısı 0-1 6 > 10 Hemartroz sayısı/yıl 0.14 0.22 0.65 Ortopedik skor (önce/sonra) 0/0 0/4 4/8 Pettersson skoru (önce/sonra) 0/1 0/8 11/19 3-4 yılda bir WFH’nin önerilerine göre Ortopedik ve Radyolojik skorlama yapılıyor. Proflaksi başladıktan sonra 2. ve 3. grupta eklem kanaması anlamlı olarak azalmış olmasına karşın, proflaksi öncesi yılda 5 veya daha çok kanaması olan gruplarda ortopedik ve radyolojik skorlar artarken 0 veya 1 eklem kanaması olanlarda eklem değişikliği olmamıştır. Kreuz W, et al. Haemophilia 1998; 4: 413-7

Alman Deneyimi Sonuçları Düşük sayıdaki eklem kanamaları bile hemofilik artropatiye neden olan irreversibl değişikliklere neden olabilmektedir Hemofilik artropatinin önlenebilmesi için etkin profilaksinin ilk eklem kanamasından önce veya hemen sonrasında başlaması önemlidir Proflaktik tedaviye rağmen 2. ve 3. grupta eklem hasarlanmasının önlenmesi sağlanamamıştır. Kreuz W, et al. Haemophilia 1998; 4: 413-7

Profilaksi Modelleri Yüksek Doz Rejimi (İsveç, Kuzey Amerika) HA 25-40 IU/kg 3 kez/hafta veya günaşırı HB 2 kez / hafta Orta Doz Rejimi (Hollanda) 15-25 IU/kg 2-3 kez / hafta 30-50 IU/kg 1-2 kez / hafta AICE* Kılavuzuna Göre (İtalya) 25-30 IU/kg 3 kez / hafta 30-40 IU/kg İsveç rejiminde proflaksi 1-2 yaş arasında iken veya ilk eklem kanamasını tekiben haftada 1 doz şeklinde hemofili merkezlerinde başlamaktadır. Daha sonra proflaksi dozu hastanın kanama sıklığına ve periferik venlerin bulunabilirliğine göre önce haftada 2 daha sonra 3’e arttırılmaktadır. Böylece 6-18 aylık bir süre sonunda günaşırı 500 IU’lik doza ulaşılmakta ve faktör düzeylerinin %1’in üzerinde tutulmasıyla klinik etkilenmenin olmadığı görülmektedir. Kanada’da ise çocuklar 1-2 yaşına geldiğinde haftada 1 kez 50 IU faktör uygulanmaya başlamakta ve çocukların kanamaları 3’er aylık periyotlarla izlenmektedir. 3 aylık süre içinde aynı ekleme 3 kez veya toplamda 4 kez eklem kanaması olan hastalarda proflaksi dozu önce haftada 2 kez 30 IU/kg daha sonra 25 IU/kg/günaşırı’ya arttırılmaktadır. *AICE; İtalya Hemofili Merkezleri Birliği Coppola A, et al. Blood Transfus 2008;6: 4-11

Sekonder Profilaksi derken; Ağır hemofililik hastalara 25 - 40 IU/kg dozunda Haftada üç kez FVIII veya iki kez FIX Amaç; Plazma faktör düzeylerinin %1'in üzerinde tutulması

Profilaksi ile ilgili Son sözü başta söyleyecek olursak Every study on prophylaxis has shown clear benefit But every study has shown that prophylaxis is significantly more expensive COST!

Hedef kitle kimler? Ağır : < %1 Spontan hemorajiler ̴ 1/ hafta Orta : %1-%4 Travma ile kanamalar ̴ 4-6/ yıl Hafif: ≥ %5 Yaralanma veya cerrahilerde kanama Nadir Ağır hemofili Orta / Hafif hemofili ??? faktör inf.

Kanama alanları Omuz %8 Dirsek % 25 Kalça %5 Diz % 44 Diğer %3 Ayak Bileği % 15

Eklem Kanamaları Hakkında Ağır hemofili A hastalarının yaklaşık %90‘ ı tekrarlayan kas ve eklem kanama atakları deneyimine sahiptir1 Artropati, büyük ölçüde morbidite ile ilişkili bir komplikasyondur2 Bir kez artropati oluşursa eklem hasarı progresif olmaktadır3 1. Aledort LM et al. J Intern Med 1994:236; 391-394 2. Scalone L et al. Haemophilia 2006:12;154-162 3. Rodriguez-Merchan EC. Semin Thromb Hemost 2003:29;87-96

BİR DAMLA KANIN YAPTIKLARI Ağrı, Şişlik, Isı artışı, Kas spazmı Tekrarlayan İntraartiküler Kanamalar sonucu: Sinovyada demir birikimi(Hemosiderin) İnflamasyon Hipertrofinin tetiklenmesi Neovaskülarizasyon ve KISIR DÖNGÜ Roosendaal G, Lafeber FP. Pathogenesis of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2006; 12(3):117–21.

Zamanla… Sonuçta… Demir depozitlerinin birikimi Sinovyal membran fibrotik pannus Sonuçta… Eklem kıkırdak kaybı Kemik destruksiyonu ve deformite Sakat bırakıcı Artrit Roosendaal G, Lafeber FP. Pathogenesis of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2006; 12(3):117–21.

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Ağır hemofilik çocukların optimal tedavisinde profilaksi artık kabul edilir bir tedavidir Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Dünya Hemofili Fedarasyonu (WFH) Amerika Ulusal Hemofili Birliği Medikal ve Bilimsel Danışma Kurulu (Medical and Scientific Advisory Council) (MASAC) …………ancak

Söz konusu erişkin olunca Profilaksiye devam mı? Doz ve/veya süre azaltılmalı mı? Kesilmeli mi? ve de tüm yanıtlara bir soru: Neden?

EHTSB*: Erişkinlerde Profilaksiye Yaklaşım Soru: Profilaksiyi azaltmaya karar verirseniz bu kararınızı nasıl haklı kılarsınız? Fizyolojik olarak faktör replasmanına ihtiyacın azaldığını varsaymak Faktörlerin fiyatı Hastaların profilaksiye uyamayacağı beklentisi Daha fazla faktör kullanmanın riskleri *European Hemophilia Therapy Standardization Board

Soru: Hastalarda profilaksi uygulaması ile ilgili değişim kararını hangi yaşta önerirsiniz?

Soru: Profilaksi sonlandırılırsa…… Soru: Profilaksi sonlandırılırsa…….If prophylaxis was stopped, would you ever consider restarting prophylaxis at some stage? Evet Hayır

Soru: Profilaksi sonlandırılırsa, profilaksiye tekrar başlamak için sebebiniz ne olurdu? Hastanın fiziksel aktivitesinde değişim Hayatı tehdit edici kanama 3.- 4. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 5.- 8. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 2. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 1. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması Diğer

Erişkin hastalarda profilaksinin yararı üzerine çalışma

*P<0.01 **P<0.05

*P<0.01 **P<0.05

20-35 yaş arası Hemofili hastalarına yapılan anket Irlanda, İngiltere, Fransa ve İsveç Ulusal Hemofili Organizasyonları’nda kayıtlı olan 20-35 yaş arası Hemofili hastalarına yapılan anket Ortalama yaş: 27,5 ± 4,7 Noone D. et al. Haemophillia 2011, 1-2

Anlamlı olarak daha fazla iş günü kaybı(p<0.05) Noone et al. Kanama oldukça tedavi alan hastalarda profilaksi hastalarına oranla; Anlamlı olarak daha fazla iş günü kaybı(p<0.05) EQD5 yaşam kalitesi değerlendirmesinde anlamlı olarak daha düşük skor bildirmiştir.(p<0.05) Sürekli profilaksi ile tedavi edilmiş olan hastalar kanama oldukça tedavi alan hastalara göre; -Daha az sayıda kanama/yıl (p<0.05) -Daha az sayıda hedef eklem oluşumu (P<0.001) -Mobilitede daha yüksek skor bildirmişlerdir.(p<0.005)

Tekrarlayan kanama atakları nedeniyle iş ve mobiliteye önemli derecede engel olan eklem kanamalarında kısa veya uzun süreli sekonder profilaksi önerilir (Grade 2C) Uzun süreli profilaksilerde rejim en az her 6 ayda bir gözden geçirilmelidir. Kanama yok ise doz azaltımı uygun olur (Grade 2D) Altta yatan nedeni ortaya konamamış intrakranial kanamalarda uzun süreli sekonder profilaksi önerilir (Grade 2C – konsensus görüşü) break through kanama yoksa ve özellikle F düzeyi>1 ise

Intracranial hemorrhage (ICH) is a common cause of morbidity and mortality in hemophilic patients. The overall incidence of ICH has been reported to range from 2.2% to 7.5% in patients with hemophilia. Mortality: 8,6% Prophylaxis may prevent spontaneous life threatening bleeds! Antunes SV et al. Intracranial haemorrhage among a population of haemophilic patients in Brazil. Haemophilia (2003), 9, 573–577

Causes of Mortality for Haemophiliacs 2005   Colvin B.T., Astermark J., Fischer K, Gringeri A .et al.: European principles of haemophilia care. Haemophilia 14: 361-74 (2008 )

Profilaksi ve kanadıkça tedavi gruplarında kanama sayıları Ortalama eklem kanaması sayısında kanadıkça tedavi grubuna(20.5) oranla profilaksi grubunda (0) anlamlı azalma görülmüştür (p<0.001) Collins P. et a l. J. Thromb Haemost 2010; 8:83-9

Profilaksi alan hastalarda elde edilen en iyi sonuç daha önce hedef eklemi bulunmayan ya da hedef eklem sayısı az olan hastalarda izlenmiştir Collins P. et a l. J. Thromb Haemost 2010; 8:83-9

rFVIII kanama ağırlığına göre doz Profilaksi rFVIII 25IU/kg x 3/ hafta Epizodik tedavi rFVIII kanama ağırlığına göre doz 3 yıl Faz III randomize, kontrollü, açık uçlu Paralel prospektif SPINART Çalışma Dizaynı Süre: Mart 2008- Kasım 2011…….. Aralık 2012 ClinicalTrials.gov NCT 00623480

ÖZETLE Profilaksinin Amacı Ağır hemofiliklerde kalıcı eklem sakatlıklarını önlemek Yaşamı tehdit eden kanamaları önlemek Olası kanamaların sayısını azaltmak Normal hayata uyum / psiko-sosyal entegrasyonu sağlamak Uzun süreli toplumsal maliyetlerin azalmasını gerçekleştirmek Kalıcı sakatlıkların engellenmesi ile hemofili hastalarının gerçek potansiyellerini sonuna kadar kullanmalarını sağlayarak uzun süreli toplumsal maliyetlerin azalmasını gerçekleştirmek.

Maliyet Every study on prophylaxis has shown clear benefit But every study has shown that prophylaxis is significantly more expensive COST!

Esansiyel Protein / Ajan Eksikliği ile Karakterize Hastalıklar Pernisiyöz Anemi Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Diabetes Mellitus Hipotiroidizm Gaucher Hastalığı Diabetes Insipitus Bu hastaliklara tani kondugu andan itibaren omur boyu yerine koyma tedavisi baslanir. Kriz aninda tedavi uygulamasi yerine yerine koyma tedavisi yapiliyor. Hatta cok nadir hastaliklar olmasina ragmen hemofiliden cok daha pahali hastaliklar olan PNH…. Gibi hastaliklarda da profilaktik tedavi yapilmaktadir. Tipta Eksik olan durumun tedvisi eksik olani duzenli yerine koyma ise Hemofili neden farkli olsun. Büyüme Hormonu Eksikliği Addison Hastalığı Fabry Hastalığı

Maliyeti hesaplanamayanlar Gençlikte: kas- eklem ilişkili sakatlıklardan korur Okul veya iş hayatından daha az kayıp Spor ve egzersiz yapabilme imkanı Hayat kalitesinde artış Yaşlılıkta: olası sakatlıklarda azalma Daha az ağrılı bir yaşam Kendi işlerini yapabilme

SAĞLIK HAKTIR “Maliyet sadece tüketilen faktör miktarı ile ölçülmemelidir” Ortopedik komplikasyonların önlenmesi Hastanın / ailesinin hayat kalitesinde artış Sakatlıkların engellenmesi ve potansiyellerini sonuna kadar kullanabilmeleri ile uzun süreli toplumsal maliyetlerde azalma Fischer et al. Haemophilia. 2003; 9 : 75-82 Bohn RL, et al. Haemophilia 2004; 10: 2-8 Nicholson A, et al. Haemophilia 2008;14:127-32

Hemofili Tedavisinde Amaçlar Kanamaların tedavisi Kanamalardan koruma Eklem hasarından koruma Sakatlıklardan koruma Tedavinin yan etkilerinden koruma İnhibitör İnfeksiyonlar ”Normal hayat(a)” kazandırma

The Tragicall Historie of HA MLET EMOPHILIA

To b e or not To b e – is that a question? l ed l ed To b e or not To b e – is that a question? Shakespeare bir hemofili hastası olsaydı hemofili hastaları için olmak ya da olmamamk kadar önemli olan şu sözü söylerdi eminim: Kanamak ya da kanamamak işte bütün mesele bu.

To b e or not To b e – is that a question? l ed l ed

Ege Hemofili Hasta Okulu (www.ehho.org)

TEŞEKKÜR EDERİM