Guidelines on Renal Cell Carcinoma Doç.Dr.Serdar GÖKTAŞ

Kanıt Seviyeleri Seviye Kanıt Tipi 1a Randomize çalışmaların meta-analizinden elde edilen kanıt 1b En az bir randomize çalışmadan elde edilen kanıt 2a Randomizasyon olmaksızın, iyi tasarlanmış kontrollü çalışmadan elde edilen kanıt 2b En az bir iyi tasarlanmış deneysel çalışmadan elde edilen kanıt 3 İyi tasarlanmış deneysel olmayan çalışmalardan, kıyaslama çalışmaları, olgu sunumları gibi elde edilen kanıt 4 Uzman görüşleri, komite raporları ve klinik deneyimler

Guideline Öneri Dereceleri Grade Öneri A En az bir randomize çalışma içeren, kaliteli klinik çalışmalara temellendirilen spesifik öneriler B İyi yürütülmüş ancak randomize klinik çalışmalara ilişkilendirilmemiş öneriler. C Kaliteli uygulanabilir klinik çalışma olmamasına rağmen önerilen

Epidemiyoloji ve Etyoloji Tüm kanserler içerisinde %2-3 Gelişmiş ülkelerde insidansı daha yüksek Dünya ve avrupada insidansında yıllık %2 artış Danimarka ve İsveçte son iki dekatta insidansında azalma Böbrekte en sık görülen solid kitle Erkek/kadın oranı: 1,5/1 60-70 yaşlarda insidans artışı

Epidemiyoloji ve Etyoloji Yaşam tarzı ile ilişkili etyolojik faktörler Sigara (2a) Obezite (2a) Antihipertansif ilaçlar(2a) BT ve ultrasonografinin tümör tanısında kullanılması İnsidental tanınmada artış Küçük boyut ve düşük evre İnsidental tanı artışına rağmen mortalite bu durumdan etkilenmemekte

Tanı ve Evreleme Semptomlar Çoğu kitle asemptomatik ve nonpalpable (4) %50 insidental saptanmakta (4) Klasik triad (artık nadiren görülmekte) Ağrı (3) Makroskobik hematüri (3) Palpable abdominal kitle (3) Küçük bir hasta grubunda metastatik hastalığa bağlı semptomlar(4) Kemik ağrısı İnatçı öksürük Metastatik hastalık semptomlarıyla tanı %25-30

Tanı ve Evreleme Semptomlar Semptomatik olgularda paraneoplastik sendrom oranı %30. (4) Hipertansyon - Kaşeksi Kilokaybı - Nöromiyopati Amiloidoz - Artmış sedimantasyon Anemi - KC fonksiyon bozukluğu Hiperkalsemi - Polisitemi

Tanı ve Evreleme Fizik Muayene Laboratuar bulguları (4) Tanıdaki rolü sınırlıdır Bazı durumlarda faydalı olabilir Ele gelen abdominal kitle Ele gelen servikal lenfadenopati Varikosel Bilateral alt ekstremite ödemi Laboratuar bulguları (4) Hemoglobin Eritrosit sedimantasyon hızı Alkalen fosfataz Serum kalsiyumu

Tanı ve Evreleme Radyolojik araştırmalar Çoğu farklı nedenlerle yapılan USG ve BTde saptanır (4) USG de saptanan solid kitle kontrastlı BT ile araştırılmalı (3) Ayırıcı tanı Diğer böbreğin fonksiyon ve morfolojisi Abdominal BT (3) Ekstarenal yayılım Venöz tutulum Rgional lenf nodlarında büyüme Böbrek üstü bezi ve KC durumu

Tanı ve Evreleme Radyolojik araştırmalar Toraks BT Evreleme için yapılması gerekli (3) Rutin AC grafisi (3) Yeterliliği daha az bir alternatif tetkik Metastatik evaluasyonda mutlaka yapılmalı Tümör trombüsünün evaluasyonu Dopler USG ile yapılabilir (3)

Tanı ve Evreleme Radyolojik araştırmalar Manyetik rezonans görüntüleme (3) Lokal ilerlemiş hastalık Venöz tutulum Böbrek yetmezliği Kontrast madde allerjisi İnferior vena kavaya olan tümör trombüsünün uzanımının değerlendirilmesi Sınıflandırılamayan renal kitlelerin evaluasyonu Kemik ve beyin metastazları tanı esnasında genellikle semptomatik Kemik veya kraniel BT genellikle bu olgularda gereksiz

Tanı ve Evreleme Radyolojik araştırmalar Klinik ve laboratuar semptom ve bulguları ışığında gerekir ise diğer tanı yöntemleri uygulanabilir (3) Kemik sintigrafisi Kraniel BT Kraniel MR Renal erteriografi, inferior vena cavografi, ince iğne aspirasyon biopsisi (3) Klinik pratikte sınırlı role sahipler Seçilmiş vakalarda uygulanabilirler

Tanı ve Evreleme Sonuç Çoğu hala hastaya klinik semptomlarla tanı konulmakta (3) Palpable kitle ve hematüri Paraneoplastik ve metastatik semptomlar İnsidental saptanan olgu sayısı belirgin artmakta Doğru evreleme için abdominal BT ve toraks BT veya MR görüntüleme zorunludur (3) Asemptomatik hastalarda kemik sintigrafisi ve beyin BT tetkiklerinin yeri yok İnce iğne aspirasyon biopsisinin endikasyonu sınırlıdır (3)

Tanı ve Evreleme Öneriler Laboratuar ve fizik muayene bulgularından bir veya daha fazlasına sahip olan hastada RCC dan şüphelenilmeli (3) Düz AC grafisi düşük riskli hastaları değerlendirmede yeterli Toraks BT çok daha fazla duyarlı Abdominal BT ve MR görüntüleme tüm hastalar için önerilmektedir ve cerrahi öncesi TNM sınıflaması için en uygun görüntüleme yöntemleridir Kemik metastazı açısından yüksek riskli hastalarda (artmış alkalen fosfataz ve kemik ağrısı) görüntüleme yöntemlerinden faydalanılarak ileri değerlendirme yapılmalı

Sınıflama Klinik ve bilimsel kullanım için 2002 TNM evre klasifikasyon sistemi önerilmektedir Surviyi belirlemede TNM sınıflamasının uygun olup olmadığı net değil 2002 yılında pT1 alt grupları tanımlanmıştır (3) pT3 tümörlerin yeniden tanımlanması gerekmekte Sadece renal sinüs yağ invazyonunun, perinefritik yağ invazyonuyla aynı prognostik değere sahip olup olmadığı tanımlanmamış Bir çok çalışmada adrenal invazyonun kötü prognoz göstergesi olduğu Bu tümörlerin T4 kabul edilmesi önerilmekte

Sınıflama Venöz invazyonunun T3b ve T3c kabul edilmesi doğruluğu net değil Vena cava invazyonunun bağımsız prognostik değerinin renal ven invazyonuyla karşılaştırıldığı çalışmalara ihtiyaç var Yakın geçmişte N1-N2 alt sınıflamalar sorgulandı Doğru bir M sınıflaması için preoperatif Abdominal BT Toraks BT

Prognostik Faktörler Anatomik faktörler Tümör boyutu Venöz invazyon Renal kapsül invazyonu Adrenal tutulum Lenf nodu tutulumu Uzak metastaz

2002 TNM sınıflaması

Prognostik Faktörler Histolojik Faktörler Fuhrman grade En yaygın kullanılan histolojik gradeleme sistemi Bağımsız bir prognostik faktör (3) Histolojik alt grup (4) (prognoz iyileşmekte) Clear cell (%80-90) Papiller (%10-15) Tip 1:düşük grade, kromofob stoplazma, iyi prognoz Tip 2:yüksek grade, eozinofilik stoplazma, yüksek metastaz (3) Kromofobe (%4-5) Sarkomatoid özelliğin varlığı Mikrovasküler invazyon Tümör nekrozu Toplayıcı sistem invazyonu

Prognostik Faktörler Moleküler faktörler (3) Klinik faktörler Halen yaygın kullanılmamaktalar Yakın zamanda 259 gen saptanmış Klinik prognostik faktörlerden bağımsız survi göstergesi Karbonik anhidraz IX (CaIX) Vasküler endotelial growth faktör (VEGF) Hipoksi ile uyarılabilir faktör (HIF) Ki67 (proliferasyon) p53 PTEN (hücre siklusu) Ekadherin abd CD44 (hücre adezyonu) Klinik faktörler Hastanın performansı Lokalize semptomlar Kaşeksi Anemi Platelet sayısı

Sınıflama ve Prognostik Faktörler Prognostik sistem ve nomogramlar Bağımsız prognostik faktörlerin kombinasyonu Surviyi belirlemede tek başına TNM evrelemesinden ve Fuhharman gradelemesinden daha doğru Sonuç RCC da prognozu belirlemek için (2) TNM evresi Fuhrman grade Subtipler Rutin kullanılan kombine bir prognostik bir gösterge veya moleküler marker yok

Sınıflama ve Prognostik Faktörler Öneriler TNM sistemi (Tedavi ve prognozla ilgili sonuçları mevcut) Fuhrman grade ve RCC subtipleri Entegre prognostik sistemler ve nomogramlar (rutin kullanımı önerilmemekte) Rutin kullanılan moleküler prognostik faktör yok

Lokalize Hastalığın Tedavisi Cerrahi Altın standart, radikal nefrektomi Adrenalektomi (rutin uygulanmaz) İntra-adrenal metastaz riskinin olduğu büyük üst pol tümörü İntra-adrenal metastazın olduğu 7cm’den büyük tümörler Embolizasyon Cerrahiye uygun olmayan ve gross hemetürisi olanlar Büyük paravertebral metastazı olanlarda cerrahi öncesi Radikal nefrektomi öncesi faydası yok (3)

Lokalize Hastalığın Tedavisi Sonuç: Robsona güre radikal nefrektomi kücük tümörlerde altın standart değil Preoperatif BT’de adrenal normal ise adrenelektomi yapma (3) Adrenal tutuluların yarıya yakını büyük üst pol tümörü kaynaklı Lenfadenektomi sadece perihiler bölgeyle sınırlı (geniş lenfadenektomi surviyi etkilemez) (2b) Tümör trombüsü olanlar yüksek evre ve grade’e sahiptir Artmış biyolojik saldırganlık, intrakaval trombüsün kraniyel uzanımından daha fazla prognoz belirleyicidir (3)

Lokalize Hastalığın Tedavisi Öneriler Cerrahi tedavi tek küratif ve terapötik yaklaşımdır Bazı seçilmiş hastalarda genişletilmiş lenf nodu diseksiyonu klinik prognozu iyileştirebilir Genişletilmiş lenfadenektomi standart bir tedavi değildir Adrenal bez tutulumunda adrenalektomi önerilir (grade B) Embolizasyon Cerrahiye uygun olmayanlarda gross hematüri varlığında Şiddetli lokal ağrısı olanlarda (grade C)

Lokalize Hastalığın Tedavisi Nefron koruyucu cerrahi Kesin endikasyon Anatomik veya fonksiyonel tek böbrek Relalatif endikasyon Diğer böbreğin fonksiyonların bozulma ihtimali olduğu durumlar Kalıtsal RCC tipi varlığı Elektif Diğer böbreğin normal olduğu durumlar

Lokalize Hastalığın Tedavisi Sonuç 4cm’in altında uygulandığında sonuçlar radikal nefrektomi ile aynı (2b) Tümör boyutu arttıkça komplikasyon ve lokal rekürrens oranı artmakta (3) Nefron koruyucu cerrahi uygulananlarda kronik böbrek yetmezliği ve proteinüri gelişme riskinin azaldığına dair kanıtlar mevcut (3) Birkaç seride 7cm’den büyük tümörlerdeki onkolojik sonuçlar radikal nefrektomi ile aynı Tümör tamamen rezeke edilirse cerrahi sınır kalınlığı lokal rekürrenste etkili değil

Lokalize Hastalığın Tedavisi Öneriler RCC de nefron koruyucu cerrahi küratif bir tedavi 4-7 cm tümörlerde deneyimli merkezlerde uygun vakaların tedavisinde uygulanabilir Minimal tümörsüz cerrahi sınır varlığı artmış lokal rekürrens riskinden kaçınmak için yeterli Büyük çaplı tümörlere uygulandığında artmış intrarenal rekürrens riski nedeniyle yakın takip (grade B)

Lokalize Hastalığın Tedavisi Laparoskopik nefrektomi Yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır Açık cerrahi prensiplerini pekiştirmiştir Böbrek damarlarının erken kontrolü Gerato fasiası dışına kadar geniş spesmen mobilizasyonu Spesmen rüptüründen kaçınma Spesmenin bitün olarak çıkarılması T1-2 RCC standart tedavi olarak kabul edilebilir Deneymli bir cerrah Açık cerrahi prensiplerine bağlılık Orta dönem sonuçları, kansersiz survi oranının açık radikal nefrektomi ile eşit olduğuna işaret etmekte

Lokalize Hastalığın Tedavisi Sonuç Laparoskopik radikal nefrektomide açığa göre morbidite daha az (3) T1-2 tümörlerde tümör kontrol oranları eşit, deneyimli ellerde T3a da benzer (3) Öneriler Laparoskopik deneyimi olan merkezlerde uygulanmalıdır Geniş kullanım alanı bulabileceği beklenmektedir.

Lokalize Hastalığın Tedavisi Parsiyel Laparoskopik Nefrektomi Çok iyi seçilmiş hasalarda deneyimli ellerde açık nefron koruyucu cerrahiye alternatiftir Küçük ve periferal tümörler Onkolojik sonuçlar açık nefron koruyucu cerrahi ile aynı Geniş seriler yok Dezavantajları (açık cerrahiye göre) Uzun sıcak iskemi süresi Artmış intraoperatif ve postoperatif komplikasyonlar

Lokalize Hastalığın Tedavisi Sonuç Laparoskopik olarak parsiyel nefrektomi uygulanabilir Öneri Açık parsiyel nefrektomi standart tedavidir Laparoskopik parsiyel nefrektomi deneyimli merkezlerce uygulanmalıdır

Lokalize Hastalığın Tedavisi Alternatif tedaviler Görüntüleme eşliğinde perkütan minimal invazif teknikler Perkütan radyofrekans ablasyon Kriyoablasyon Mikrodalga ablasyon Lazer ablasyon High-intensity focused ultrasound ablasyon Avantajları Azalmış morbidite Outpatient tedavi Cerrahi riski yüksek olanlarda uygulanabilmeleri Endikasyonları Küçük insidental saptanan tümörler Yaşlılardaki renal kortikal ezyonlar Multiple tümöre genetik yatkınlığı olan hastalar Tek böbrek Bilateral tümör

Lokalize Hastalığın Tedavisi Alternatif tedaviler Kontrendikasyonları 1 yılın altında yaşam beklentisi Multiple metastaz Tümörün boyut ve lokalizasyonuna göre tedavinin zor olduğu durumlar 5cm’den büyük, renal hilum, proksimal üreter ve santral toplayıcı sisteme lokalize tümörler Kesin kontrendikasyonlar İrreversable koagulopatiler Ciddi medikal problemler (sepsis, vs) Yüksek riskli hastalarda bile komplikasyon oranları düşük Sonuçlarının açık veya laparoskopik cerrahiyle karşılaştırıldığı geniş çalışmalara ihtiyaç var

Lokalize Hastalığın Tedavisi Alternatif tedaviler Sonuç Halen deneysel tedavi seçeneğidirler Etkinliklerinin klinik çalışmalarla ortaya konulması gerekmekte Histopatolojik değerlendirmenin olmaması dezavantajları Konvansiyonel cerrahiye uygun olmayan hastalar için minimal invazif Öneri Genel durumu açık veya laparoskopik cerrahiye uygun olmayan küçük periferal tümörü olanlarda uygulanabilirler

Lokalize Hastalığın Tedavisi Adjuvan tedavi T3 RCC nedeniyle nefrektomi uygulanan hastaların bazı seçilmiş alt gruplarında adjuvan kemoterapinin progresyonsuz surviyi geliştirebildiğine dair kanıtların doğrulanmasına ihtiyaç vardır Sonuç Sitokinlerin uygulandığı adjuvan tedavi cerrahi sonrası surviyi iyileştirmez Öneri Kontrollü klinik çalışmalar hariç cerrahiyi takiben adjuvan tedavi endikasyonu yoktur

Metastatik RCC de cerrahi tedavi Tümör nefrektomi Tümör tamamen çıkarıldığında küratif Çoğunlukla palyatif tedavi, ek sistemik tedavi gerekmekte 2 randomize çalışma İmmunoterapi veya immunoterapi+tumör nefrektomi immunoterapi+tumör nefrektomi, sörvi daha iyi Genel durumu iyi ve cerrahiye uygun olan hastalarda endike Sonuç Metastatik hastalığı olan ve genel durumu iyi olanlarda İnterferon-alfa ile kombinasyon Sörviyi artırır Öneri Genel durumu iyi olan hastalarda IFN-alfa ile kombine edilerek uygulanması

Metastatik RCC de cerrahi tedavi Metastazın rezeksiyonu Metastazların tamamının çıkarılması klinik prognozu iyileştirir İmmunoterapi ile kombinasyon Prognoza etkisi yok (2b) Sonuç Klinik prognozu iyileştirmede tanımlanmış etki (3) Öneri Genel durumu iyi, metastazları olan hastalarda uygulanabilir Farklı zamanlarda oluşan metastazları olanlarda klinik prognoz kötü İmmunoterapiye cevap veren metastazlarda Sınırlı sayıda (soliter) farklı zamanlı metastazlarda (grade B)

RCC de metastazlarda radyoterapi Diğer konservatif tedavilere cevap vermeyen, semptomatik olgular Beyin metastazı Kemik metastazları Sonuç Ağrının giderilmesiyle semptomlarda belirgin azalma (ör:tek kemik tutulumu) (2b) Öneri Beyin ve kemik metastazlarında semptomları gidermek (grdae B)

Metastatik RCC de sistemik tedavi Kemoterapi RCC Proksimal tübül hücrelerinden gelişir Multiple-drug rezistan protein P-glikoprotein salınımı Çoğu kemoterapötiğe dirençli Sadece 5-flouruurasil+ immunoterapi kombinasyonu etkili Sonuç RCC de 5-flouruurasil+ immunoterapi kombinasyonu etkili (3) Öneri Tek başına etkili değil

Metastatik RCC de sistemik tedavi İmmünoterapi İnterferon-alfa Randomize çalışmalar, hormonal tedaviden daha üstün Çalışmalarda haftada 3 defa 10 MU Fayda gören hastalar WHO statüsü 0-1 olanlar 12 hafta-1 yıl süreyle tedavi alanlar %6-15 cevap mevcut Plesebo ile karşılaştırıldığında Tümör progresyonunda %25 azalma Sörvide 3-5 ay uzama Sonuç Genel grumu iyi olanlarda etkili Tanıyı takiben 1 yıllık progresyonsuz dönem Tercihen AC metastazlarında (1b)

Metastatik RCC de sistemik tedavi İmmünoterapi İnterlökin-2 RCC de 1985 den itibaren kullanılmakta %7-27 cevap Optimal doz yok, bolus tarzında yüksek doz Toksisitesi IFN-alfadan daha fazla Sadece clear cell RCC de immunoterapi etkili durmakta IL-2 kullanmı randomize kontrollü çalışmalarla onaylanmamıştır Sonuç Yüksek dozlarda sınırlı sayıda hastada cevap Tedavide IFN-Alfa ve IL-2’nin üstünlüğünü gösteren bir bilgi yok

Metastatik RCC de sistemik tedavi Sitokin kombinasyonları Kombine tdaviler progresyonsuz surviyi ve cevap oranlarını artırmakta Survi monoterapiden daha iyi değil Sonuç RCC de bu güne kadar kombine tedavilerin klinik faydası gösterilmemiş Öneriler RCC de yeni ilaç araştırmalarında IFN-alfa kontrol grubu olabilir (grade A) Seçilmiş hastalarda IFN-alfa veya IL-2 (grade B) İyi risk profili Clear cell subgrup Kombine sitokinler survide monoterapiden üstün değil (grade A)

Metastatik RCC de sistemik tedavi Anjiogenez inhibitörleri Sporadik clear cell olgularında VHL inaktivsyonuna bağlı HIF akümülasyonu Neoanjiogenezi uyaran VEGF ve PDGF aşırı salınımı RCC gelişimi ve pogresyonu Sunitinib Oxindol tirozin kinaz (TK) inhibitörü Antitümör ve antianjiogenetik aktivite 2 multisenter faz II çalışma, second-line monoterapi %34-40 kısmı yanıt %27-29 3 aydan fazla stabil hastalık Faz III çalışma (IFN-alfa ile karşılaştırmalı) Progresyonsuz dönem daha uzun (11/5 ay)

Metastatik RCC de sistemik tedavi Sorafenib (Nexavar) Oral multikinaz inhibitörü Plecebo kontrollü faz III çalışma (başarısız sistemik immunoterapi) 3 ay progresyonsuz dönem Yeni ilaçlar Temsirolimus Memeli rapamycin (mTOR) spesifik inhibitörü Faz III çalışma (temsirolimus, IFN-alfa, kombine tedavi) Temsirolimus monoterapi kötü riskli hastalarda daha üstün Anjiogenezi hedefleyen ilaç çalışmaları devam etmekte

Metastatik RCC de sistemik tedavi Sonuç Tyrosin kinaz inhibitörleri progresyonsuz surviyi artırmakta (1b) Sorafenib Başarısız sitokin tedavisi sonrası etkinliği kanıtlanmıştır (1b) Sunitinib İyi ve orta riskli tümörlerde interferondan daha etkili (4) Temsirolimus Tekbaşına INF-alfa’dan veya INF-Alfa+ Temsirolimus tedavisinden daha etkili (1b) Yeni ajanların tedavi etkisi hala gösterilemedi

Metastatik RCC de sistemik tedavi Öneriler Tyrosin kinaz inhibitörleri mRCC’de ilk ve ikinci tedavi ajanı olarak değerlendirilmeli (gradeA) Sorafenib ikincil tedavi ajanı olarak önerilmekte (grade A) Sunitinib iyi ve orta riskli hastalarda ilk tedavi ajanı olarak önerilmekte (gradeA) Tensirolimus kötü riskli hastalarda ilk tedavi ajanı olarak değerlendirilmeli (grade A)

RCC de radikal cerrahi sonrası takip Postoperatif takip ile ilgili ortak bir konsensus yok (metod, zamanlama?) Post-op komplikasyon ve böbrek fonksiyonları Anamnez FM Serum kreatinin seviyesi ölçümü Lokal rekürrens %1,8 Diğer böbrekte rekürrens %1,2

RCC de radikal cerrahi sonrası takip Tüm hastalarda radyolojik yakın takip gereksiz Prognozu Anatomik Histolojik Klinik ve moleküler faktörler belirler Relaps riski az AC grafisi Batın USG Orta derece riskli Batın BT Toraks BT 5 yıldan fazla görüntüleme ile takip maliyet-etkinliği düşük

RCC de radikal cerrahi sonrası takip Skorlama sistemleri Düşük, orta ve yüksek risk grupları Rekürrens ve metastaz gelişimi Görüntüleme tetkiklerinin selektif kullanılması Clear cell carsinom skorlama algoritmi (Mayo Scoring System)

RCC de radikal cerrahi sonrası takip Sonuç (4) Düşük risk Rutin takipte BT ye gerek yok Orta risk BT’yi içeren daha yakın takip Yüksek risk Rutin BT kullanımı Öneri Takip programının yoğunluğu tümör rekürrensi ve sistemik tümör progresyonu riskine göre planlanmalıdır

Guidelines on Renal Cell Carcinoma Doç.Dr.Serdar GÖKTAŞ