Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi HCV; BULAŞ ve TEDAVİ Prof. Dr. Selim Gürel Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji B.D.

HCV Epidemiyoloji Ülkemizde; kan donörlerinde yapılan çalışmalarda %0.3-1.8, sık transfüzyon uygulanan hematolojik hastalığı olanlarda %6-18, hemodiyaliz hastalarında %14-61 oranında Anti-HCV pozitifliği var Organ transplantasyonunda %28-48 oranında HCV bulaşmakta En sık görülen Genotip 1b Uzun Ö, Viral Hepatitler: Epidemiyoloji, Güncel Bilgiler Işığında İnfeksiyon Hastalıkları,2002, s:564 Bozdayi M et al. Arch Virol, 2004

HCV Bulaş Yolları(I) Parental yol ile bulaş HCV vakalarının 1/3 ila 2/3’sini oluşturmakta Perkutan temas: HCV ile infekte kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, kontamine iğne ve aletlerle temas Yeterli sterilize edilmemiş aletlerle dövme, piercing, sünnet yapılması Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral Hepatitis, 2005 p:407

HCV Bulaş Yolları(II) Nozokomiyal: hemodiyaliz esnasında, sağlık çalışanlarına iğne batması sonucu, sağlık çalışanından hastaya cerrahi sırasında Cinsel yolla: mukozal hasar varlığında, çok eşlilik, uyuşturucu kullanımı Vertikal geçiş: Yüksek viremik anneden bebeğe (%4) Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral Hepatitis, 2005 p:407-417

HCV Bulaş Yolları(III) Sarılmak, kucaklamak, emzirmek, aynı çatal-bıçak gibi ortak mutfak malzemelerini kullanmakla, öksürmekle, hapşurmakla bulaşmaz Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral Hepatitis, 2005 p:407-417

HCV Risk Grupları(I) Uyuşturucu kullanım öyküsü 1990 öncesi kan ve kan ürünleri transfüzyonu veya organ transplantasyonu yapılmış olanlar Steril olmayan aletlerle dövme, piercing, manikür-pedikür yaptırmış olanlar Hemodiyaliz hastaları HCV hastasının kanı ile kontamine kişisel eşyalarının kullanımı (diş fırçası, jilet gibi) Wong T, Lee SS. Hepatitis C: a review for primary care physicians, CMAJ 2006; 174: 649-659

HCV Enfeksiyonunun Doğal Seyri HCV ile karşılaşma Akut enfeksiyon Hastaların %50-85’inde kronik enfeksiyon görülmektedir Enfeksiyondan 20-30 yıl sonra, hastaların %2-20’sinde siroz gelişir Karaciğer yetmezliği veya karaciğer dekompanzasyonu (Hastaların %2-5’si / yıl) Hepatosellüler Korsinom (Hastaların %1-4’ü / yıl) Karaciğer nakli Ölüm Ortalama kuluçka süresi 6-8 haftadır Hastaların %15-50’si enfeksiyondan kurtulmaktadır Wong T, Lee SS. Hepatitis C: a review for primary care physicians, CMAJ 2006; 174: 649-659

HCV İnfeksiyonunun Klinik Tanısı HCV %60-75 asemptomatik Semptomatik hastalarda; halsizlik, yorgunluk, iştah kaybı, karın ağrısı, sarılık, hafif hepatosplenomegali, makulopapüler döküntü, eklem ağrısı gibi spesifik olmayan bulgu ve belirtilere rastlanabilir. Wong T, Lee SS. Hepatitis C: a review for primary care physicians, CMAJ 2006; 174: 649-659

Hepatit C klinik nonspesifik semptomlar % Semptomatik hastaların çok azında hasta sarılık tablosu ile gelir. ALT artışından sonra en sık görülen şikayetler halsizlik, yorgunluk gibi nonspesifik semptomlardır.

HCV testi Kimlere Yapılmalı? Açıklanamayan anormal ALT düzeyi olan kişilerde Daha önce uyuşturucu kullanmış kişiler 1990 öncesi kan ve kan ürünleri almış, organ transplantasyonu yaptırmış kişiler Hemodiyaliz hastaları Karaciğer hastalığı olanlar HCV-pozitif kanla iğne batması ya da mukozal temas HCV-pozitif anneden doğan bebeklerde HIV hastalarında Hemofili hastalarında Strader DB et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C Hepatology 2004: 39;1147-71

HCV İnfeksiyonunun Lab. Tanısı Biyokimyasal göstergeler Karaciğer enzimlerinde artış (ALT, AST) Serolojik göstergeler Anti-HCV Moleküler tanı yöntemleri HCV-RNA RT-PCR Karaciğer biyopsisi Anti-HCV Testi; otoimmün hastalık, viral enfeksiyonun spontan rezolusyonunun olduğu durumlarda Yalancı Pozitif sonuç verebilir. Kronik immün supresyon, transplant alıcılarında, kronik böbrek yetmezliği olan diyaliz hastalarında, HIV’li hastalarda Yalancı Negatif sonuç söz konusu olabilir. Strader DB et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C Hepatology 2004: 39;1147-71

HCV Enfeksiyonunda Karaciğer Biyopsisinin Rolü Klinik tanının doğrulanması Fibroz ve nekroenflamasyonun şiddetinin değerlendirilmesi1,2 HCV Enfeksiyonunda Karaciğer Biyopsisinin Rolü Olası konkomitan hastalıkların araştırılması (örn. alkolik KC hastalığı, NASH)1,2 HCV Enfeksiyonunda Karaciğer Biyopsisinin Rolü Karaciğer biyopsisi HCV enfeksiyonu tanısının doğrulanması için kullanılabilir.1 Fibroz ve nekroenflamasyonun şiddeti ve alkole bağlı karaciğer hastalığı ve alkole bağlı olmayan steatohepatitin (NASH) varlığı antiviral tedaviye başlamadan önce karaciğer biyopsisi kullanılarak saptanabilir.1,2 Ayrıca, karaciğer biyopsisi terapötik müdahalelere yanıtın değerlendirilmesi ve tedavinin ek karaciğer dekompansasyonunu önlemede başarılı olup olmadığını belirlemek için kullanılır.1 Viral yanıt vermeyen hastalarda karaciğer biyopsisi, bu hastaların hastalık ilerlemesinin önlenmesi için uzun süreli idame IFN tedavisi için aday olup olmadıklarının belirlenmesi amacıyla, devam eden hastalığın derecesini ölçebilir.1   NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests. Tedavinin değerlendirilmesi1 1.NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests.

HCV Tedavi amaçları HCV’nin yok edilmesi (Virüsün eradikasyonu) Hepatik inflamasyonu azaltmak Kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek HCC gelişme riskini azaltmak KC tx gereksinimini azaltmak Bulaşmayı engellemek Yaşam kalitesini artırmak Yaşam süresini uzatmak 1.Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG ve ark. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1).

Kronik hepatit; histolojik aktivite (iltihap-nekroz)

Kronik hepatit: fibrozis – evre (“stage”) 1-4

Daha önce tedavi imkanı olmayan kronik hepatit C tedavisi günümüzde mümkün Kalıcı Viral Yanıt % 1990 2006 1. McHutchison ve ark. N Engl J Med. 1998. 2. Poynard ve ark. Lancet. 1998. 3. Zeuzem ve ark. N Engl J Med. 2000. 4. Lindsay ve ark. Hepatology. 2001. 5. Fried ve ark. N Engl J Med. 2002. 6. Manns ve ark. Lancet. 2001. 7. Hadziyannis ve ark. Ann Intern Med. 2004.

Kronik HCV Tedavisi PEGİNTERFERON ALFA-2a (180 µg/hafta) + RİBAVİRİN (1000-1200 mg/gün iki doz) 24-48 hafta (Ribavirin  75 kg  1000 mg/gün) (Ribavirin > 75 kg  1200 mg/gün) PEGİNTERFERON ALFA-2b (1,5 µg/hafta) + RİBAVİRİN (800-1200 mg/gün iki doz) 24-48 hafta

Karaciğer biyopsisinde belirgin fibrozis TEDAVİ İÇİN GENEL GÖRÜŞ BİRLİĞİ OLAN HASTALAR Yaş >18 yıl ALT yüksek Karaciğer biyopsisinde belirgin fibrozis Klinik olarak kompanse karaciğer hastalığı Biyokimyasal parametreler -Hb; erkek >13gr/dl, kadın >12gr/dl, PNL>1500 /ul, Plt >75000/ul, -kreatinin <1.5mg/dl, INR<1.5, t bilirubin <1.5mg/dl, albumin >3.4gr/dl Daha önce hepatit C için tedavi edilmemiş olmak Ciddi psikiyatrik sorunu olmamak Tedaviye istekli olmak ve uyum göstermek

HASTAYA GÖRE KARAR (“INDIVUDIALIZED”) Devamlı normal ALT’liler “relapser” veya “nonresponder” Biyopsi: Fibrozis yok veya çok hafif (Metavir <2) Akut C hepatitliler HIV koinfeksiyonlular 18 yaşından küçükler Ekstrahepatik hastalık (mikst kriyoglobulinemi-vaskülit) Diyaliz / böbrek yetersizliği hastaları Dekompanse siroz Karaciğer transplant hastaları Halen uyuşturucu ilaç ve alkol alma alışkanlığı olan aktif tedaviyi kabul eden hastalarda

MEVCUT TEDAVİ KONTRENDİKE Ciddi psikiyatrik hastalık (majör depresyon vb) Böbrek, kalb, akciğer transplant alıcıları İnterferon ve ribavirin ile alevlenen otoimmun hast. Tedavisiz tiroid hastalıkları (hipertiroidi, hipotiroidi) Gebelik ve yetersiz gebeliği önleyici tedbir Ciddi hipertansiyon ve/veya iskemik kalb hastalığı, kalb yetersizliği, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kontrol edilemeyen diabetes mellitus 3 yaşın altında olmak İlaçlara karşı aşırı duyarlılık hali

Tedaviye Yanıtı Etkileyen Faktörlerin Önemi 180 160 140 120 100 Wald Ki-Kare 80 60 40 20 PEG-IFN alfa-2a (40KD) Tedavisine Yanıtı Etkileyen Faktörlerin Göreceli Önemi Çeşitli prognostik faktörlerin yanıt için göreceli önemi Fried ve ark.1 ve Hadziyannis ve ark.’nın2 çalışmalarındaki birleştirilmiş verilerin analizi ile belirlendi. Genotip ve viral yük gibi ‘viral’ faktörler yanıtın en önemli göstergeleridir. Fried MW et al. N Engl J Med. 347:975–982. Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med. 2004;140:346–355. Yaş Irk Cinsiyet ALT Seviyesi Histoloji Vücut Ağırlığı RBV dozu ABD veya ABD dışı Başlangıç Viral Yükü Genotip (1) Roche data on file

Kantitatif HCV-RNA bak Eğer genotip 1 ise Anti-HCV pozitif Kantitatif HCV-RNA bak Eğer genotip 1 ise KC bx yap Fibrozis yok ise izle Portal fibrozisden fazlası varsa tedavi PEG İFN + RİBA 12.Haftada kantitatif HCV-RNA bak HCV-RNA 2 Log Düştüyse HCV-RNA 2 Log Düşmediyse Ted.48 Haftaya Tamamla Tedaviyi Durdur Kalitatif HCV-RNA 48.Haftada Bak (Tedavi Sonu Cevap) 72.Haftada HCV-RNA Bak (kalıcı Cevap İçin)

Kantitatif HCV-RNA bak Eğer genotip 2-3 ise Anti-HCV pozitif Kantitatif HCV-RNA bak Eğer genotip 2-3 ise İsteğe Bağlı KC bx PEG İFN + RİBA 800 mg 24 Hafta 24.Haftada kalitatif HCV-RNA bak HCV-RNA (+) İse HCV-RNA (-) İse 48.Haftada kalitatif HCV-RNA bak (Kalıcı Cevap İçin) Tedavi başarısız

PegİFN-alfa 2a + ribavirin: Kalıcı cevap 100 84% 80 66% 60% 60 SVR (%) 40 Slide 26. PEGASYS® plus COPEGUS®: high SVR rates The overall sustained virological response (SVR) rate in this study by Zeuzem et al. (DITTO-HCV study) with 48 weeks’ PEGASYS® (peginteferon alfa-2a [40KD]) 180 mg/wk plus COPEGUS® (ribavirin) 1000–1200 mg/day was 66% and, therefore, higher than in previous studies.1 The SVR rate in genotype 1 patients with 48 weeks’ PEGASYS® 180 mg/wk plus COPEGUS® 1000–1200 mg/day (60%) was also the highest seen to date in an international, multicentre study.1 Hadziyannis and colleagues conducted a large-scale, controlled study that evaluated the effectiveness of individualised combination therapy with PEGASYS® plus COPEGUS® in patients infected with chronic hepatitis C virus (HCV).2 PEGASYS® combination therapy resulted in an SVR in 4 out of 5 HCV genotype 2 or 3 patients.2 Results in genotype 2/3 patients confirmed previous studies that combination therapy PEGASYS® plus COPEGUS® for 24 weeks is sufficient without compromising SVR rates.2 1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 20 n= 134 90 96 48 hafta 48 hafta 24 hafta Tüm hastalar Genotip 1 Genotip 2/3 1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

Kombine tedavide 12. Haftada Öngörebilme Erken Viral Yanıt* SVR Evet %86 (n = 390) %67 (n = 261) Tüm hastalar (N = 453) PEG-IFN Alfa-2a (40KD) ve Roche RBV: 12. Haftada Öngörebilme Erken viral yanıtın (EVR) öngörme değerine ilişkin retrospektif bir analiz1 peginterferon alfa-2a (40KD)+Roche Ribavirin kombinasyon tedavisini IFN alfa-2b+RBV veya peginterferon alfa-2a monoterapisi ile karşılaştıran büyük, çok-merkezli, randomize, kontrollü bir klinik çalışmanın2 verileri ile yapıldı. Çalışmanın peginterferon alfa-2a artı Roche Ribavirin kolunda 453 hasta 48 hafta süreyle haftada bir kez sc enjeksiyonlar ile peginterferon alfa-2a 180 g + Roche Ribavirin (oral, 1000-1200 mg/gün, vücut ağırlığına göre) almak ve tedavi bitiminden sonra 24 hafta süreyle izlenmek üzere randomize edildi. EVR 12 haftalık tedaviden sonra HCV RNA düzeylerinin başlangıca göre en az 2 log10 azalması veya saptama sınırının altına düşmesi olarak tanımlandı.2 Bu tedavi kolundaki 453 hastadan %86’sı EVR’ye ulaşırken %14’ü ulaşmadı.1,2 Erken yanıt veren %86 oranındaki hastadan %67’si sonradan SVR geliştirdi (pozitif öngörme değeri = %67).1 Negatif öngörme değeri (NPV) %97’ydi; bu, 12. haftada EVR geliştirmeyen hastaların sadece %3’ünde sonradan SVR geliştiği anlamına gelir. Dolayısıyla EVR tedaviye devam edilmesinden yarar görme olasılığı olmayan hastaların öngörülmesinde en yararlı parametredir.1 Daha da önemlisi, bu veriler tedavi yanıtının daha önce bildirilenin (24 haftalık tedaviden sonra) yarısı kadar zamanda (tedavinin 12. haftasında) öngörülebileceğini gösteren ilk verilerdir. 1. Ferenci P. AASLD Yıllık Toplantısı. 2001. 2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347(13):975-82. Hayır %14 (n = 63) %3 (n = 2) *HCV RNA negatif veya PCR’de ³2 log10 düşüş. . Fried MW DDW 2001.

Hızlı Viral Cevap kalıcı cevap için en önemli göstergedir 1 87% 90 8 70 Kalıcı yanıt(%) 6 52% 50 4 30 2 10 n=120 n=82 HCV RNA <50 IU/mL 4.haftada ≥2 log drop in HCV RNA 4.haftada RVR = HCV RNA <50 IU/mL 4.haftada Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425

4. ve 12. Haftalardaki cevaba göre kalıcı cevap oranları PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 1000/1200 mg/day for 48 weeks N=569 SVR: 5% SVR: 87% RVR 16% No EVR 20% pEVR 22% SVR: 27% cEVR 42% SVR: 68% Marcellin P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 1308

Parsiyel cevaplılarda 72 haftalık tedavi daha faydalıdır 100 72 hafta 90 80 69% 70 60 52% SVR (%) 50 46% 44% 40 33% 30 20 16% 10 n= 46 46 31 25 25 16 Berg et al. RBV 800 mg/day TeraVic-4 RBV 800 mg/day Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/day Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196

Tedavisi güç hastalarda doz artırılması cevabı artırıyor 80 PEG-IFN alfa 2a + RBV 70 60 50 47% SVR (%) 40 36% 32% 28% 30 20 Fried and colleagues also studied a group of difficult-to-cure patients: genotype 1 infection, >85 kg and high viral load. In this pilot study both the doses of PEGASYS and COPEGUS were modified in an attempt to increase the rate of SVR. The results of this study clearly show that increasing the dose of PEGASYS to 270 µg/day and the dose of COPEGUS to 1600 mg/day was associated with a large increase in the rate of SVR. 10 n= 46 47 47 47 180 g + RBV 1200 mg 180 g + RBV 1600 mg 270 g + RBV 1200 mg 270 g + RBV 1600 mg Treatment-naive, genotype 1, high viral load, weight >85 kg VR = HCV RNA <50 IU/mL Fried M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 3350

Ribavirin Başlangıç dozu kalıcı cevap üzerine etkilidir Bunun yanında yüksek doz daha fazla yan etki demektir Yan etkiler oluşursa dozu azaltmadan devam etmek mümkün mü ?

RİBA dozu düşerse kalıcı cevapta azalır 80 Total >80– 97 >60 – 80 n = 427 245 81 68 33 SVR, % 20 40 60 Toplam RİBA Dozu % olarak 62a 62 57 33 0 – 60 >97 67 Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:124-129. 33 33

Toplam RİBA dozu 13.haftadan sonra azaltılırsa ETR SVR 90 80 70 60 50 40 30 20 10 n=325 >97% >80-97% >60-80% 0-60 % Toplam RİBA dozu P= 0.0107 Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007

Ribavirin Bu yüzden RİBA dozunu tedavi boyunca azaltmadan idame ettirmek oldukça önemlidir

ÖZET: Hepatit C Hepatit C – düşündüğünüzden daha sık! Non-spesifik semptomlar ; ALT bak Artmış ALT düzeyi; Anti-HCV testi Yüksek risk gruplarına özel dikkat göster! Akut C hepatiti mutlaka tedavi edilmeli Kronik Hepatit C Tedavisi mevcut ama zor, sabır ve deneyim gerektirir!